Ритуксимаб инфузияға арналған ерітінді дайындауға арналған концентрат 10 мг/мл 50 мл № 1 Астанада

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата (Листок-вкладыш)

▼ Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях

Торговое наименование

Ритуксимаб

Международное непатентованное название

Ритуксимаб

Лекарственная форма, дозировка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий,10 мг/мл

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственными средствами. CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторы. Ритуксимаб.

Код ATХ L01FA01

Показания к применению

Применение препарата Ритуксимаб показано пациентам со следующими заболеваниями:

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

Препарат Ритуксимаб показан к применению для лечения фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов.

Препарат Ритуксимаб показан к применению для лечения фолликулярной лимфомы в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.

Препарат Ритуксимаб показан к применению в качестве монотерапии при лечении фолликулярной лимфомы III-IV стадии в случае выявлении химиоустойчивости или при втором и последующих рецидивах после химиотерапии.

Препарат Ритуксимаб показан к применению при лечении CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Препарат Ритуксимаб показан к применению в комбинации с химиотерапией при лечении рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза и у ранее нелеченых пациентов. Имеются только ограниченные данные об эффективности и безопасности применения препарата при лечении пациентов, ранее получавших моноклональные антитела, включая ритуксимаб, или у пациентов с невосприимчивостью к предшествующей химиотерапии в сочетании с ритуксимабом.

Ревматоидный артрит

Препарат Ритуксимаб показан к применению в сочетании с метотрексатом для лечения пациентов с тяжелым активным ревматоидным артритом. При непереносимости или недостаточном ответе на другие базисные противоревматические препараты, включая один или несколько ингибиторов фактора некроза опухоли.

Было показано, что применение ритуксимаба в сочетании с метотрексатом приводит к уменьшению скорости прогрессирования повреждения суставов по данным рентгенологического исследования, а также улучшению физических функций.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Препарат Ритуксимаб показан к применению в сочетании с глюкокортикоидами для индукции ремиссии у взрослых пациентов с тяжелой активной формой гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.

Ритуксимаб показан к применению в комбинации с глюкокортикоидами для индукции ремиссии у детей старше 2 лет с тяжелой формой активного гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) и микроскопического полиангиита.

Пузырчатка обыкновенная (Pemphigus vulgaris)

Ритуксимаб показан для лечения пациентов с пузырчаткой обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

Противопоказания к применению пациентами с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом

- гиперчувствительность к действующему веществу, к белкам мыши или к любому из вспомогательных веществ;

- острые, тяжелые инфекционные заболевания;

- пациенты с выраженным иммунодефицитом.

Противопоказания к применению пациентами с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом, микроскопическим полиангиитом и пузырчаткой обыкновенной

- гиперчувствительность к действующему веществу, к белкам мыши или к любому из вспомогательных веществ;

- острые, тяжелые инфекционные заболевания;

- пациенты с выраженным иммунодефицитом;

- тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или тяжелые, неконтролируемые заболевания сердца.

Необходимые меры предосторожности при применении

Для улучшения отслеживаемости применения биологических лекарственных средств, торговое наименование введенного продукта следует четко указать в карте пациента.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Зафиксированы очень редкие случаи развития ПМЛ с летальным исходом после лечения ритуксимабом. Пациентов следует регулярно обследовать для выявления случаев возникновения/обострения неврологических симптомов или признаков, указывающих на развитие ПМЛ. В случае подозрения на развитие ПМЛ лечение должно быть приостановлено до исключения этого диагноза. Врач должен провести обследование пациента и установить, связаны ли симптомы с дисфункцией нервной системы и если да, то оценить, могут ли наблюдаемые симптомы быть вызваны ПМЛ. При наличии клинической необходимости следует проконсультироваться с неврологом.

При возникновении сомнений следует провести МРТ-исследование, предпочтительно с контрастным усилением, выполнить анализ спинномозговой жидкости для выявления ДНК JC-вируса и повторить неврологическое обследование.

Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические проявления). Пациентам рекомендуется информировать своего партнера или лицо, осуществляющее уход, о получаемом лечении, поскольку они могут заметить возникновение симптомов, которые пациент не в состоянии выявить самостоятельно.

В случае развития у пациента ПМЛ, лечение препаратом Ритуксимаб необходимо прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

У пациентов с иммунодефицитом и ПМЛ при восстановлении функции иммунной системы наблюдались случаи стабилизации или улучшения состояния. Остается неизвестным, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановление лечения препаратом Ритуксимаб привести к аналогичной стабилизации или улучшению результата.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции

Развитие инфузионных реакций при введении препарата Ритуксимаб может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может оказаться клинически неотличим от острых реакций гиперчувствительности.

Эта группа реакций, включающая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описана ниже.

Имеются сообщения о тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом, описанных в период пострегистрационного применения препарата ритуксимаба для внутривенного введения. Реакции развивались в пределах 30 мин – 2 ч после начала первой внутривенной инфузии ритуксимаба. Для них были характерны проявления со стороны легких, в некоторых случаях наблюдался быстрый лизис опухоли и проявления синдрома лизиса опухоли, а также понижение артериального давления, лихорадка, озноб, дрожь, крапивница, ангионевротический отек и другие симптомы.

Тяжелая степень выраженности синдрома высвобождения цитокинов характеризуется тяжелой одышкой, часто сопровождающейся бронхоспазмом и гипоксией, а также лихорадкой, ознобом, дрожью, крапивницей, ангионевротическим отеком. Этот синдром может сопровождаться некоторыми проявлениями синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышенная активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), кроме того, его проявления могут приводить к острой дыхательной недостаточности и смерти. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться интерстициальной инфильтрацией или отеком легких, видимым на рентгенограмме грудной клетки. Синдром часто проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с легочной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких находятся в группе риска и должны продолжать лечение с повышенной осторожностью.

При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, инфузия препарата должна быть немедленно прекращена, пациентам должно быть оказано активное симптоматическое лечение. Первоначальное улучшение симптоматики может сменяться резким ухудшением, поэтому пациенты должны находиться под внимательным наблюдением до полного разрешения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации или до снятия этих диагнозов. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения признаков и симптомов в редких случаях приводило к повторному возникновению тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Больным с высокой опухолевой нагрузкой или с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (≥25 × 10⁹/л) (например, при хроническом лимфолейкозе), у которых риск крайне тяжелого синдрома высвобождения цитокинов может быть особенно высок, препарат Ритуксимаб следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждый из последующих циклов, если перед введением препарата Ритуксимаб число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется на уровне >25 × 10⁹/л.

Побочные инфузионные реакции всех видов наблюдалось у 77% пациентов, получавших ритуксимаб (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождающийся гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов). Эти симптомы, как правило, разрешались при прекращении инфузий ритуксимаба и терапии жаропонижающими и антигистаминными препаратами, а также, в отдельных случаях, кислородом, физиологическим раствором внутривенно, бронходилататорами и глюкокортикоидами.

После внутривенного введения белковых препаратов пациентам регистрировались анафилактические и другие реакции гиперчувствительности. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности, как правило, возникают в течение нескольких минут после начала инфузии. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности, при внутривенном введении препарата Ритуксимаб необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобны клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов (описано выше).

Сообщения о проявлении реакций, связанных с гиперчувствительностью, встречаются реже, чем сообщения о проявлении реакций, связанных с высвобождением цитокинов.

Зафиксированы случаи развития инфаркта миокарда, фибрилляции предсердий, отека легких и острой обратимой тромбоцитопении.

Из-за возможности развития гипотензии при введении препарата Ритуксимаб, не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Ритуксимаб следует избегать приема антигипертензивных лекарственных средств.

Нарушения со стороны сердца

Наблюдались случаи возникновения стенокардии, аритмии, включая мерцание и трепетание предсердий, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда у пациентов, получавших ритуксимаб. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе и/или получающие кардиотоксичную химиотерапию, должны находиться под тщательным наблюдением.

Гематологическая токсичность

Хотя монотерапия препаратом Ритуксимаб не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитопении менее 75 × 10⁹/л, поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов ограничен. Ритуксимаб применялся для лечения 21 пациента после аутологичной трансплантации костного мозга и у пациентов других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, без возникновения явлений миелотоксичности. В ходе лечения препаратом Ритуксимаб необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количеств нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции

Серьезные инфекционные заболевания, в том числе со смертельным исходом, могут развиться у пациентов во время терапии ритуксимабом. Ритуксимаб не следует назначать пациентам с тяжелой активной инфекцией (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции).

