Азацитидин-Виста лиофизат для инъекций 100 мг 20 мл - бағасы Семейде

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата (Листок-вкладыш)

Торговое наименование

Азацитидин-Виста

Международное непатентованное название

Азацитидин

Лекарственная форма, дозировка

Лиофилизат для приготовления суспензии для подкожного введения, 100 мг

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Азацитидин.

Код ATХ L01BC07

Показания к применению

Азацитидин показан для лечения взрослых пациентов, которым невозможно провести трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток, с заболеваниями:

- миелодиспластический синдром (МДС) промежуточного-2 и высокого риска согласно международной прогностической шкале (IPSS);

- хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10‑29 % бластов костного мозга без миелопролиферативного заболевания;

- острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с 20‑30 % бластов и мультилинейной дисплазией согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ);

- ОМЛ с содержанием бластов в костном мозге свыше 30 % в соответствии с классификацией ВОЗ.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из

вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»

- поражение печени распространенными злокачественными

новообразованиями

- период кормления грудью

Необходимые меры предосторожности при применении

Азацитидин - цитотоксическое лекарственное средство, как и с другими токсическими веществами, при обращении и приготовлении суспензии азацитидина следует соблюдать осторожность.

При контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей следует немедленно тщательно промыть ее с мылом и водой. При контакте со слизистыми оболочками – тщательно промыть их большим количеством воды.

Не хранить неиспользованные остатки препарата для дальнейшего применения.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно.

В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым. Клинически значимое ингибирующее или индуцирующее действие азацитидина на ферменты цитохрома Р₄₅₀ маловероятно. Клинических исследований для изучения взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Специальные предупреждения

Гематологическая токсичность

Наиболее частыми нежелательными эффектами при лечении азацитидином, преимущественно в течение первых 2 циклов, являлись тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения. При необходимости и по меньшей мере перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных проявлений токсичности. После введения рекомендованной дозы первого цикла доза для следующего цикла может быть снижена или ее введение может быть отложено на основании оценки надира и гематологического ответа. Пациентам рекомендуют немедленно сообщать о повышении температуры тела (лихорадке). Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контролировать признаки и симптомы, позволяющие диагностировать кровотечение. Печеночная недостаточность

Специальных исследований с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводилось. На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечались случаи развития печеночной комы с летальным исходом, в особенности у пациентов с исходными уровнями сывороточного альбумина < 30 г/л. Противопоказано применение азацитидина у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени. Почечная недостаточность

У пациентов, получавших лечение азацитидином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, отмечались нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения концентрации креатинина до развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом.

Кроме того, у 5 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших лечение азацитидином и этопозидом, отмечалось развитие почечного клубочкового ацидоза с концентрацией бикарбонатов сыворотки до < 20 ммоль/л в сочетании с ощелачиванием мочи и гипокалиемией (концентрация калия < 3 ммоль/л). При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке (< 20 ммоль/л) или повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации мочевины в крови доза препарата должна быть уменьшена или ее введение должно быть отложено.

Пациента следует проинструктировать немедленно сообщать лечащему врачу о развитии олигоурии и анурии.

Не отмечено клинически значимой разницы в частоте нежелательных явлений у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек. Тем не менее, состояние пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно мониторировать для контроля нежелательных явлений, так как азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Лабораторные тесты

До начала терапии и перед началом очередного цикла лечения необходимо оценивать результаты исследований функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов в плазме крови. До начала терапии и, как минимум, перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных токсических реакций. Сердечно‑сосудистые и легочные заболевания

Пациенты, страдающие тяжелой застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным заболеванием сердца или заболеваниями легких, не были включены в основные регистрационные исследования (AZA PH GL 2003 CL 001 and AZA-AML-001), поэтому безопасность и эффективность азацитидина для них не установлена. Данные, полученные в ходе недавних клинических исследований у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких, показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше на фоне терапии азацитидином (см. раздел «Описание нежелательных реакций»), поэтому данной категории пациентов препарат азацитидин следует назначать с осторожностью. До начала лечения и во время терапии препаратом азацитидин рекомендуется оценивать функциональное состояние сердечно-сосудистой и легочной системы.

