Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
САНДОСТАТИН® ЛАР
Торговое название
Сандостатин® ЛАР
Международное непатентованное название
Октреотид
Лекарственная форма
Микросферы для приготовления суспензии для инъекций 10 мг, 20 мг и 30 мг в комплекте с растворителем
Состав
Один флакон содержит
активное вещество - октреотида ацетат 11,2 мг, 22,4 мг или 33,6 мг, что эквивалентно 10 мг, 20 мг или 30 мг октреотида соответственно,
вспомогательные вещества: поли(DL-лактид-ко-гликолид), маннит стерильный.
Один шприц с растворителем (2 мл) содержит
натрия кармеллоза/ карбоксиметилцеллюлоза, маннитол, полоксамер 188, вода для инъекций, азот.
Описание
Порошок от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Гипоталамо-гипофизарные гормоны и их аналоги. Гормоны гипоталамуса.
Гормоны, замедляющие рост. Октреотид.
КОД АТХ Н01СВ02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После внутримышечного (в/м) введения препарата Сандостатин® ЛАР концентрация октреотида в сыворотке достигает кратковременного начального пика в течение 1 часа, после чего прогрессивно снижается в течение 24 часов до неопределяемых значений. После начального пика, отмечаемого в 1-й день, концентрация октреотида в последующие 7 дней у большинства больных остается в пределах терапевтических значений. После этого концентрации октреотида вновь возрастают, достигают “плато” примерно на 14-й день и остаются относительно постоянными в течение последующих 3-4-х недель. Значение пика концентрации в 1-й день ниже, чем уровни, отмечаемые в фазу “плато”. В 1-й день высвобождается не более 0,5% от всего количества активного вещества. Примерно после 42-го дня концентрации октреотида медленно снижаются, что происходит одновременно с конечным этапом деградации полимерного матрикса лекарственной формы.
После введения больным акромегалией препарата Сандостатин® ЛАР в разовых дозах 10 мг, 20 мг и 30 мг концентрации октреотида в фазе “плато” составили 358 нг/л, 926 нг/л и 1710 нг/л соответ¬ственно. Равновесные концентрации октреотида в сыворотке, достигнутые после проведения трех инъекций препарата Сандостатин® ЛАР в дозах 20 мг и 30 мг с 4-недельными интервалами, были примерно в 1,6-1,8 раза выше и составили 1557 нг/л и 2384 нг/л соответственно.
У пациентов с карциноидными опухолями средние арифметические (и медианные) значения pавновесных концентраций октреотида в сыворотке крови после многократных инъекций 10 мг, 20 мг и 30 мг препарата Сандостатин® ЛАР с 4-недельными интервалами также линейно возрастали с дозой и достигли 1231 (894) нг/л, 2620 (2270) нг/л и 3928 (3010) нг/л, соответственно.
При применении препарата Сандостатин® ЛАР в течение 28 месяцев (1 инъекция в месяц) не было выявлено кумуляции октреотида сверх той, которую можно ожидать вследствие частичного перекрывания фармакокинетических кривых.
Фармакокинетический профиль октреотида после инъекции препарата Сандостатин® ЛАР отражает профиль его высвобождения из полимерного матрикса и его биодеградацию. После высвобождения в системный кровоток распределение октреотида происходит в соответствии с его фармакокинетическими свойствами, которые описаны для лекарственной формы для п/к введения. Объем распределения октреотида при равновесном состоянии составляет 0,27 л/кг. Общий плазменный клиренс составляет 160 мл/мин. Связь с белками плазмы составляет 65%. С форменными элементами крови октреотид не связывается.
Фармакодинамика
Препарат Сандостатин® ЛАР - синтетический октапептид, являющийся производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Препарат Сандостатин® ЛАР подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), а также высвобождение ГР, вызываемое аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией. Препарат подавляет также секрецию пептидов гастроэнтеропанкреатической системы (например, вызываемую приемом пищи секрецию инсулина, глюкагона, гастрина) и серотонина. Также препарат Сандостатин® ЛАР подавляет секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином. Кроме того, препарат Сандостатин® ЛАР подавляет секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.