Врачи должны проявлять осторожность при использовании препарата Ритуксимаб для лечения пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекционными заболеваниями, а также с иными сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию серьезных инфекций.

У пациентов, получавших ритуксимаб, были зафиксированы случаи реактивации гепатита В, в том числе фульминантный гепатит с летальным исходом. Большинство из этих пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Имеющаяся ограниченная информация, полученная из одного исследования в популяции пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом, позволяет предположить, что лечение ритуксимабом может также ухудшить исход инфекции первичного гепатита B. Перед назначением препарата Ритуксимаб все пациенты должны пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HbsAg и HbcAb; в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Ритуксимаб не следует применять для лечения пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с любыми положительными серологическими маркерами гепатита B следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением ритуксимаба; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита B в соответствии с местными стандартами.

При применении ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом в очень редких случаях наблюдались случаи ПМЛ. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения ритуксимабом пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом не изучалась, вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация таких пациентов инактивированными вакцинами, однако поствакцинальный ответ может быть ослаблен. В нерандомизированном исследовании у пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (КНL - гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими ритуксимаб (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки – более чем 2–кратное повышение титра антител), соответственно). Предполагается, что те же данные могут быть получены для пациентов с хроническим лимфолейкозом, учитывая схожесть заболеваний, но клинических исследований в этом направлении не проводилось.

Средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, паротит, краснуха, ветряная оспа) по сравнению с уровнем до лечения не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии ритуксимабом.

Кожные реакции

При лечении ритуксимабом зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций и подозрении на их связь с Ритуксимабом применение препарата следует прекратить и в дальнейшем не возобновлять.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом, микроскопический полиангиит и пузырчатка обыкновенная

Пациенты с ревматоидным артритом, не получавшие терапию метотрексатом

Использование ритуксимаба для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не получавших терапию метотрексатом, не рекомендовано, т.к. нет достоверных данных о благоприятности отношения польза-риск для этой группы больных.

Инфузионные реакции

Развитие инфузионных реакций при введении препарата Ритуксимаб может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов.

При пострегистрационном наблюдении у больных с ревматоидным артритом были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с летальным исходом. В условиях клинических исследований с участием пациентов с ревматоидным артритом большинство случаев инфузионных реакций были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались аллергические реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального давления и лихорадка. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии; с увеличением числа выполненных курсов частота реакций снижалась. Инфузионные реакции обычно разрешались после замедления или прерывания введения ритуксимаба и назначения медикаментозной терапии (жаропонижающие, антигистаминные средства и, при необходимости, кислород, внутривенное введение солевых растворов, бронходилататоров, глюкокортикостероидов). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также за теми, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение препарата Ритуксимаб следует временно приостановить или отменить. В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

В связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности при введении препарата Ритуксимаб, необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Отсутствуют данные о безопасности применения ритуксимаба для лечения пациентов с умеренно выраженной сердечной недостаточностью (класс III по классификации NYHA) или тяжелыми неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с исходным наличием ишемии сердца, получавших ритуксимаб, наблюдалось проявление симптомов соответствующих состояний, например, стенокардия, а также трепетание и мерцание предсердий. Пациенты с заболеванием сердца или предшествующими сердечно-легочными побочными реакциями требуют особого внимания в период лечения препаратом Ритуксимаб, и риск развития сердечно-сосудистых осложнений у них должен быть учтен при рассмотрении возможности лечения. Во время введения препарата за ними следует внимательно наблюдать.

Из-за возможности развития гипотензии, не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Ритуксимаб следует отказаться от приема антигипертензивных лекарственных средств.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом, микроскопическим полиангиитом и пузырчаткой обыкновенной были схожи с наблюдавшимися в рамках клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом.

Нарушения со стороны сердца

В связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда, на фоне лечения ритуксимабом требуется тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца в анамнезе.

Инфекции

С учетом механизма действия препарата Ритуксимаб и важной роли B-лимфоцитов в поддержании нормального иммунного ответа можно предположить, что пациенты имеют повышенный риск инфекций вследствие терапии препаратом Ритуксимаб.

У пациентов в ходе лечения ритуксимабом могут возникать серьезные инфекционные заболевания, в том числе с летальным исходом. Препарат Ритуксимаб не следует назначать пациентам с активной тяжелой инфекцией (например, туберкулезом, сепсисом, оппортунистическими инфекциями) или выраженным иммунодефицитом (очень низкий уровень СD4+, CD8+ клеток). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о назначении препарата Ритуксимаб пациентам с рецидивирующей или хронической инфекцией в анамнезе или при наличии условий, предрасполагающих к развитию серьезных инфекций, например, гипогаммаглобулинемии. Рекомендуется определить уровень иммуноглобулинов перед началом лечения препаратом Ритуксимаб.

Пациентов с признаками инфекции, возникшими после терапии препаратом Ритуксимаб, следует своевременно обследовать и лечить соответствующим образом. Перед последующим курсом препарата Ритуксимаб пациенты должны быть обследованы повторно, должен быть оценен риск возникновения инфекционных заболеваний.

Очень редкие случаи ПМЛ со смертельным исходом были зарегистрированы после использования ритуксимаба для лечения больных с ревматоидным артритом и аутоиммунными заболеваниями, в том числе системной красной волчанкой и васкулитом.

Гепатит В

При применении ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В (в том числе с летальным исходом). Перед назначением препарата Ритуксимаб всем пациентам следует пройти скрининг на выявление вируса гепатита B. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и HBсAb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Ритуксимаб не следует применять для лечения пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Ритуксимаб; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Поздняя нейтропения

Перед каждым курсом препарата Ритуксимаб, регулярно вплоть до истечения 6 месяцев после прекращения лечения, а также в случае возникновения признаков инфекции, рекомендуется измерять количество нейтрофилов.

Кожные реакции

При лечении ритуксимабом были зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций и подозрении на их связь с препаратом Ритуксимаб лечение следует прекратить и не возобновлять.

Иммунизация

Перед применением препарата Ритуксимаб следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Ритуксимаб.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Ритуксимаб не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется во время лечения препаратом Ритуксимаб, или когда пул периферических В-клеток истощен. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа на такие вакцины может снижаться.

Через 6 месяцев терапии ритуксимабом и метотрексатом в рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась сходная частота ответа на введение столбнячного анатоксина (39% и 42%, соответственно) по сравнению с терапией метотрексатом, также наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% и 82%, соответственно, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), КНL-неоантигена (47% и 93%, соответственно). В случае необходимости вакцинации инактивированными вакцинами во время лечения препаратом Ритуксимаб она должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.

Количество пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом и имеющих положительный титр антител к Streptococcus pneumonia, Influenza, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному анатоксину до и через 1 год после начала терапии ритуксимабом не изменялось.

Сопутствующая и (или) последующая терапия с использованием других противоревматических препаратов при ревматоидном артрите

Совместное использование препарата Ритуксимаб с противоревматическими препаратами, отличающимися от указанных в разделе показаний и дозировки «Ревматоидный артрит», не рекомендуется.

Объем данных клинических исследований, необходимых для полной оценки безопасности последовательного применения других противоревматических препаратов (в том числе ингибиторов ФНО и других биопрепаратов) после лечения ритуксимабом, ограничен. Имеющиеся сведения позволяют заключить, что частота развития клинически значимых инфекций у больных, ранее получавших ритуксимаб, а впоследствии получавших терапию, изменяющую течение заболевания, остается неизменной. Однако следует внимательно наблюдать за пациентами для выявления признаков инфекции, если биологические агенты и (или) базисные препараты используются вскоре после терапии препаратом Ритуксимаб.

Злокачественные новообразования

Применение иммуномодулирующих препаратов может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований. Однако имеющиеся данные не предполагают повышенный риск злокачественных новообразований при применении ритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний, являющихся его показаниями к применению, помимо риска злокачественных новообразований, уже связанного с основным аутоиммунным заболеванием.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Данные о лекарственных взаимодействиях ритуксимаба ограничены.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом совместное применение ритуксимаба с флударабином и циклофосфамидом не влияло на их фармакокинетические показатели. Кроме того, не наблюдалось влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетические показатели ритуксимаба.