Некротизирующий фасциит

Некротизирующий фасциит, в том числе с летальным исходом, регистрировался у пациентов на фоне применения препарата азацитидин. Пациентам, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, следует прекратить терапию препаратом азацитидин и незамедлительно начать соответствующее лечение.

Синдром лизиса опухоли

Возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано соответствующее наблюдение и применение общепринятых профилактических мер.

Cиндром дифференциации.

Случаи синдрома дифференциации (также известного как синдром ретиноевой кислоты) были зарегистрированы у пациентов, получавших инъекционный азацитидин. Синдром дифференциации может привести к летальному исходу, а его симптомы и клинические проявления включают респираторный дистресс синдром, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферические отеки, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, перикардиальный выпот, гипотензию и нарушение функции почек. Лечение высокими дозами кортикостероидов внутривенно и мониторинг гемодинамики следует рассматривать при первом появлении симптомов или признаков, указывающих на синдром дифференциации. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении инъекционного введения азацитидина до исчезновения симптомов, а в случае возобновления следует соблюдать осторожность.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность азацитидина у детей в возрасте 0‑17 лет не установлены.

Во время беременности или лактации

Не имеется достаточного объема данных о применении азацитидина у беременных женщин. Потенциальный риск для человека неизвестен. Азацитидин не следует применять во время беременности, особенно во время первого триместра, кроме случаев крайней необходимости. Польза от лечения должна превышать возможный риск для плода в каждом отдельном случае.

Неизвестно, проникает ли азацитидин/его метаболиты в грудное молоко. Учитывая возможные серьезные НЛР у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщины, которым показано лечение азацитидином, должны прекратить кормление грудью.

Контрацепция

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время и в течение как минимум 6 месяцев после окончания лечения азацитидином. Мужчинам следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после его окончания.Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно возможности консервации спермы.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Азацитидин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Сообщалось об утомляемости и головокружении при приеме азацитидина. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при вождении или работе с механизмами.

Рекомендации по применению

Лечение азацитидином следует начинать и контролировать под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых средств. Пациентам необходима премедикация противорвотными средствами для предупреждения тошноты и рвоты.

Режим дозирования

Рекомендованная начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов независимо от исходных лабораторных гематологических показателей - 75 мг/м² площади поверхности тела в виде подкожной инъекции ежедневно в течение 7 дней, с последующим перерывом в течение 21 дня (28-дневный цикл лечения).

Рекомендуется провести не менее 6 терапевтических циклов.

Лечение продолжается до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания.

В ходе наблюдения за пациентами оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности, со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или снижения дозы препарата.

Препарат не должен использоваться взаимозаменяемо с азацитидином для перорального применения. Ввиду различий в экспозиции режим дозирования азацитидина для перорального применения и азацитидина для инъекций отличаются. Медицинским работникам рекомендуется проверить название лекарственного средства, дозу и способ введения.

Лабораторные анализы

До начала терапии и перед началом очередного цикла лечения необходимо оценивать результаты исследований функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов в плазме крови. До начала терапии и, как минимум, перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных токсических реакций. Корректировка дозы из-за гематологической токсичности

Гематологическая токсичность определяется по максимальному снижению количества клеток крови в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов снижается до ≤50,0 x 10⁹/л и ниже и/или абсолютное количества нейтрофилов (АКН) снижается до 1 x 10⁹/л и ниже. Улучшение состояния определяют как увеличение клеточной линии (линий), где наблюдалась гематологическая токсичность, по крайней мере на половину разницы между исходным показателем и надиром (например, показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [исходное количество - количество в надире]).