В отличие от соматостатина, октреотид подавляет секрецию ГР в большей степени, чем секрецию инсулина, и его введение не сопровождается эффектом рикошета в виде гиперсекреции гормонов (например, ГР у больных акромегалией).
У больных акромегалией применение препарата Сандостатин® ЛАР обеспечи¬вает поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в сыворотке при введении препарата 1 раз в 4 недели. Введение препарата Сандостатин® ЛАР обеспечивает в подавляющем большинстве случаев стойкое снижение концентрации в сыворотке ГР и нормализацию концентрации в сыворотке инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1).
У большинства больных акромегалией препарат Сандостатин® ЛАР существенно уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, повышенное потоотделение, парестезии, чувство усталости, боли в костях и суставах, карпальный туннельный синдром. У предварительно нелеченных больных акромегалией с секретирующими ГР аденомами гипофиза терапия препаратом Сандостатин® ЛАР приводила к уменьшению размеров опухоли на >20% среди значительной (50%) группы больных.
При секретирующих эндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы применение препарата Сандостатин® ЛАР обеспечивает постоянный контроль основных симптомов этих заболеваний.
При карциноидных опухолях применение октреотида приводит к уменьшению выраженности симптомов заболевания, в первую очередь, таких как приливы и диарея. Клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.
При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение октреотида приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, приводит к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. Отмечено замедление или остановка прогрессирования опухоли и уменьшение ее размеров, и особенно метастатических очагов в печени. Клиническое улучшение сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме.
При глюкагономах применение октреотида в большинстве случаев приводит к существенному уменьшению некролитической мигрирующей эритемы, которая характерна для данного состояния. Октреотид не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на выраженность сахарного диабета, часто наблюдающегося при глюкагономах, и его применение обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах. У больных, страдающих диареей, октреотид вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела. При применении октреотида часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время улучшение клинической симптоматики сохраняется длительное время.
При гастриномах/синдроме Золлингера-Эллисона при применении октреотида в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами H2-рецепторов и ингибиторами протонного насоса возможно снижение образования соляной кислоты в желудке и улучшение клинических симптомов, включая снижение проявлений диареи. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, в том числе приливов, вероятно связанных с синтезом пептидов опухолью. Отмечено снижение концентрации гастрина в плазме у некоторых пациентов.
У больных с инсулиномами октреотид уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови.
У больных с операбельными опухолями октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного стойкого снижения уровня инсулина в крови.
У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), октреотид уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, по-видимому, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем возможно уменьшение размера гипофиза, который до начала лечения был увеличен.
Показания к применению
• Лечение пациентов с акромегалией, когда отсутствует достаточный эффект от хирургического лечения или лучевой терапии (или при неэффективности данных методов лечения), а также для лечения в промежутках между курсами лучевой терапии до полного развития эффекта последней
• Лечение пациентов с симптомами, ассоциированными с функциональными гастроэнтеропанкреатическими эндокринными опухолями:
карциноидные опухоли с проявлениями карциноидного синдрома
ВИПомы
глюкагономы
гастриномы/синдром Золлингера-Эллисона
инсулиномы - для контроля гипогликемии в предоперационном периоде, а также для поддерживающей терапии
соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией рилизинг-фактора гормона роста)
• Лечение пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями тонкой и толстой кишки или с неизвестной локализацией первичной опухоли.
Способ применения и дозы
Препарат Сандостатин® ЛАР следует вводить только глубоко внутримышечно (в/м), в ягодичную мышцу. При повторных инъекциях левую и правую стороны следует чередовать.
Акромегалия
Рекомендуемая начальная доза препарата Сандостатин® ЛАР составляет по 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев. Пациенты, которые получают п/к препарат Сандостатин®, могут начинать лечение препаратом Сандостатин® ЛАР на следующий день после последнего п/к введения препарата Сандостатин®. В дальнейшем дозу корригируют с учетом концентраций в сыворотке гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1/соматомедина C (ИФР-1), а также клинических симптомов. Если после 3-х месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (в частности, если концентрация ГР остается выше 2,5 мкг/л), дозу можно увеличить до 30 мг, вводимых каждые 4 недели. Если после 3-х месяцев концентрация ГР, ИФР-1 и/или симптомы адекватно не контролируются в дозе 30 мг, дозу можно увеличить до 40 мг, вводимых каждые 4 недели.