Совместное применение с метотрексатом не влияло на фармакокинетические показатели ритуксимаба при применении у пациентов с ревматоидным артритом.

У пациентов с выявленными титрами антител к белкам мыши или антихимерных антител могут наблюдаться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при назначении других препаратов моноклональных антител с диагностическими или лечебными целями.

Среди пациентов с ревматоидным артритом частота клинически значимых инфекций в ходе лечения ритуксимабом составила 6,01 на 100 пациенто-лет, а в ходе последующего лечения – 4,97 на 100 пациенто-лет.

Специальные предупреждения

Применение во время беременности и лактации

В связи с длительным периодом выведения ритуксимаба из организма пациентов с истощенным пулом В-клеток, женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Ритуксимаб.

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении ритуксимаба женщинам во время беременности в клинических исследованиях не изучался. У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. Эффективность и безопасность препарата у беременных женщин не доказана. По этим причинам не рекомендуется назначать препарат Ритуксимаб беременным женщинам, кроме случаев, когда предполагаемая польза превышает риск.

Ограниченные данные об экскреции ритуксимаба в грудное молоко свидетельствуют об очень низких концентрациях ритуксимаба в молоке (относительная доза для младенцев менее 0.4%). В нескольких случаях наблюдения за детьми, находящимися на грудном вскармливании в период применения ритуксимаба, описывается нормальный рост и развитие до 2 лет. Однако, поскольку эти данные ограничены, а отдаленные результаты воздействия на детей, находящихся на грудном вскармливании в период применения ритуксимаба, остаются неизвестными, грудное вскармливание не рекомендуется производить во время и в течение 6 месяцев после терапии препаратом Ритуксимаб.

Исследования не выявили неблагоприятных воздействий ритуксимаба на репродуктивные органы.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Неизвестно влияет ли препарат Ритуксимаб на способность к управлению и работе с машинами и механизмами, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления позволяют предположить, что Ритуксимаб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.

Рекомендации по применению

Введение препарата Ритуксимаб должно осуществляться под тщательным наблюдением опытного медицинского работника при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Премедикация и профилактические препараты

Перед каждой инфузией препарата Ритуксимаб необходимо проводить премедикацию (жаропонижающий препарат, например, парацетамол, и антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).

Пациентам с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом в состав премедикации необходимо включить глюкокортикостероиды, если они не применяются в составе схемы химиотерапии в сочетании с препаратом Ритуксимаб. Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли у пациентов ХЛЛ рекомендуется профилактическое обеспечение достаточной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с ХЛЛ и уровнем лимфоцитов > 25 × 10⁹/л рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за короткое время до инфузии препарата Ритуксимаб для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Пациентам с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом, микроскопическим полиангиитом и пузырчаткой обыкновенной в качестве премедикации следует ввести 100 мг метилпреднизолона внутривенно за 30 мин до применения препарата Ритуксимаб, чтобы избежать или уменьшить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Взрослым пациентам с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом рекомендуется вводить внутривенно по 1000 мг метилпреднизолона ежедневно в течение от 1 до 3 дней до первого применения препарата Ритуксимаб (последняя доза метилпреднизолона может быть введена в день первой инфузии препарата Ритуксимаб). После этого следует назначить преднизолон в дозе 1мг/кг/день перорально (не более 80 мг/день; с постепенным снижением дозы преднизолона до полной отмены, темпы снижения дозы определяются конкретной клинической ситуацией) во время и после завершения 4-х недельного индукционного курса терапии препаратом Ритуксимаб.

Рекомендуется проводить профилактические меры против развития пневмоцистной пневмонии (пневмонии, вызванной P.jirovecii) взрослым пациентам с гранулематозом с полиангиитом, микроскопическим полиангиитом и пузырчаткой обыкновенной во время и после лечения препаратом Ритуксимаб согласно местным клиническим рекомендациям.

Дети

У детей с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом перед первой внутривенной инфузией препарата Ритуксимаб следует провести терапию метилпреднизолоном внутривенно в дозе 30 мг/кг/сут (но не более 1 г/сут) в течение 3 дней для терапии тяжелых симптомов васкулита. Перед первой инфузией препарата Ритуксимаб пациент может получить до 3 дополнительных суточных доз (30 мг/кг) метилпреднизолона внутривенно.

После окончания внутривенного введения метилпреднизолона пациенты должны получать пероральный преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут (но не более 60 мг/сут) с максимальным быстрым снижением дозы последнего согласно клинической необходимости.

Рекомендуется проводить профилактические меры против развития пневмоцистной пневмонии (пневмонии, вызванной P.jirovecii) детям с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом во время и после лечения препаратом Ритуксимаб в зависимости от ситуации.

Режим дозирования

Необходимо проверить маркировку препарата, чтобы убедиться, что пациенту будет введен препарат, соответствующий сделанному назначению.

Неходжкинская лимфома

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Ритуксимаб в сочетании с химиотерапией для индукционной терапии ранее не леченых пациентов или пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой составляет 375 мг/м² площади поверхности тела на один цикл, до 8 циклов.

Препарат Ритуксимаб следует применять в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии при необходимости.

Поддерживающая терапия

• Ранее не леченые пациенты с фолликулярной лимфомой

Рекомендуемая доза препарата Ритуксимаб для применения в поддерживающей терапии у ранее не леченых пациентов с фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, составляет 375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца (начинать поддерживающую терапию следует через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до появления признаков прогрессирования заболевания или не дольше двух лет (всего 12 инфузий).

• Пациенты с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой

Рекомендуемая доза препарата Ритуксимаб для применения в поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, составляет 375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в 3 месяца (начинать поддерживающую терапию следует через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до появления признаков прогрессирования заболевания или не дольше двух лет (всего 8 инфузий).

Монотерапия

• Пациенты с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой

Рекомендуемая доза препарата Ритуксимаб при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения у взрослых пациентов с химиоустойчивой фолликулярной лимфомой III-IV стадий или для лечения после второго и последующих рецидивов после проведенной химиотерапии составляет 375 мг/м² площади поверхности тела, внутривенно один раз в неделю в течение четырех недель.

Рекомендуемая доза препарата Ритуксимаб для применения в качестве монотерапии для лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой, ответивших на предшествующую монотерапию ритуксимабом, составляет 375 мг/м² площади поверхности тела, внутривенно раз в неделю в течение четырех недель.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Препарат Ритуксимаб следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м² в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента химиотерапии по схеме CHOP, 8 циклов. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба в комбинации с другими химиотерапевтическими схемами для лечения диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы не установлены.

Коррекция дозы препарата во время лечения.

Не рекомендуется снижать дозу препарата Ритуксимаб. При комбинированном применении химиотерапии с препаратом Ритуксимаб допустимо снижение доз компонентов химиотерапии по стандартным схемам.

Хронический лимфолейкоз

Рекомендуемая доза препарата Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших лечение, и при рецидивирующем/рефрактерном лимфолейкозе) составляет 375 мг/м² в 0 день первого цикла, затем 500 мг/м² в 1 день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Ритуксимаб.

Ревматоидный артрит

Курс лечения препаратом Ритуксимаб состоит из двух внутривенных инфузий в дозе 1000 мг каждая. Рекомендуемый режим введения препарата Ритуксимаб: первая инфузия внутривенно в дозе 1000 мг; повторная внутривенная инфузия в дозе 1000 мг должна выполняться через 2 недели.

Необходимость в проведении дальнейших курсов должна быть оценена через 24 недели после предыдущего курса.

Повторное лечение в эти сроки следует проводить только при сохранении остаточной активности болезни, в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности болезни.

Имеющиеся данные об эффективности ритуксимаба показывают, что клинический ответ, как правило, достигается в течение 16-24 недель начального курса лечения. Необходимость продолжения терапии для пациентов, не имеющих признаков благоприятного терапевтического эффекта в течение этого периода времени, должна быть тщательно пересмотрена.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Индукция ремиссии у взрослых

Рекомендуемая доза препарата Ритуксимаб для лечения, направленного на индукцию ремиссии гранулематоза с полиангиитом или микроскопического полиангиита у взрослых пациентов: 375 мг/м² площади поверхности тела, внутривенно 1 раз в неделю в течение четырех недель (всего 4 инфузии).