Пациенты без снижения исходных показателей (т.е. лейкоциты (WBC (БКК)) ≥ 3,0 × 10⁹/л и АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л, и тромбоциты ≥ 75,0 × 10⁹/л) перед первым лечением

Если на фоне лечения азацитидином наблюдается гематологическая токсичность, следующий цикл лечения следует начинать только после того, как количество тромбоцитов и АКН восстановится до исходных значений. Если в течение 14 дней достигается улучшение, изменения дозы препарата не требуется. Однако, если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течение 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным в таблице ниже. После изменения дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

*восстановление = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [исходный показатель - количество в надире]).

Пациенты с пониженными исходными показателями крови (то есть БКК <3,0 × 10⁹/л или АКН <1,5 × 10⁹/л или тромбоциты <75,0 × 10⁹/л) перед первым лечением

Если перед очередным циклом лечения препаратом азацитидин наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного числа нейтрофилов или тромбоцитов менее или равное 50 % от их исходных значений, или более 50 %, но при наличии улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения препарата азацитидина и его доза не должны меняться.

Пациентам, у которых количество клеток крови снизилось более чем на 50 % от исходного значения при отсутствии признаков улучшения дифференциации клеточного ростка, очередной цикл лечения препаратом азацитидином должен быть отложен до восстановления абсолютногочисла нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановление заняло не более 14 дней, корректировка дозы препарата азацитидина не требуется.

Если восстановление не было достигнуто в течение 14 дней, необходимо

оценить клеточную насыщенность костного мозга. При показателе

клеточной насыщенности >50 % изменение дозы препарата не требуется. Если клеточная насыщенность костного мозга ≤50 %, лечение должно быть отложено, а доза снижена согласно рекомендациям, приведенным в соответствии в таблице ниже:

*Улучшение = показатель при улучшении ≥ количество в надире + (0,5 x [базальный показатель - количество в надире])

После модификаций дозы продолжительность цикла должна составлять 28 дней.

Расчет индивидуальной дозы

Общая доза в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана следующим образом: Общая доза (мг) = Доза (мг/м²) х ППТ (м²)

Таблица ниже приведена только в качестве примера того, как следует вычислять индивидуальную дозу азацитидина на основании среднего значения ППТ, равного 1,8 м².

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность азацитидина у детей в возрасте 0‑17 лет еще не установлены. Рекомендаций по дозировке нет.

Пациенты пожилого возраста

Пожилым пациентам не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, рекомендуется мониторировать функцию почек во время лечения. Пациенты с почечной недостаточностью

Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без корректировки начальной дозы. Если возникает необъяснимое снижение уровней бикарбоната сыворотки крови до уровня менее чем 20 ммоль/л, дозу следует уменьшить на 50 % в следующем цикле. Если возникает необъяснимое повышение креатинина сыворотки или азота мочевины крови (АСУ) в 2 или более раза выше исходных показателей и более наивысшего предела нормального (НМН), следует отсрочить начало следующего цикла, пока показатели не нормализуются до нормальных или исходных, а дозу следует уменьшить на 50 % в следующем цикле лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Специальных исследований у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории пациентов не требуется изменять начальную дозу препарата. Дальнейшее изменение дозы обудет зависеть от результатов исследования крови. Противопоказано применение препарата азацитидин у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени.

Метод и путь введения

Препарат вводится подкожно.

Подготовка суспензии азацитидина

Азацитидин - цитотоксическое лекарственное средство, как и с другими токсическими веществами, при обращении и приготовлении суспензии азацитидина следует соблюдать осторожность.

При контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей следует немедленно тщательно промыть ее с мылом и водой. При контакте со слизистыми оболочками – тщательно промыть их большим количеством воды.

Флакон, содержащий азацитидин, предназначен для одноразового использования и не содержит консервантов. Не хранить неиспользованные остатки препарата для дальнейшего применения. Необходимо соблюдать локальные правила для противоопухолевых препаратов по обращению и утилизации.