В тех случаях, когда после 3-х месяцев лечения препаратом Сандостатин® ЛАР в дозе 20 мг отмечается стойкое уменьшение сывороточной концентрации ГР ниже 1 мкг/л, нормализация концентрации ИФР-1 и исчезновение обратимых симптомов акромегалии, можно уменьшить дозу препарата Сандостатин® ЛАР до 10 мг каждые 4 недели. Тем не менее, у этих больных, получающих относительно небольшую дозу препарата Сандостатин® ЛАР, следует продолжать тщательно контролировать концентрации в сыворотке ГР и ИФР-1, а также симптомы заболевания.
Для пациентов, получающих стабильную дозу препарата Сандостатин® ЛАР, определение концентраций ГР и ИФР-1 следует проводить каждые 6 месяцев.
Гастро-энтеро-панкреатические эндокринные опухоли
Рекомендуется начинать лечение препаратом Сандостатин® ЛАР с назначения его в дозе 20 мг каждые 4 недели. Пациентам, которые получали п/к введение препарата Сандостатин®, следует его продолжить еще в течение 2 недель после первого введения препарата Сандостатин® ЛАР.
В случае, когда терапия препаратом Сандостатин® ЛАР в течение 3 месяцев обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания, можно снизить дозу препарата Сандостатин® ЛАР до 10 мг, назначаемых каждые 4 недели.
Пациентам, у которых удалось достичь только частичного контроля симптомов после 3 месяцев лечения препаратом Сандостатин® ЛАР, дозу препарата можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели.
На фоне лечения препаратом Сандостатин® ЛАР в отдельные дни возможно усиление клинических проявлений, характерных для эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы; это наиболее вероятно в первые 2 месяца лечения, пока не достигнуты терапевтические концентрации октреотида в плазме. В таких случаях рекомендуется дополнительное п/к введение препарата Сандостатин® в дозе, применявшейся до начала лечения препаратом Сандостатин® ЛАР.
Лечение пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями средней (тонкой и толстой) кишки или с неизвестной локализацией первичной опухоли.
Рекомендуемая доза препарата Сандостатин® ЛАР составляет 30 мг каждые 4 недели. Лечение препаратом Сандостатин® ЛАР для контроля опухоли должно продолжаться при отсутствии прогрессирования опухоли.
Применение у больных с нарушением функции почек
Нарушения функции почек не влияет на AUC октреотида. При применении препарата Сандостатин® ЛАР у больных с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется.
Применение у больных с нарушением функции печени
У больных циррозом печени возможно замедление выведения октреотида, однако у больных с жировым гепатозом замедление выведения не отмечалось. Благодаря широкому терапевтическому диапазону октреотида, нет необходимости корригировать режим дозирования препарата Сандостатин® ЛАР у больных циррозом печени.
Применение у больных пожилого возраста
При п/к введении препарата Сандостатин® нет необходимости изменять режим дозирования препарата у больных старше 65 лет. Аналогично, у этой категории больных не требуется корригировать дозу препарата Сандостатин® ЛАР.
Применение у детей
Опыт применения препарата Сандостатин® ЛАР у детей органичен.
Информацию о приготовлении суспензии для инъекции и руководство по применению см. в конце инструкции.
Побочные действия
Побочные реакции, приведенные ниже, были зарегистрированы при клинических испытаниях октреотида.
Очень часто (≥ 1/10)
диарея, боль в животе, тошнота, запор, метеоризм
головная боль
холелитиаз
гипергликемия
реакция в месте инъекции
Часто (≥ 1/100, < 1/10)
диспепсия, рвота, вздутие живота, стеаторея, жидкий стул, обесцвечивание каловых масс
головокружение
гипотиреоз, дисфункция щитовидной железы (например, снижение уровня тиреотропного гормона, общего T4, свободного T4)
холецистит, загустевание желчи, гипербилирубинемия
гипогликемия, нарушение переносимости глюкозы, снижение аппетита
повышение уровней трансаминаз печени
зуд, сыпь, алопеция
диспноэ
брадикардия
астения
Нечасто (≥ 1/1,000, < 1/100)
дегидратация
тахикардия
Постмаркетинговые исследования и литературные данные (частота неизвестна).