Поддерживающая терапия у взрослых

После индукции ремиссии препаратом Ритуксимаб поддерживающую терапию следует начинать не раннее, чем через 16 недель после предыдущего введения препарата Ритуксимаб.

После индукции ремиссии другими иммуносупрессантами в соответствии со стандартами лечения, поддерживающую терапию препаратом Ритуксимаб следует начинать в течение четырехнедельного периода после достижения ремиссии.

Препарата Ритуксимаб следует вводить в виде двух внутривенных инфузий по 500 мг с интервалом в 2 недели, с последующим введением внутривенной инфузии 500 мг каждые 6 месяцев. После достижения ремиссии (отсутствия клинических признаков и симптомов) пациенты должны получить препарат Ритуксимаб на протяжении как минимум 24 месяцев. У пациентов с более высоким риском рецидива лечащий врач должен рассмотреть возможность более продолжительного периода проведения поддерживающей терапии препаратом Ритуксимаб – до 5 лет.

Пузырчатка обыкновенная

Рекомендуемый режим дозирования препарата Ритуксимаб для лечения пузырчатки обыкновенной составляет 1000 мг в виде внутривенной инфузии, а затем через 2 недели проводят вторую внутривенную инфузию 1000 мг в комбинации с глюкокортикостероидами с постепенным снижением дозы последних.

Поддерживающая терапия

Поддерживающую инфузию препаратом Ритуксимаб в дозе 500 мг внутривенно следует проводить на 12 и 18 месяц терапии, затем каждые 6 месяцев, основываясь на оценке клинической ситуации.

Применение в случае рецидива

В случае рецидива пациенты могут получать 1000 мг препарата Ритуксимаб внутривенно. Лечащему врачу следует рассмотреть необходимость возобновления терапии глюкокортикостероидами или увеличения их дозы на основании клинической ситуации.

Последующие инфузии препарата Ритуксимаб следует начинать не раннее чем через 16 недель после предыдущего введения препарата.

Особые группы пациентов

Дети

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиитом

Рекомендуемый режим дозирования препарата Ритуксимаб в рамках терапии индукции ремиссии у детей старше 2 лет с тяжелыми формами активного гранулематоза с полиангиитом или микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Безопасность и эффективность ритуксимаба у детей (в возрасте ≥2 до <18 лет) по показаниям, отличным от активного гранулематоза с полиангиитом или микроскопического полиангиита, не установлены.

Препарат Ритуксимаб не следует применять у детей младше 2 лет с тяжелыми формами активного гранулематоза с полиангиитом или микроскопического полиангиита из-за нарушения иммунного ответа после вакцинации от распространенных детских заболеваний, предупреждаемых вакцинацией (например, корь, паротит, краснуха и полиомиелит).

Пожилые пациенты

При лечении пожилых пациентов (старше 65 лет) коррекция дозы препарата не требуется.

Метод и путь введения

Необходимое количество препарата Ритуксимаб набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Так как препарат Ритуксимаб не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 часов при комнатной температуре или в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8° С.

Приготовленный раствор препарата Ритуксимаб вводят внутривенно капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Для выявления возможного возникновения синдрома высвобождения цитокинов пациенты должны находиться под наблюдением.

При возникновении у пациентов тяжелых реакций (особенно затрудненного дыхания, бронхоспазма, гипоксии) инфузию следует немедленно прекратить. Пациенты с неходжкинской лимфомой должны быть обследованы для выявления признаков синдрома лизиса опухоли, включая выполнение соответствующих лабораторных анализов, а также проведение рентгенографии грудной клетки для выявления инфильтративных изменений в легких. Лечение не должно возобновляться до полного разрешения всех симптомов, нормализации результатов лабораторных анализов и изменений, выявленных при рентгенографии грудной клетки. При соблюдении этих условий лечение может быть возобновлено, но скорость инфузии первой дозы препарата должна быть уменьшена, по крайней мере, в 2 раза. В случае повторного возникновения тяжелых нежелательных реакций необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности продолжении лечения, учитывая все особенности конкретного случая.

При возникновении легких и умеренных инфузионных реакций в большинстве случаев достаточно уменьшить скорость введения препарата. При улучшении состояния пациента скорость введения препарата может быть увеличена.

Первая инфузия

Рекомендуемая скорость первой инфузии препарата: 50 мг/ч; по прошествии первых 30 минут, скорость можно повышать на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Для всех показаний к применению

Скорость инфузии Ритуксимаба для последующих доз может начинаться со 100 мг/ч, и увеличиваться на 100мг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/ч.

Только при ревматоидном артрите

Альтернативный ускоренный режим последующих инфузий:

Если у пациентов не наблюдалось проявления серьезных инфузионных реакций при первой инфузии Ритуксимаба в дозе 1000 мг в рамках стандартной схемы введения препарата, то скорость инфузии препарата может быть увеличена при второй и последующих инфузиях при той же концентрации препарата (4 мг/мл в объеме 250 мл). Начальная скорость инфузии должна составлять 250 мг/ч первые 30 минут, затем скорость может быть увеличена до 600 мг/ч в течение следующих 90 минут. Если ускоренная инфузия переносится хорошо, то этот режим введения может быть использован при последующих инфузиях.

Пациентам, имеющим клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, в том числе аритмию, или при наличии серьезных инфузионных реакций в ходе любого предыдущего лечения биопрепаратами, в том числе ритуксимабом, увеличивать скорость инфузий не рекомендуется.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Существует ограниченный опыт применения ритуксимаба в дозах, превышающих рекомендованные, в рамках клинических исследований у человека. Максимальная доза 5000 мг (2250 мг/м²) назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом в рамках клинического исследования в нарастающих дозах, дополнительных данных по безопасности не получено.

В случае выявления передозировки следует немедленно прекратить инфузию препарата и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

При пострегистрационном наблюдении сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях не сообщалось о нежелательных явлениях. Среди осложнений передозировки наблюдались гриппоподобные симптомы (доза ритуксимаба 1,8 г) и дыхательная недостаточность с летальным исходом (доза ритуксимаба 2,0 г).

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае

Применение при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Профиль безопасности ритуксимаба при лечении неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза определен на основе данных клинических испытаний и пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали монотерапию ритуксимабом (индукционную терапию или поддерживающую терапию после индукционной) или терапию ритуксимабом в комбинации с химиотерапией.

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших ритуксимаб, были инфузионные реакции, возникавшие у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается с последующими инфузиями и составляет менее 1% после восьмой инфузии ритуксимаба.

Развитие инфекционных осложнений (преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдалось приблизительно у 30-55% пациентов во время клинических исследований у пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов во время клинических исследований у пациентов с ХЛЛ.

Наиболее распространенные серьезные нежелательные лекарственные реакции:

• Инфузионные реакции (в т. ч. синдром высвобождения цитокинов и синдром лизиса опухоли).
• Инфекции.
• Сердечно-сосудистые нарушения.

Также среди серьезных были зафиксированы реактивация гепатита В и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

Частота возникновения побочных реакций при использовании ритуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена ниже. В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Для оценки частоты реакций используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до< 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не могут быть оценены на основе имеющихся данных).

НР, выявленные только во время пострегистрационного наблюдения, и для которых частота не может быть оценена, перечислены как "неизвестно".

НР в клинических исследованиях или во время пострегистрационного наблюдения у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии и (или) поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией:

Очень часто

- бактериальные инфекции, вирусные инфекции, + бронхит;

- нейтропения, лейкопения, + фебрильная нейтропения, + тромбоцитопения;

- инфузионные реакции⁴, ангионевротический отек;

- тошнота;

- зуд, сыпь, + алопеция;

- лихорадка, озноб, астения, головная боль;

- уменьшение уровня IgG.

