Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства
Эндоксан
Международное непатентованное название
Циклофосфамид
Лекарственная форма
Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
200 мг, 500 мг или 1000 мг
Состав
активное вещество – циклофосфамида моногидрат (эквивалентноциклофосфамиду безводному) 200 мг, 500 мг или 1000 мг
Описание
Белыйкристаллический порошок
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты.
Азотистого иприта производные.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Метаболизируется в основном в печени под действиеммикросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты(4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшейтрансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, гдепод влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическимдействием. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени.Концентрация метаболитов достигает максимума в плазме через 2-3 часа послевнутривенного введения, концентрация препарата быстро уменьшается в первые 24 ч(в крови определяется в течение 72 ч). Биодоступность - 90%. Объемраспределения - 0.6 л/кг. Связь неизмененного препарата с белками плазмы кровинезначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%.
Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов- 60%,в неизмененном виде - 5-25% с мочой и с желчью. Период полувыведения составляет7 часов для взрослых и 4 часа для детей.
Фармакодина мика
Противоопухолевое средство алкилирующего действия, химическиблизким к азотным аналогам иприта, оказывает также иммунодепрессивное действие.Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз собразованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли,"атакует" нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНКи РНК, включая образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а такжеингибируя синтез белка, блокирует митотическое деление.
Показания к применению
- острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз,
лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, множественнаямиелома - рак молочной железы, яичников
- нейробластома, ретинобластома
- мелкоклеточный рак легкого
- рак шейки и тела матки
- герминогенные опухоли
- рак мочевого пузыря
- рак предстательной железы
- саркома мягких тканей,ретикулосаркома, саркома Юинга
- опухоль Вильмса
В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяетсяпри прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит,псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротическийсиндром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.
Способ применения и дозы
Внутривенно струйно или в виде инфузий.
Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтическоголечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз вкаждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальнойлитературы.
Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых идетей:
50-100 мг/м2 ежедневнов течение 2-3 недель,
100-200 мг/м2 2 или3 раза в неделю в течение 3-4 недель,
600-750 мг/м2 1 разв 2 недели,
1500-2000 мг/м2 1раз в 3-4 недели до суммарной дозы - 6-14 г.
При применении препарата в комбинации с другими противоопухолевымипрепаратами может потребоваться снижение дозы препарата Эндоксана и других препаратов.
Перед парентеральным введением содержимое флакона растворяютв воде для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида в концентрации 20 мг/мл.
Побочные действия
- лейкопения, нейтропения, эпизодически – тромбоцитопенияили анемия. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычнонаблюдается на 7-14 дни лечения. Восстановление при лейкопении обычноначинается через 7-10 дней после прекращения лечения препаратом
- тошнота, рвота, анорексия, реже стоматит, дискомфорт илиболи в абдоминальной области, диарея или запор
Имеются отдельные сообщения о развитии геморрагическогоколита, желтухи.
- часто – алопеция (отрастание волос начинается послезавершения лечения препаратом или даже во время продолжительного лечения, приэтом волосы могут отличаться по своей структуре и цвету от первоначальных);иногда – кожная сыпь, пигментация кожи и изменения ногтей
- геморрагические уретрит/цистит, некроз почечных канальцев(в редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводитьк летальному исходу). Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногдаимеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В мочемогут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Этипобочные эффекты зависят от дозы Эндоксана и продолжительности лечения.Профилактике цистита способствует гидратация и применение препарата месна.Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратитьлечение препаратом. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаяхможет наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связаннаяс повышенным образованием мочевой кислоты
- у больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могутразвиваться серьезные инфекции
- кардиотоксичность отмечалась при введении высоких доз от4,5-10 г/м2 (120 до 270 мг/кг) препарата в течение нескольких дней, обычно всоставе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментознойтерапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногдаприводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности,обусловленной геморрагическим миокардитом. По данным электрокардиографии илиэхокардиографии у больных, перенесших эпизоды кардиотоксичности, связанные сприменением высоких доз препарата, не обнаруживалось каких-либо остаточныхявлений в состоянии миокарда
- интерстициальный легочный фиброз (при введении высоких дозпрепарата на протяжении длительного времени)
- нарушение овогенеза и сперматогенеза. Препарат можетвызывать стерильность, как у мужчин, так и у женщин, которая у некоторыхбольных может иметь необратимый характер.
У значительной части женщин развивается аменорея, регулярныеменструации у таких больных обычно восстанавливаются в течение несколькихмесяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате леченияциклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признакиразвивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они былиспособны к зачатию. У мужчин, в результате лечения препаратом, можетразвиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровнягонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение ипотенция у таких пациентов не нарушается. У мальчиков, во время леченияпрепаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваютсянормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышеннаясекреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. Унекоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер,однако восстановление нарушенной функции может наступить лишь через нескольколет после прекращения лечения.