Инструкция для подкожного применения препарата

Азацитидин разводить в асептических условиях.

Препарат азацитидин следует разводить стерильной воды для инъекций. Срок хранения восстановленного препарата можно увеличить, если разводить его охлажденной (от 2 до 8 °C) стерильной воды для инъекций. Подробная информация о хранении восстановленного препарата представлена ниже.

1. Подготовить: флакон(ы) с азацитидином, флакон(ы) с стерильной водой для инъекций, нестерильные хирургические перчатки, спиртовые салфетки, шприц(ы) для инъекций на 5 мл с иглой(ами).
2. Набрать в шприц 4 мл стерильной воды для инъекций, убедиться в отсутствии в нем пузырьков воздуха.
3. Проткнуть иглой шприца, содержащего 4 мл стерильной воды для инъекций, резиновую пробку флакона азацитидина и ввести воду для инъекций во флакон.
4. После удаления шприца и иглы энергично встряхнуть флакон до получения однородной мутной суспензии. После разведения каждый мл суспензии содержит 25 мг азацитидина (100 мг/4 мл). Восстановленный препарат должен представлять собой однородную мутную суспензию, не содержащую крупных частиц. Не использовать препарат, если он содержит крупные частицы или сгустки. Не фильтровать суспензию после восстановления, так как это может привести к удалению активного вещества. Следует учесть, что некоторые адаптеры, иглы и закрытые системы снабжены встроенными фильтрами. Такие системы не должны использоваться для введения восстановленного препарата.
5. Протереть резиновую пробку и вставить во флакон новый шприц с иглой. Затем перевернуть флакон вверх дном, убедившись, что кончик иглы находится ниже уровня жидкости. Аккуратно оттянуть назад поршень шприца и набрать в шприц количество препарата, необходимое для получения точной дозы, убедившись в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. Вытащить из флакона шприц с иглой, иглу выбросить.
6. Плотно закрепить на шприце новую иглу для подкожных инъекций (рекомендуется игла 25 калибра). Иглу не следует прочищать перед инъекцией, чтобы снизить частоту развития местных реакций в области инъекции.
7. Если требуется введение более одного флакона, следует повторно выполнить все указанные выше этапы приготовления суспензии. В тех случаях, когда для получения необходимой дозы нужно более одного флакона с препаратом, доза должна быть разделена на две равные части (например, если доза 150 мг = 6 мл, то набирают 2 шприца по 3 мл в каждом). Из-за того, что на стенках флакона и в игле остается часть препарата, извлечь полностью весь объем суспензии из флакона не представляется возможным.
8. Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Перед введением дайте шприцу достичь температуры 20‑25°C (но не более, чем в течение 30 минут). Если время до введения суспензии превысило 30 минут, приготовленная доза должна быть уничтожена. Следует приготовить новую дозу препарата. Чтобы ресуспендировать препарат, энергично катайте шприц между ладонями до образования однородной суспензии белого цвета. В случае присутствия в суспензии крупных частиц или сгустков восстановленный препарат следует уничтожить.

После приготовления восстановленного раствора

При разведении препарата азацитидина неохлажденной стерильной водой для инъекций, разведенный лекарственный препарат остается химически и физически стабильным в течение 45 минут при температуре 25 °С и в течение 8 часов при температуре от 2 до 8 °С. Срок хранения разведенного препарата может быть продлен путем разведения его водой для инъекций, которая хранилась в холодильнике (с температурой от 2 до 8 °C). При разведении препарата азацитидина предварительно охлажденной (от 2 до 8 °C) стерильной воды для инъекций разведенный лекарственный препарат остается химически и физически стабильным в течение 22 часов при температуре от 2 до 8 °C.

С микробиологической точки зрения разведенный продукт следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, ответственность за сроки и условия хранения возлагается на пользователя, но, в любом случае, препарат следует хранить не более 8 часов при температуре от 2 до 8 °C при разведении неохлажденной стерильной воды для инъекций или не более 22 часов при разведении охлажденной (от 2 до 8 °C) водой для инъекций.