О спонтанных побочных реакциях, представленных ниже, сообщали добровольно, и не всегда возможно было достоверно установить частоту или причинно-следственную связь с применением препарата.
анафилактические реакции, аллергия/реакции гиперчувствительности
крапивница
острый панкреатит, острый гепатит с/без холестаза, холестаз, желтуха, холестатическая желтуха
аритмия
повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови и гаммаглутамилтрансферазы.
Противопоказания
повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата
Лекарственные взаимодействия
Необходимо осуществлять параллельно коррекцию дозы лекарственных препаратов, таких как бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, или препаратов для контроля водно-электролитного баланса при применении препарата Сандостатин® ЛАР.
Необходимо осуществлять параллельно коррекцию дозы инсулина и сахароснижающих лекарственных средств при применении препарата Сандостатин® ЛАР.
Октреотид уменьшает всасывание из кишечника циклоспорина и замедляет всасывание циметидина.
При одновременном применении октреотида и бромокриптина биодоступность последнего повышается.
Имеются литературные данные о том, что аналоги соматостатина могут уменьшать метаболический клиренс веществ, происходящий с участием ферментов системы цитохрома Р450, что может быть вызвано супрессией гормона роста. Поскольку нельзя исключить, что октреотид может также обладать этим эффектом, следует соблюдать осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтических концентраций (например, хинидин, терфенадин).
Особые указания
Общие
Поскольку иногда опухоли гипофиза, секретирующие гормон роста, могут увеличиваться, вызывая серьезные осложнения (например, сужение поля зрения), существенным является тщательный мониторинг состояния пациентов. В случае появления признаков увеличения опухоли следует рассмотреть необходимость применения альтернативных видов лечения.
Терапевтическая польза снижения уровня гормона роста (ГР) и нормализация концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) у женщин с акромегалией потенциально могут восстановить фертильность. Во время лечения октреотидом женщинам детородного возраста следует рекомендовать применение адекватных методов контрацепции.
У пациентов, получающих длительную терапию октреотидом, следует контролировать функцию щитовидной железы.
Сердечно-сосудистые осложнения
Поступали частые сообщения о случаях брадикардии. Может понадобиться корректировка дозы таких препаратов, как бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, препараты, контролирующие водно-электролитный баланс.
Явления, связанные с желчным пузырем
Образование камней в желчном пузыре было отмечено у 15-30% пациентов, получающих препарат Сандостатин® подкожно в течение длительного периода времени. Распространенность этой патологии в общей популяции (в возрасте от 40 до 60 лет) составляет около 5-20%. Долгосрочная экспозиция препарата Сандостатин® ЛАР у пациентов с акромегалией или гастроэнтеропанкреатическими опухолями предполагает, что лечение препаратом Сандостатин® ЛАР не увеличивает частоту образования желчных камней по сравнению с подкожным введением. Тем не менее, рекомендуется проведение ультразвукового исследования желчного пузыря перед началом терапии препаратом Сандостатин® ЛАР каждые 6 месяцев в ходе лечения. В случае образования желчных камней обычно симптомы отсутствуют; при клинических проявлениях желчекаменную болезнь следует лечить с использованием холелитических препаратов или хирургическими методами.
Метаболизм глюкозы
Вследствие угнетающего действия на секрецию гормона роста, высвобождение глюкагона и инсулина, препарат Сандостатин® ЛАР может нарушать регуляцию уровня глюкозы. Возможно нарушение переносимости глюкозы после приема пищи. В некоторых случаях в результате постоянного введения может возникнуть персистирующая гипергликемия, как это наблюдали у пациентов при подкожном введении препарата Сандостатин®. Также поступали сообщения случаях гипогликемии.