- у некоторых больных, которым ранее проводилось лечениепрепаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратамии/или другими методами лечения, развивались вторичные злокачественные опухоли.Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у больных, ранее страдавшихгеморрагическим циститом), миелопролиферативные или лимфопролиферативныезаболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результателечения первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей илинезлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В ряде случаеввторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения леченияпрепаратом.
Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов ивозможного риска применения препарата, следует всегда иметь в виду вероятностьиндукции препаратом злокачественной опухоли.
- кожная сыпь, крапивница или зуд, редко - анафилактическиереакции
- отмечены редкие случаи нарушения функции печени,проявляющиеся увеличением уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и содержаниябилирубина в сыворотке крови. У 15-50% больных, получающих высокие дозыциклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во времяаллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитерирующий эндофлебитпеченочных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается убольных, получающих высокие дозы одного циклофосфамида у больных сапластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1-3 недели послетрансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела,гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печеночнаяэнцефалопатия
- прилив крови к лицу или покраснение лица, головная боль,повышенная потливость; покраснение, отечность или боль в месте введения
- описан один случай возможной перекрестной чувствительностис другими алкилирующими агентами. Циклофосфамид может препятствоватьнормальному заживлению ран. Возможно развитие синдрома, схожего с синдромомнеадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ)
Противопоказания
- повышенная чувствительность к циклофосфамиду и другим компонентампрепарата
- тяжелые нарушения функции почек
- гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия
- цистит
- задержка мочеиспускания
- выраженная кахексия
- тяжелые инфекции
- беременность и период кормления грудью
Лекарственные взаимодействия
Эффект усиливают хлорпромазин, трициклическиеантидепрессанты, барбитураты, теофиллин, хлорохин, гормоны щитовидной железы,индукторы микросомальных ферментов печени (повышают образование алкилирующихметаболитов), ослабляют (в т.ч. токсическое действие) — глюкокортикоиды ихлорамфеникол. Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами;при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вирусаи побочные эффекты вакцинации. Индукторы микросомального окисления в печенимогут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит кповышенному образованию аликилирующих метаболитов, снижая тем самым периодполувыведения циклофосфамида и повышая его активность. Применениециклофосфамида, вызывающего заметное и длительное подавление активностихолинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляетметаболизм кокаина, тем самым, усиливая и/или увеличивая продолжительность егоэффекта и повышая риск токсического действия. При одновременном применении саллопуринолом может усиливаться токсическое действие на костный мозг. Приодновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина, пробенецида,сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрическихпрепаратов при лечении гиперурикемии и подагры; применение урикозурическихпротивоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной сповышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.
Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность врезультате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушенияобразования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтовпосредством неизвестного механизма. Поскольку в грейпфруте содержитсясоединение, которое может нарушать активацию циклофосфамида и тем самым егодействие, пациентам не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрут или пить сокиз грейпфрута. Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии,иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклоспорин,меркаптопурин) — риск развития вторичных опухолей и инфекций. На фонеловастатина у больных после трансплантации сердца повышается риск острогонекроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие цитарабина,доксорубицина и даунорубицина. Другие иммунодепрессанты (азатиоприн,хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин и др.) повышаютриск развития инфекций и вторичных опухолей.
При одновременном применении ловастатина у больных притрансплантации сердца возможно повышение риска острого некроза скелетных мышц иострой почечной недостаточности.
В сочетании с другими миелосупрессивными препаратами илилучевой терапией - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.
Одновременное применение цитарабина в высоких дозах сциклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило кповышению частоты кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.
Особые указания
Применение Эндоксана возможно только под наблюдением врача,имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч.в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и неудваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена. Состорожностью применять Эндоксан при декомпенсированных заболеваниях сердца,печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе,угнетении костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками,предшествующей химио- или лучевой терапии.
Дляприготовления препаратов с целью применения у новорожденных не рекомендуетсяиспользовать растворители, содержащие бензиловый спирт, т.к. возможно развитиесмертельного токсического синдрома: метаболический ацидоз, угнетение ЦНС,нарушение дыхания, почечная недостаточность, гипотензия, судороги, внутричерепноекровоизлияние.
До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определениеуровня гемоглобина или гематокрита, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное),тромбоцитов, азота мочевины, билирубина, креатинина, концентрации мочевой кислоты,активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, измерение диуреза, удельной плотности мочи, выявлениемикрогематурии. Выраженная лейкопения с наиболее низким числом лейкоцитовразвивается через 7–12 дней после введения препарата. Уровень форменныхэлементов восстанавливается спустя 17–21 день. При снижении количествалейкоцитов ≤2500/мкл и/или тромбоцитов ≤100000/мкл лечение Эндоксаном следуетпрекратить до устранения симптомов гематотоксичности. Кардиотоксическоедействие наиболее выражено (при дозах 180–270 мг/кг) в течение 4–6 дней.