Восстановленная суспензия препарата азацитидин вводится подкожно (вводят иглу под углом 45‑90°) в область плеча, бедра или живота с помощью иглы 25 калибра.

Дозы более 4 мл следует вводить в две разные области.

Места инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно находиться более чем на 2,5 см от предыдущего.

Препарат не следует вводить в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

После разведения суспензию не следует фильтровать.

Длительность лечения

Курс лечения – определяет врач.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Во время исследований сообщали об одном случае передозировки азацитидином. У пациента возникла диарея, тошнота и рвота после получения однократной дозы примерно 290 мг/м², что почти в 4 раза выше рекомендованной начальной дозы. В случае передозировки за пациентом следует наблюдать, делать необходимые анализы крови и при необходимости проводить поддерживающее лечение. Специфического антидота при передозировке нет.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Если у вас возникли дополнительные вопросы по способу применения препарата, обратитесь к медицинскому работнику.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Взрослые пациенты с МДС, ХММЛ и ОМЛ с 20‑30 % бластов костного мозга

Нежелательные реакции, которые были предположительно или вероятно связанные с применением азацитидина, возникали у 97 % пациентов. К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (> 2 %), которые наблюдались в ходе исследований, относятся фебрильная нейтропения (8,0 %) и анемия (2,3 %). К другим серьезным нежелательным реакциям относятся инфекции, такие как нейтропенический сепсис и пневмония (иногда с летальным исходом), тромбоцитопения, реакции гиперчувствительности и геморрагические явления (например, кровоизлияние в мозг, желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения).

Чаще всего сообщали о таких нежелательных реакциях при терапии азацитидином как гематологические реакции (71,4 %), в том числе тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения (обычно 3‑4 степени), желудочно-кишечные явления (60,6 %), среди которых тошнота, рвота (обычно 1‑2 степени) или реакции в месте инъекции (77,1 %; обычно 1‑2 степени).

Взрослые пациенты в возрасте 65 лет и старше с ОМЛ с ˃ 30 % бластов костного мозга

К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям (≥ 10 %), о которых сообщалось в ходе исследований в группе, получавших терапию азацитидином, принадлежат фебрильная нейтропения (25,0 %), пневмония (20,3 %) и пирексия (10,6 %). Другие, но сообщаемые реже, серьезные нежелательные реакции при применении азацитидина включали сепсис (5,1 %), анемию (4,2 %), нейтропенический сепсис (3,0 %), инфекции мочевыводящих путей (3,0 %), тромбоцитопению (2,5 %), нейтропению (2,1 %). ), целлюлит (2,1 %), головокружение (2,1 %) и одышку (2,1 %).

Чаще всего сообщали о таких нежелательных реакциях при терапии азацитидином, как реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (≥ 30 %), в том числе запор, тошнота и диарея (обычно 1‑2 степени), общие расстройства и местные осложнения в месте введения лекарственного средства, которые включали пирексию (как правило 1‑2 степени) и гематологические проявления, включая фебрильную нейтропению и нейтропению (обычно 3‑4 степени).

Частоту нежелательных реакций определяют так: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Очень часто

- пневмония* (включая бактериальную, вирусную и грибковую), назофарингит.

- фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

- анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия.

- бессонница.

- головокружение, головная боль.

- одышка, носовое кровотечение.

- диарея, рвота, запор, тошнота, боли в животе (включая чувство дискомфорта в эпигастральной области и в животе).

- петехии, зуд (включая генерализованный), сыпь, экхимозы.

- артралгия, костно-мышечная боль (включая боли в спине, костях и конечностях).

- пирексия*, повышенная утомляемость, астения, боль в груди, покраснение в месте введения, боль в месте введения (не уточнены).

- уменьшение массы тела.