Часто

- сепсис, + пневмония, + инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела, + опоясывающий герпес, + инфекция дыхательных путей, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, +острый бронхит, + синусит, гепатит В¹;

- анемия, + панцитопения, + гранулоцитопения;

- гиперчувствительность;

- гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отек лица, повышение ЛДГ, гипокальциемия;

- парестезии, гипестезия, возбуждение, бессонница, вазодилатация, головокружение, тревожность;

- нарушение слезоотделения, конъюнктивит;

- звон в ушах, боль в ушах;

- тахикардия, +инфаркт миокарда^4,6, аритмия, +фибрилляция предсердий, +заболевание сердца;

- гипертензия, ортостатическая гипотензия, гипотензия;

- бронхоспазм⁴, заболевания органов дыхания, боль в груди, одышка, усиление кашля, ринит;

- рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле;

- крапивница, потливость, ночная потливость, +заболевание кожи;

- гипертонус, мышечная боль, боль в суставах, боль в спине, боль в шее, боль;

- боль в области опухоли, приливы, недомогание, гриппоподобный синдром, +утомляемость, + озноб, + полиорганная недостаточность ⁴.

Нечасто

- нарушения свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия;

- депрессия, нервозность;

- дисгевзия;

- +левожелудочковая недостаточность, +наджелудочковая тахикардия, +желудочковая тахикардия, + стенокардия, + ишемия миокарда, брадикардия;

- астма, облитерирующий бронхиолит, болезни легких, гипоксия;

- увеличение живота;

- боль в месте инфузии.

Редко

- серьезные вирусные инфекции², пневмоцистная пневмония;

- анафилаксия;

- тяжелые сердечные заболевания^4,6;

- интерстициальная болезнь легких⁷.

Очень редко

- прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;

- транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови³;

- синдром лизиса опухоли, синдром высвобождение цитокинов⁴, сывороточная болезнь;

- периферическая невропатия, паралич лицевого нерва⁵;

- тяжелая потеря зрения⁵;

- сердечная недостаточность^4,6

- васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит;

- дыхательная недостаточность⁴;

- перфорация желудка и/или кишечника⁷;

- тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)⁷;

- почечная недостаточность ⁴.

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

- поздняя нейтропения³;

- острая обратимая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями⁴;

- потеря слуха⁵;

- инфильтрация легких.

Для каждого термина подсчет частоты проводился на основе любой степени проявления реакции (от легкой до тяжелой), за исключением терминов, отмеченных "+", для которых подсчет частоты основан только на тяжелых проявлениях (≥ 3 баллов по шкале Общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC)) реакций. Учитывались только самые частые случаи проявления реакций в клинических исследованиях.

¹ включает в себя реактивацию и первичные инфекции; частота основана на данных при терапии рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ по схеме R-FC

² см. также раздел инфекции ниже.

³ см. также раздел гематологических нежелательных реакций ниже.

⁴ см. также раздел инфузионных реакций ниже. Были зафиксированы редкие смертельные случаи.

⁵ признаки и симптомы нейропатии черепных нервов. Происходили в разное время вплоть до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.

⁶ наблюдались в основном у пациентов с сердечными заболеваниями и/или предшествующей кардиотоксической химиотерапией и чаще всего сопровождались инфузионными реакциями.

⁷ включая смертельные случаи.

Нежелательные явления, обозначенные приведенными ниже терминами, были зафиксированы во время клинических исследований, однако встречались с той же или меньшей частотой у групп пациентов, проходящих лечение ритуксимабом, по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекции мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, были зафиксированы более чем у 50% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и преимущественно проявлялись во время первой инфузии в течение первого часа или двух. В основном они проявлялись в виде лихорадки, озноба и дрожи. Также наблюдали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу / сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение горла, насморк, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, гипотензия) проявлялись не более чем в 12% случаев. Кроме того, в ряде случаев были зарегистрированы инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Ухудшение течения уже существующих сердечных заболеваний, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность, или тяжелые расстройства со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность, и дыхательная недостаточность выявлялись с более низкой или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионных реакций существенно снижалась с последующими инфузиями. На восьмом цикле лечения, включающего ритуксимаб, они встречались у <1% пациентов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Ритуксимаб вызывает истощение пула В-лимфоцитов у 70-80% пациентов, при этом снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке наблюдается только у небольшого числа пациентов.

В рандомизированных исследованиях случаи проявления локального кандидоза и опоясывающего герпеса были зафиксированы намного чаще у групп, получавших лечение ритуксимабом. Тяжелые инфекции были зарегистрированы примерно у 4% пациентов, получавших монотерапию ритуксимабом. При проведении поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести, по сравнению с группой наблюдения. За 2-летний период лечения не получено каких-либо данных о кумулятивной токсичности в отношении риска развития инфекций.

Кроме того, в ходе лечения ритуксимабом были зафиксированы случаи проявления других тяжелых вирусных инфекции, в т. ч. новых случаев, реактивации или обострений ранее существовавших инфекций, в том числе с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или как часть курса при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), JC вирус (ПМЛ) и вирус гепатита С.

Случаи ПМЛ со смертельным исходом, произошедшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также были зафиксированы в клинических исследованиях.

Были зафиксированы случаи реактивации гепатита В, большинство из которых были отмечены у больных, получающих ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим / химиоустойчивым ХЛЛ частота возникновения гепатита В 3-4 степени тяжести (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC против 0% у пациентов, получающих терапию по схеме FC.

Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с ранее существовавшей саркомой Капоши, получающих терапию ритуксимабом. В большинстве случаев эти реакции наблюдались у ВИЧ-положительных пациентов и происходили при лечении препаратом по неутвержденным показаниям к применению.

Гематологические нежелательные реакции

Гематологические нарушения наблюдались у меньшинства пациентов и чаще всего были легкими и обратимыми. Тяжелая (3-4 степень тяжести) нейтропения наблюдалась у 4,2% пациентов, анемия у 1,1% пациентов, тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. В ходе поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет лейкопения (5% по сравнению с 2%, 3-4 степени тяжести, соответственно) и нейтропения (10% и 4 %, 3-4 степени тяжести, соответственно) наблюдалась с большей частотой по сравнению с группами наблюдения. Тромбоцитопения развивалась редко (<1%, 3-4 степени тяжести), частота её не отличалась между группами. В ходе лечения ритуксимабом в комбинации с химиотерапией зафиксированы более частые случаи развития лейкопении 3-4 степени тяжести (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропении (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%; R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% у ранее нелеченых пациентов с ХЛЛ), панцитопении (R-FC 3% по сравнению с FC 1% у ранее не леченых пациентов с ХЛЛ), по сравнению с их частотой при применении только химиотерапии. Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию, не была связана с более высокой частотой инфекционных осложнений.

Исследования у неполучавших ранее лечения пациентов и у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым ХЛЛ показали, что у вплоть до 25% пациентов, получающих терапию по схеме R-FC, нейтропения была затяжной (количество нейтрофилов ниже 1x10⁹/л в период между 24 и 42 днем после последнего введения препарата), или проявлялась поздно (количество нейтрофилов ниже 1x10⁹/л после 42 дня после последнего введения препарата у пациентов не имевших затяжной нейтропении и восстановившихся до 42 дня) после лечения ритуксимабом в комбинации с FC.

Различий в частоте развития анемии выявлено не было. Зафиксированы случаи проявления поздней нейтропении, начавшейся позднее чем через 4 недели после последней инфузии ритуксимаба.

В исследовании терапии первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по классификации Binet наблюдалось больше нежелательных явлений у пациентов, получавших R-FC, по сравнению с группой FC (R-FC 83% и FC 71%).

В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3-4 степени тяжести была зафиксирована у 11% пациентов из группы R-FC по сравнению с 9% пациентов из группы FC.

В исследованиях применения ритуксимаба при лечении пациентов с макроглобулинемией Вальденстрёма кратковременное повышение сывороточных уровней IgM было зафиксировано после начала лечения, что может сопровождаться развитием синдрома повышенной вязкости и сопутствующими ему проявлениями. Временно повышенный уровень IgM обычно возвращался к изначальным значениям в течение 4 месяцев.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы при монотерапии ритуксимабом в клинических исследованиях отмечены у18,8% пациентов. Наиболее часто встречались понижение и повышение артериального давления. Во время инфузии наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и стенокардия.

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести при поддерживающей терапии была сходной у больных, получавших ритуксимаб и не получавших его. Серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ишемия миокарда) возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших ритуксимаб.