С целью профилактики гиперурикемии и нефропатии, обусловленной повышеннымобразованием мочевой кислоты (часто возникают в начальный период лечения),перед терапией циклофосфамидом и в течение 72 ч после его применениярекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 л в сутки), назначениеаллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, подщелачивающих мочу.Для профилактики геморрагического цистита (может развиться в течение несколькихчасов или спустя несколько недель после введения) следует принимать утром(основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнятьмочевой пузырь и применять Уромитексан. При появлении признаков цистита смикро- или макрогематурией лечение Эндоксаном следует прекратить.
В случае возникновения инфекций в процессе терапииЭндоксаном лечение должно быть или прервано, или должна быть снижена дозапрепарата.
С целью ослабления диспептических явлений возможен приемциклофосфамида в малых дозах в течение 1 сут. Частичная или полная алопеция, наблюдаемаяво время лечения, обратима и после завершения курса лечения нормальный ростволос восстанавливается (структура и цвет могут быть изменены). При появленииследующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижнейчасти спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание,кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале следуетнемедленно проконсультироваться с врачом.
Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожностипри выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств,регулярного осмотра мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявленияпризнаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от в/минъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Такимпациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы,пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора,избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловойкислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочитьграфик вакцинации (проводить по прошествии 3–12 мес после завершения последнегокурса химиотерапии) больному и проживающим с ним членам семьи (следуетотказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита).Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использоватьнеспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и т.п.).Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случаеконтакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательноепромывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение,разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом ссоблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).
При выполнении диагностических тестов (кожная проба на кандидоз, эпидемическийпаротит, трихофитию, туберкулиновая проба) возможно: подавление положительнойреакции. Раствор для инъекций с использованием лиофилизированного порошкаготовят путем добавления воды для инъекций. Приготовленный раствор устойчив прикомнатной температуре в течение 24 ч, в холодильнике — 6 дней. Для введенияпутем в/в инфузии добавляют в растворы для парентерального введения. Во времялечения препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особеннообращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степенимиелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов,появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.
Женщинам и мужчинам во время лечения Эндоксаном следуетиспользовать надежные методы контрацепции.
Если в течение первых десяти дней после операции,проведенной под общей анестезией, больному назначают Эндоксан, необходимопоставить об этом в известность анестезиолога.
Беременность и лактация
Результаты доклинических исследований свидетельствуют, чтоциклофосфамид может обладать генотоксическим действием и при применении убеременных женщин может оказывать повреждающее действие на плод. При наличиижизненных показаний в первом триместре беременности абсолютно необходимамедицинская консультация относительно прерывания беременности. После первоготриместра беременности, если лечение не может быть отложено, проведение химиотерапии Эндоксаном может бытьначато после информирования пациентки о возможном риске тератогенных эффектов ипотенциальной опасности для плода. Циклофосфамид проникает в грудное молоко, вовремя лечения Эндоксаном следует прекратить кормление грудью.
Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Учитывая побочные эффекты препарата, следует соблюдатьосторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костногомозга, лихорадка, синдром дилатационной кардиомиопатии, полиорганнойнедостаточности, геморрагический цистит и др.
Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическаятерапия, в т.ч. назначение противорвотных средств; при необходимости —переливание компонентов крови; введение стимуляторов кроветворения,антибиотиков широкого спектра действия, витаминотерапия (пиридоксин в/м 0,05 г и др.). Специфическийантидот при передозировке препарата неизвестен.
Форма выпуска и упаковка
Эндоксан, 200 мг
Порошок для приготовления раствора для внутривенноговведения.
По 200 мг препарата помещают во флаконы из стекла бесцветного прозрачного вместимостью 20 мл, укупоренные пробками резиновыми серыми и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск синего цвета.
Эндоксан, 500 мг
Порошок для приготовления раствора для внутривенноговведения. По 500 мг препарата помещаютво флаконы из стекла бесцветного прозрачного вместимостью 50 мл, укупоренные пробкамирезиновыми серыми и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней частикоторых имеется пластиковый диск красного цвета.
Эндоксан, 1000мг
Порошок для приготовления раствора для внутривенноговведения.
По 1 гпрепарата помещают во флаконы из стекла бесцветного прозрачного вместимостью 75мл, укупоренные пробками резиновыми серыми и комбинированными колпачками алюминиевыми,в верхней части которых имеется пластиковый диск серого цвета.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению нагосударственном и русском языках помещают в пачку картонную.
Условия хранения
При температуре не выше 25°С. Не замораживать!
Восстановленныйраствор хранить при температуре не выше 8°С в
течение 24 часов.
Хранить внедоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
из аптек
По рецепту
Производитель
«Бакстер ОнкологияГмбХ», Германия
Дәрілерді жеткізу
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