Часто

- сепсис* (включая бактериальный, вирусный и грибковый), сепсис на фоне нейтропении*, инфекции дыхательных путей (верхних отделов и бронхит), инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, дивертикулит, грибковое поражение слизистой оболочки полости рта, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, кожные инфекции.

- панцитопения*, недостаточность костного мозга.

- дегидратация.

- спутанность сознания, тревожность.

- внутричерепное кровотечение*, обморок, сонливость, летаргия.

- внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в конъюнктиву.

- выпот в полость перикарда.

- снижение артериального давления*, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, гематомы.

- плевральный выпот, одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке.

- желудочно-кишечное кровотечение* (включая кровотечения в полости рта), геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия.

- пурпура, алопеция, крапивница, эритема, пятнистая сыпь.

- мышечные спазмы, миалгия.

- почечная недостаточность*, гематурия, повышение уровня креатинина.

- кровоизлияние, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и кровоточивость (в месте инъекции), недомогание, озноб, кровоточивость в месте установки катетера.

- снижение массы тела.

Нечасто

- реакции гиперчувствительности.

- перикардит.

- печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома.

- острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия.

- почечный канальцевый ацидоз.

Редко

- синдром лизиса опухоли.

- интерстициальное заболевание легких.

- некроз в месте инъекции.

Частота не установлена

- некротизирующий фасциит*.

- синдром дифференциации*^а.

* редко сообщалось о летальных случаях.

^а – смотри раздел Специальные предупреждения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гематологические нежелательные реакции

Наиболее частыми наблюдавшимися (≥10 %) нежелательными гематологическими реакциями, связанными с применением азацитидина, являлись анемия, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения и были обычно 3 или 4 степени тяжести. Наибольший риск развития этих реакций отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановившимися гематологическими показателями. Большинство гематологических реакций разрешается при регулярном мониторинге развернутого анализа крови, отсрочке очередного цикла лечения, профилактическом назначении антибиотиков и/или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г‑КСФ) при нейтропении и гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении в случае необходимости.

Инфекции

Миелосупрессия может привести к нейтропении и повышению риска возникновения инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьезные нежелательные реакции, такие как сепсис, в том числе на фоне нейтропении, и пневмония, в некоторых случаях – с летальным исходом. В случае развития инфекции требуется назначение антибактериальной терапии и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г‑КСФ) при нейтропении.

Кровотечение

У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в том числе, относящиеся к категории серьезных нежелательных реакций, такие как желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения. Необходимо контролировать признаки и симптомы, позволяющие диагностировать кровотечение, в особенности у пациентов с исходной или развившейся на фоне основного лечения тромбоцитопенией. Гиперчувствительность

У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных. В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно прекращено, и назначена симптоматическая терапия. Со стороны кожи и подкожной ткани

Большинство нежелательных реакций со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки отмечались в месте инъекции. Эти реакции никогда не приводили к отмене или уменьшению дозы азацитидина в ходе клинических исследований. Большинство реакций возникало во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие местные нежелательные реакции, как сыпь, воспаление, зуд, эритема и поражение кожи могут потребовать назначения сопутствующей терапии антигистаминными препаратами, кортикостероидами и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Эти кожные реакции следует дифференцировать с инфекциями мягких тканей, развивающимися иногда в месте инъекций. Инфекции мягких тканей, включая флегмону и некротизирующий фасциит, в редких случаях приводящий к летальному исходу, были отмечены на фоне применения азацитидина в пострегистрационном периоде. Рекомендации по лечению инфекционных осложнений приведены выше. Со стороны желудочно-кишечного тракта

На фоне лечения азацитидином наиболее часто отмечались запор, диарея, тошнота и рвота. Эти НЛР купировались с помощью симптоматических средств: противорвотных – при тошноте и рвоте, антидиарейных – при диарее, и слабительных – при запоре.