В исследованиях, оценивающих эффективность ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом наджелудочковых аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (14 пациентов, 6,9%), чем в группе СНОР (3 пациента, 1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или на фоне сопутствующих заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других нежелательных явлений со стороны сердца 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

В исследованиях при ХЛЛ общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как при терапии первой линии (4% в группе R-FC, 3% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (4% R-FC, 4% FC).

Дыхательная система

Были зафиксированы случаи развитияинтерстициального заболевания легких, в том числе некоторые – с летальным исходом.

Неврологические расстройства

У 4 больных (2%) из группы R-CHOP (индукционная фаза лечения, включающая режим R-CHOP, не более 8 циклов) с сердечно-сосудистыми факторами риска развилось нарушение мозгового кровообращения, вызванное тромбоэмболией, в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. В группе CHOP цереброваскулярные явления были отмечены у 3 пациентов (1,5%), все они проявились в период последующего наблюдения.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести в клинических исследованиях оказалась низкой как в исследованиях первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC, 4% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC, 3% FC).

Зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, сопровождавшимися или не сопровождавшимися гипертензией. Для подтверждения данных диагнозов необходимо выполнить визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Желудочно-кишечные расстройства

Перфорации стенки желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях приводящие к смерти, были зафиксированы у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы. В большинстве из этих случаев ритуксимаб применялся в комплексе с химиотерапией.

Концентрация IgG

В клинических исследованиях поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомой, после индукционного курса медиана концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) и в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG постепенно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG не изменилась. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы нормы, в то время как в группе, не получавшей терапии ритуксимабом, через 2 года доля таких пациентов снизилась до 36%.

Зафиксировано небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей терапии иммуноглобулином.

О последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестно.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях приводившие к смерти, регистрировались очень редко.

Особые категории больных - монотерапия ритуксимабом

Старшая возрастная группа (≥ 65 лет):

Частота и степень тяжести всех нежелательных лекарственных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (< 65 лет).

Массивное опухолевое поражение:

Зафиксирована более высокая частота развития НР 3-4 степени тяжести у пациентов с массивным опухолевым поражением, чем без него (25,6 % и 15,4 % соответственно). Частота проявления НР любой степени у этих групп одинакова.

Повторная терапия:

Доля пациентов с НР при повторной терапии не отличается от таковой при проведении первоначальной терапии (любая степень и степени 3-4 НР).

Особые категории больных – комбинированное лечение ритуксимабом

Пожилые пациенты (≥ 65 лет):

При применении ритуксимаба в первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет).

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите

Общий профиль безопасности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита определен на основании данных клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности применения ритуксимаба при лечении пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом представлен в следующих разделах. Информация о безопасности, собранная в ходе пострегистрационных наблюдений, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, установленный из материалов клинических исследований ритуксимаба.

Для оценки частоты реакций используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до< 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не могут быть оценены на основе имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Среди нежелательных реакций, связанных с применением ритуксимаба, чаще всего были зафиксированы инфузионные реакции. С первой инфузией инфузионные реакции проявились у 23% пациентов, частота реакций уменьшалась с последующими инфузиями. Серьезные инфузионные реакции наблюдались редко (0,5% пациентов) и преимущественно во время начального курса.

В периоде пострегистрационного наблюдения помимо реакций, обнаруженных в клинических исследованиях применения при ревматоидном артрите, были зафиксированы случаи проявления ПМЛ и реакции по типу сывороточной болезни.

Обзор нежелательных лекарственных реакций, зафиксированных в ходе клинических и постмаркетинговых исследований лечения ритуксимабом пациентов с ревматоидным артритом:

Очень часто

- инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей;

- ³инфузионные реакции (гипертензия, тошнота, сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, раздражение горла, приливы, гипотензия, ринит, дрожь, тахикардия, утомляемость, боль в ротоглотке, периферические отеки, эритема);

- головная боль;

- уменьшение уровня IgM⁴.

Часто

- бронхит, синусит, гастроэнтерит, микоз стоп;

- нейтропения¹;

- гиперхолестеринемия;

- парестезии, мигрень, головокружение, воспаление седалищного нерва;

- алопеция;

- депрессия, тревожность;

- диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, язвенный стоматит, боль в верхней части живота;

- артралгия / костно-мышечные боли, остеоартроз, бурсит;

- уменьшение уровня IgG⁴.

Нечасто

- ³Инфузионные реакции (анасарка, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидные реакции);

Редко

- поздняя нейтропения ²;

- стенокардия, фибрилляции предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

Очень редко

- ПМЛ, реактивация гепатита B;

- реакции по типу сывороточной болезни;

- трепетание предсердий;

- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона⁵.

Неизвестно

- серьезные вирусные инфекции⁶.

¹ Частота получена в рамках рутинного лабораторного мониторинга в ходе клинических исследований.

² Частота получена на основе пострегистрационных данных.

³ Реакции, происходящие во время или в течение 24 часов после инфузии. См. также инфузионные реакции ниже. Инфузионные реакции могут возникнуть в результате гиперчувствительности и / или механизма действия препарата.

⁴ Включая результаты наблюдений, собранные в рамках рутинного лабораторного мониторинга.

⁵ Включая случаи с летальным исходом.

⁶ См. также инфекции ниже.

Многократная терапия

Профиль НР, возникших в ходе множественных курсов терапии ритуксимабом, сходен с профилем НР, возникших после первого применения. Частота всех нежелательных реакций после первого применения ритуксимаба была наибольшей в течение первых 6 месяцев и затем снижалась. Эта динамика, в основном, определяется большим числом инфузионных реакций (наиболее часто возникавших в течение первого курса лечения), обострением РА и инфекций; все названные реакции были наиболее частыми в первые 6 месяцев лечения.

Описание некоторых нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции оказались наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией при введении ритуксимаба.

В пострегистрационном периоде были зафиксированы случаи проявления тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.

Из 3189 пациентов, получавших терапию ритуксимабом, у 1135 (36%) пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция и у 773 пациентов из 3189 (23%) наблюдались инфузионные реакции после первого применения ритуксимаба. Частота возникновения инфузионных реакций снижалась при последующих инфузиях.

В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития в клинических исследованиях. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть инфузионных реакций. Сообщалось о развитии тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом в пострегистрационном периоде наблюдения.

В исследовании, направленном на оценку безопасности ускоренных инфузий ритуксимаба для лечения больных с РА, пациентам со среднетяжелым и тяжелым РА, без признаков серьезных инфузионных реакций в течение 24 часов после первой инфузии, ритуксимаб вводился в виде двухчасовой инфузии внутривенно. Из исследования были исключены пациенты с ранее выявлявшимися серьезными инфузионными реакциями на введение биопрепаратов для терапии РА. Частота, характер и тяжесть инфузионных реакций оказались сопоставимыми с наблюдаемыми ранее значениями. Серьезных инфузионных реакций зафиксировано не было.

Инфекции

Общая частота инфекций среди пациентов, получавших ритуксимаб, составила примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были представлены в основном инфекциями верхних дыхательных путей и инфекциями мочевыводящих путей легкой и средней степени тяжести. Частота тяжелых инфекций и инфекций, требующих внутривенного введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Заметного роста частоты серьезных инфекций в ходе многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. Инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию) были зарегистрированы во время клинических испытаний со схожей частотой возникновения в группах, получавших ритуксимаб, по сравнению с контрольными группами.

В пострегистрационном периоде сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб.

Были зарегистрированы случаи развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом у пациентов, проходивших лечение ритуксимабом по поводу ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, не предусмотренных показаниями к применению, в том числе, по поводу системной красной волчанки и васкулита.

У пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией, были зарегистрированы случаи реактивации гепатита B. У пациентов с РА, получавших ритуксимаб, случаи реактивации гепатита В фиксировались крайне редко.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота серьезных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы составила 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших ритуксимаб и 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. В ходе многократных курсов терапии ритуксимабом не было зафиксировано увеличения частоты как всех, так и только серьезных нежелательных реакций со стороны сердца.

Неврологические нарушения

Зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/ обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Нейтропения

Зафиксированы случаи развития нейтропении при лечении ритуксимабом, большинство из которых были временными, имели легкую или умеренную степени тяжести. Нейтропения может проявиться в течение нескольких месяцев после введения ритуксимаба. У 0,94% (13/1382) пациентов, получавших ритуксимаб, и у 0,27% (2/731) пациентов, получавших плацебо, развилась тяжелая нейтропения.