У пациентов с сопутствующим сахарным диабетом I типа препарат Сандостатин® ЛАР может влиять на регуляцию глюкозы, снижая потребность в инсулине. У пациентов без сахарного диабета и с сахарным диабетом II типа с частично нарушенной секрецией инсулина подкожное введение препарата Сандостатин® может увеличивать гликемию после приема пищи. В связи с этим рекомендуется контролировать переносимость глюкозы и противодиабетическое лечение.
Поскольку октреотид по сравнению с инсулином оказывает относительно большее ингибирующее влияние на секрецию гормона роста и глюкагона, а также в связи с меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина, у пациентов с инсулиномой октреотид может увеличивать степень тяжести и продолжительность гипогликемии. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.
Питание
Октреотид может нарушать у некоторых пациентов всасывание жиров. В некоторых случаях при лечении октреотидом наблюдали снижение уровня витамина B12 и отклонения от показателей теста Шиллинга. У пациентов с авитаминозом витамина B12 в анамнезе следует контролировать уровень этого витамина в ходе терапии препаратом Сандостатин® ЛАР.
Беременность и период лактации
Контролируемые исследования с участием беременных не проводились. В постмаркетинговых исследованиях сообщали об ограниченном числе беременных пациенток с акромегалией, которым вводили препарат, однако в половине случаев исход беременности неизвестен. Большинству женщин вводили октреотид в первый триместр беременности в дозах в диапазоне от 100 до 300 мкг/сутки препарата Сандостатин® подкожно или от 20 до 30 мг/месяц препарата Сандостатин® ЛАР. Приблизительно в 2/3 случаев с известным исходом женщины продолжали лечение октреотидом в период беременности. В большинстве случаев с известным исходом родились здоровые дети, но есть сообщения о нескольких спонтанных абортах в первом триместре беременности, и нескольких случаях искусственного прерывания беременности.
В случаях с известным исходом беременности отсутствовали случаи врожденных пороков или аномалий развития, обусловленных применением октреотида.
Исследования с препаратом Сандостатин® ЛАР на лабораторных животных не показали репродуктивные токсикологические эффекты октреотида. Транзиторная задержка роста наблюдалась у потомства крыс, возможно, как следствие определенного эндокринного профиля тестируемых образцов.
Препарат Сандостатин® ЛАР следует назначать беременным только по строгим показаниям.
Неизвестно выделяется ли октреотид в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что октреотид выделяется в грудное молоко. Пациенты не должны кормить грудью во время применения препарата Сандостатин® ЛАР.
Фертильность
Не известно влияет ли октреотид на фертильность. Октреотид не снижает фертильность у самцов и самок крыс при дозах до 1 мг/кг в день.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Данные отсутствуют.
Передозировка
Симптомы: Данные о случайной передозировке препарата Сандостатин® ЛАР ограничены, были описаны только приливы крови к лицу.
При приме¬нении препарата Сандостатин® ЛАР в дозе 60 мг в месяц и 90 мг каждые 2 недели у больных со злокачественными новообразованиями не было отмечено каких-либо неожидаемых нежелательных явлений; следующие из них были отмечены: частое мочеиспускание, усталость, депрессия, беспокойство, недостаточная концентрация внимания.
Лечение: симптоматическое.
Форма выпуска и упаковка
Микросферы помещают в бесцветный флакон из стекла для инъекций типа I вместимостью 6 мл, укупоренный серой резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с полипропиленовой крышкой flip-off синего (для дозировки 10 мг), оранжевого (для дозировки 20 мг) или красного (для дозировки 30 мг) цвета в комплекте с растворителем, иглой для инъекций и адаптером для флакона.
По 2,0 мл растворителя помещают в предварительно заполненный стеклянный шприц вместимостью 3 мл, укупоренный серой резиновой пробкой на обоих концах, с поршнем, колпачком, держателем и поршневым стержнем.
Адаптер для флакона и иглу для инъекций индивидуально упаковывают в блистеры.
По 1 флакону с микросферами, 1 шприцу с растворителем, адаптером для флакона и иглой для инъекций помещают в контурную упаковку.
По 1 контурной упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2C до 8°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Сандоз ГмбХ, Австрия
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