Нарушения функций почек

У пациентов, получавших лечение азацитидином, были отмечены нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения концентрации креатинина и гематурии до почечного канальцевого ацидоза и почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом.

Нарушения функций печени

На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечены случаи развития печеночной недостаточности и прогрессирующей печеночной комы с летальным исходом.

Сердечно-сосудистые НЛР

Данные, полученные в ходе клинических исследований у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких, показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших лечение азацитидином.

Пациенты пожилого возраста

Для пожилых пациентов ≥ 85 лет данные о безопасности применения азацитидина ограничены (в исследовании AZA-AML-001 участвовало 14 пациентов ≥ 85 лет [5,9 %]).

Педиатрическая популяция

В исследовании AZA-JMML-001 28 педиатрических пациентов (от 1 месяца до 18 лет) получали азацитидин от МДС (n = 10) или ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML) (n = 18).

У всех 28 пациентов было по крайней мере 1 нежелательное явление, а у 17 (60,7 %) произошло по крайней мере 1 нежелательное явление, связанное с лечением. Наиболее частыми нежелательными явлениями в педиатрической популяции в целом были гипертермия, гематологические нарушения, включая анемию, тромбоцитопению и фебрильную нейтропению, и желудочно-кишечные растройства, включая запор и рвоту. У трех (3) субъектов, в связи с началом лечения, возникло нежелательное явление, которое привело к прекращению приема препарата (гипертермия, прогрессирование заболевания и боль в животе).

В исследовании AZA-AML-004 7 педиатрических пациентов (в возрасте от 2 до 12 лет) получали азацитидин для лечения ОМЛ при молекулярном рецидиве после первой полной ремиссии [CR1].

У всех 7 пациентов наблюдалось как минимум 1 нежелательное явление, связанное с лечением. Наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения, тошнота, лейкопения, тромбоцитопения, диарея и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). У двух пациентов произошло событие, связанное с лечением, которое привело к прерыванию курса (фебрильная нейтропения, нейтропения).

Новых сигналов по безопасности (у ограниченного числа педиатрических пациентов) получавших азацитидин в ходе клинического исследования обнаружено не было. Общий профиль безопасности соответствовал профилю взрослого населения.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Один флакон содержит

активное вещество – азацитидин 100.0 мг

вспомогательное вещество – маннитол 100.0 мг

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Форма выпуска и упаковка

По 100 мг препарата во флаконе из бесцветного стекла типа I вместимостью 20 мл, герметично укупоренном пробкой резиновой, уплотненной сверху колпачком алюминиевым с пластиковой накладкой или без пластиковой накладки. На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

Срок хранения

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света, при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Сведения о производителе

«Нанг Куанг Фармасьютикал Ко. Лтд.», Тайвань (К.Н.Р.)

Адрес: № 1001, 1001-1, Зхонгшан Рд., Ксиньхуа Дист, Тайнан Сити, Тайвань (эР.О.Си.),

тел: +886-6-5984-121 / +886 6 598-1845

е-mail: alancynthia@nangkuang.com.tw

Держатель регистрационного удостоверения

«МИСТРАЛ КЭПИТЕЛ МЕНЭДЖМЭНТ ЛИМИТЕД», Великобритания;

Адрес: 9 Вайтмор Мэнор Клоуз, Ковентри, Великобритания, CV6 2PH

тел:+447872326293; +44 192 693 5385

е-mail: info@mistral.capital

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственного средства от потребителей

Республика Казахстан,

ТОО «Jetcross» (Джеткросс),050000, г. Алматы, ул. Тимирязева, дом 42,

Павильон № 15/1, АО «КЦДС Атакент», офис 1.

тел:+7 708 591 02 81

e-mail: elmira_tavieva@mail.ru

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Nur Business Consulting»,

Республика Казахстан, 050010,

г. Алматы, ул. Казыбек би 22, офис 304, +7 708 930 12 80

е-mail: nurbusinessconsulting@gmail.com