Случаи нейтропении, в том числе тяжелой поздней и устойчивой нейтропении, в ходе пострегистрационного наблюдения встречались редко, иногда они сопровождались развитием инфекций со смертельным исходом.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые со смертельным исходом, регистрировались очень редко.

Отклонения лабораторных показателей

У пациентов с РА, получавших ритуксимаб, возникала гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgM ниже нижней границы нормы). Снижение уровня IgG или IgM не сопровождалось увеличением частоты случаев инфекционных заболеваний у пациентов.

Зафиксировано небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей терапии иммуноглобулином.

О последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста информации нет.

Опыт при лечении гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита

Индукция ремиссии у взрослых пациентов

В клиническом исследовании по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите 99 взрослых пациентов получили терапию ритуксимабом (375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикостероидами для индукции ремиссии.

Нежелательные реакции, приведенные в таблице 1, проявлялись у ≥ 5% пациентов, получавших ритуксимаб.

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев у ≥ 5% взрослых пациентов, получавших ритуксимаб в клиническом исследовании по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите (Ритуксимаб n=99, с большей частотой, чем у пациентов группы сравнения) или в пострегистрационном периоде

¹ наблюдалось в ходе постмаркетингового наблюдения (см. подраздел «Описание некоторых нежелательных реакций»).

Поддерживающая терапия у взрослых пациентов

В клиническом исследовании по применению ритуксимаба при тяжелой форме активного гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита 57 взрослых пациентов получали ритуксимаб для поддержания ремиссии.

Таблица 4. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 5% взрослых пациентов, получавших ритуксимаб в клиническом исследовании по применению ритуксимаба при тяжелой форме активного гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита (Ритуксимаб n=57), с большей частотой, чем у пациентов группы сравнения), или в пострегистрационном периоде

Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности ритуксимаба при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям, включая гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит. В целом у 4% пациентов в группе лечения ритуксимабом развивались нежелательные реакции. Которые привели к отмене терапии. Большинство нежелательных реакций у пациентов в группе лечения ритуксимабом были легкой или средней степени тяжести. Нежелательных явлений с летальным исходом в группе лечения ритуксимабом не отмечалось.

Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях, как инфузионные реакции и инфекции.

Долгосрочное последующее наблюдение у взрослых пациентов

В долгосрочном наблюдательном исследовании безопасности 97 взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом получали лечение ритуксимабом (в среднем 8 инфузий [диапазон от 1 до 28 инфузий]) в период до 4 лет в соответствии со стандартной лечебной практикой на усмотрение лечащего врача. Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита, о новых нежелательных реакциях не сообщалось.

Дети

25 пациентов детского возраста с активной формой гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита принимали участие в открытом несравнительном исследовании. Общий период исследования представлен фазой 6-месячной индукции ремиссии с минимальным периодом последующего наблюдения в течение 18 месяцев и до 4.5 лет суммарно. В течение долгосрочного наблюдения ритуксимаб применялся на усмотрение лечащего врача (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение ритуксимабом). Сопутствующее применение другой иммуносупрессивной терапии было разрешено.

К нежелательным реакциям относили все нежелательные явления, которые наблюдались при применении ритуксимаба с частотой ≥10%. Они включали инфекции (отмечены у 17 пациентов [68%] во время индукционной терапии, у 23 пациентов [92%] в течение всего периода наблюдения), инфузионные реакции (отмечены у 15 пациентов [60%] во время индукции терапии, у 17 пациентов [68%] в течение всего периода наблюдения) и тошнота (отмечена у 4 пациентов [16%] во время индукционной терапии, у 5 пациентов [20%] в течение всего периода наблюдения).

Профиль безопасности ритуксимаба при применении у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом соответствует по типу, характеру и степени тяжести хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении у взрослых пациентов с аутоиммунными заболеваниями по одобренным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит.

Описание некоторых нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Инфузионными реакциями в клиническом исследовании индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом считались любые нежелательные явления, возникшее в течение 24 часов после инфузии ритуксимаба, которые принимались исследователями как связанные с инфузией в рамках популяции для оценки безопасности. Среди 99 пациентов, получавших ритуксимаб, как минимум у 12% проявились инфузионные реакции.Все инфузионные реакции имели 1-2 степень по классификации СТС. Наиболее распространенными проявлениями инфузионных реакций были синдром высвобождения цитокинов, гиперемия, раздражение горла и тремор. Ритуксимаб применялся в комбинации с внутривенным введением глюкокортикоидов, что могло уменьшить частоту и тяжесть этих явлений.

В клиническом исследовании поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом у 12 (7 из 57) пациентов, получавших ритуксимаб, сообщалось о развитии как минимум одной инфузионный реакции. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции была наиболее высокой во время или сразу после первой инфузии (9%) и уменьшилась при последующих инфузиях (<4%). Все симптомы инфузионной реакции были легкой или средней степени тяжести и в большинстве своем сообщались как нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения и нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.

В клиническом исследовании по изучению гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита у пациентов детского сообщалось об инфузионных реакциях преимущественно во время первой инфузии (8 пациентов [32%]), и со временем и количеством инфузий частота возникновения инфузионных реакций уменьшалась (20% - во время второй инфузии. 12% - во время третьей инфузии и 8% - во время четвертой инфузии). Наиболее частыми симптомами инфузионных реакции во время индукции ремиссии были: головная боль, сыпь, слизистые выделения из носа, лихорадка (8% для каждого симптома). Наблюдаемые симптомы инфузионных реакций были аналогичны таковым у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. Большинство инфузионных реакций было 1 и 2 степени тяжести, выявлены две несерьезные инфузионные реакции 3 степени и не сообщалось об инфузионных реакциях 4 и 5 степени тяжести. Одна серьезная HP 2 степени тяжести (генерализованный отек - разрешился после лечения) сообщалась у 1 пациента.

Инфекции

В клиническом исследовании индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом микроскопическим полиангиитом общая частота инфекций составляла примерно 237 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 197-285) в 6-месячной первичной конечной точке. Инфекции были представлены в основном инфекциями верхних дыхательных путей, опоясывающим герпесом и инфекциями мочевыводящих путей от легкой до умеренной степени тяжести. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Самой часто сообщаемой серьезной инфекцией в группе ритуксимаба была пневмония с частотой 4%.

В клиническом исследовании поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом у 53% пациентов (30 из 57) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций. Частота развития инфекций всех степеней тяжести была сопоставима в обеих группах лечения. Инфекции были преимущественно легкой и средней степени тяжести. В группе лечения ритуксимабом наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота возникновения серьезных инфекций была одинакова в обеих группах лечения (и составила примерно 12%). Среди серьезных инфекций при применении ритуксимаба наиболее часто сообщалось о бронхите легкой или средней степени тяжести.

В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с тяжелым течением гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита сообщалось о развитии инфекций, при этом несерьезные инфекции составляли 91%, а 90% инфекций были легкой или средней степени тяжести.

Наиболее часто встречавшиеся инфекции: инфекции верхних дыхательных путей (48%), грипп (24%), конъюнктивит (20%), назофарингит (20%), инфекции нижних дыхательных путей (16%), синусит (16%), вирусные инфекции верхних дыхательных путей (16%), ушная инфекция (12%), гастроэнтерит (12%), фарингит (12%), инфекции мочевыводящих путей (12%). Сообщалось о развитии серьезных инфекций у 7 пациентов (28%); наиболее часто встречались грипп (2 пациента [8%]) и инфекция нижних дыхательных путей (2 пациента [8%]).

В пострегистрационном периоде сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение с ритуксимабом.

Злокачественные новообразования

В клиническом исследовании индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом частота развития злокачественных новообразований у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб, составила 2,00 на 100 пациенто-лет на дату общего закрытия исследования (завершение периода наблюдения последним пациентом). На основании стандартизированных коэффициентов заболеваемости, заболеваемость злокачественными новообразованиями оказалась сходной с ранее зафиксированной частотой заболеваемости у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом.

В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом не сообщалось о возникновении злокачественных заболеваний в течение периода последующего наблюдения продолжительностью до 54 месяцев

Сердечно-сосудистые нежелательные реакции

В клиническом исследовании индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом сердечно-сосудистые события наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 149-470) в 6-месячной первичной конечной точке. Частота серьезных кардиологических явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 3-15). Наиболее частыми явлениями оказались тахикардия (4%) и фибрилляция предсердий (3%).

Неврологические нарушения

При аутоиммунных процессах были зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/ обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

В ходе пострегистрационного наблюдения было зафиксировано небольшое число случаев реактивации гепатита В у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих случаев окончились летальным исходом.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) была зафиксирована у взрослых и детей с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. В клиническом исследовании индукционной терапии у взрослых пациентов снижение концентрации иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы на 6 месяц терапии в группе ритуксимаба составило 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

В клиническом исследовании поддерживающей терапии у взрослых пациентов не было клинически значимых различий между группами лечения, а также снижением уровня общего иммуноглобулина, IgG, IgM или IgA на протяжении всего исследования.

В течение совокупного времени проведения клинического исследования у детей у 3 из 25 (12%) пациентов сообщалось о случаях развития гипогаммаглобулинемии, у 18 (72%) пациентов было длительное (определенное как снижение концентрации IgG ниже нижней границы нормы на протяжении как минимум 4 месяцев) снижение концентрации IgG (из которых у 15 пациентов также сообщалось о длительном снижении концентрации IgM). Три пациента получали лечение иммуноглобулинами в/в. Невозможно сделать однозначный вывод о влиянии длительных низких концентраций IgG и IgM на увеличение частоты серьезных инфекций у таких пациентов из-за ограниченности данных. Последствия длительного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестны.

Нейтропения

В клиническом исследовании индукционной терапии у взрослых пациентов у 24% пациентов в группе ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в группе циклофосфамида зафиксированы случаи развития нейтропении степени 3 или выше по классификации СТС. Развитие нейтропении не было связано с увеличением заболеваемости серьезными инфекциями у пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов ритуксимаба на развитие нейтропении у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом в ходе клинических исследований не изучалось.

В клиническом исследовании поддерживающей терапии у взрослых пациентов нейтропения любой степени тяжести возникала с частотой 0% в группе ритуксимаба и 5% в группе сравнения, получавшей азатиоприн.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, регистрировались очень редко. В отдельных случаях был отмечен летальный исход.

Опыт применения препарата при пузырчатке обыкновенной

Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с кратковременной низкодозированной терапией глюкокортикостероидами для лечения пациентов с пузырчаткой обыкновенной изучался в рандомизированном, контролируемом, многоцентровом, открытом исследовании 3 фазы, в котором принимали участие 38 пациентов с пузырчаткой обыкновенной, рандомизированных в группу лечения ритуксимаба (клиническое исследование 1 пузырчатки обыкновенной). Пациенты, рандомизированные в группу лечения ритуксимабом получали препарат в дозе 1000 мг внутривенно в день 1 курса и повторно в дозе 1000 мг в день 15 курса. Поддерживающие дозы 500 мг ритуксимаба вводились внутривенно на 12-й и 18-й месяцы. Пациенты могли получать ритуксимаб в дозе 1000 мг внутривенно во время рецидива. В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной - рандомизированном, двойном слепом мультицентровом исследовании с двойной имитацией с активным препаратом сравнения изучалась эффективность и безопасность ритуксимаба по сравнению с микофенолатом мофетилом (ММФ) при применении у пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести, требующей перорального введения глюкокортикостероидов. 67 пациентов с пузырчаткой обыкновенной получали лечение ритуксимабом начиная с внутривенной инфузии в дозе 1000 мг в день 1 курса и последующей внутривенной инфузии в дозе 1000 мг в день 15 курса, введение повторяли на 24 и 26 неделях, вплоть до 52 недели. Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям.

Ниже приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 нежелательные реакции были определены как нежелательные явления, которые наблюдались с частотой >5% при применении ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной с абсолютной разницей >2% по сравнению с контрольной группой лечения преднизолоном вплоть до 24 месяцев. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 нежелательные реакции были определены как нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата ритуксимаба с частотой > 5%, и считавшиеся связанными с лечением.

Очень часто

- инфекции верхних дыхательных путей

- хроническое депрессивное расстройство

- головная боль

- алопеция

- инфузионные реакции²

Часто

- инфекция, вызванная вирусом герпеса, опоясывающий герпес, герпес полости рта, конъюнктивит, назофарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей

- папиллома кожи

- большое депрессивное расстройство

- головокружение

- тахикардия

- боль в верхней части живота

- зуд, крапивница, нарушение со стороны кожи

- мышечно-скелетная боль, артралгия, боли в спине

- утомляемость, астения, пирексия

Неизвестно

- серьезные вирусные инфекции¹

¹ наблюдалось в ходе постмаркетингового наблюдения (см. подраздел «Описание некоторых нежелательных реакций»).

² к инфузионным реакциям в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 отнесли симптомы, собранные на плановом визите после каждой инфузии, и нежелательные явления, произошедшие в день проведения инфузии или на следующий день. Наиболее часто встречались следующие симптомы/предпочтительные термины инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1: головная боль, озноб, повышенное артериальное давление, тошнота, астения и боль.

Наиболее часто встречались следующие симптомы/предпочтительные термины инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2: одышка, покраснение, повышенное потоотделение, покраснение/приливы, гипотензия/ пониженное артериальное давление и сыпь/зудящая сыпь.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

В клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной об инфузионных реакциях сообщалось часто (58%). Все инфузионные реакции были легкой или средней степени тяжести. Соотношение пациентов, у которых проявились инфузионные реакции, было следующим: 29% (11 пациентов) после первой инфузии, 40% (15 пациентов) после второй инфузии, 13% (5 пациентов) после третьей инфузии и 10% (4 пациента) после четвертой инфузии. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной инфузионные реакции возникали преимущественно во время первой инфузии, и частота возникновения инфузионных реакций снижалась с последующими инфузиями: 17.9%, 4.5%, 3% и 3% пациентов отмечали инфузионные реакции во время первой, второй, третьей и четвертой инфузии, соответственно. У 11 из 15 пациентов, у которых наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, инфузионные реакции были 1 или 2 степени тяжести. У 4 из 15 пациентов наблюдались инфузионные реакции >3 степени тяжести, которые привели к отмене терапии ритуксимабом. У 3 из 4 пациентов отмечались тяжелые (жизнеугрожающие) инфузионные реакции, которые развивались во время первой (2 пациента) или второй (1 пациент) инфузии, и купировались симптоматической терапией.

Инфекции

В клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 14 (37%) пациентов в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций, связанных с лечением, по сравнению с 15 (42%) пациентами в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения ритуксимабом были простой герпес и опоясывающий герпес, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У 3 пациентов (8%) в группе лечения ритуксимабом сообщалось в общем о 5 серьезных инфекциях [пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii), инфекционный тромбоз, межпозвонковый дисцит, легочная инфекция, стафилококковый сепсис], в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе у 1 пациента (3%) развилась серьезная инфекция - пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii).

В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 42 пациентов (62.7%) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения ритуксимабом были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз ротовой полости и инфекции мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9%) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о серьезных инфекциях.

В пострегистрационном периоде сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с пузырчаткой обыкновенной, получавших лечение с ритуксимабом.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной в группе лечения ритуксимабом после инфузии очень часто наблюдалось транзиторное снижение числа лимфоцитов, вызванное снижением популяции Т-лимфоцитов в периферической крови и транзиторное снижение уровня фосфора. Считается, что данные изменения были вызваны внутривенной премедикационной инфузией метилпреднизолона.

В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной наблюдалось снижение концентрации IgG и IgM ниже нижней границы нормы, однако, риск увеличения частоты серьезных инфекций у пациентов с длительными низкими концентрациями IgG и IgM не доказан.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Один миллилитр препарата содержит

активное вещество: ритуксимаб – 10.0 мг

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат – 7.35 мг, полисорбат 80 – 0.70 мг, натрия хлорид – 9.00 мг, кислота хлороводородная – до рН 6.5, вода для инъекций – до 1.0 мл.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Прозрачная, от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость.

Форма выпуска и упаковка

По 10 мл или 50 мл препарата во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками, с обкаткой алюминиевыми колпачками. На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 2 флакона (по 10 мл препарата) в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

По 1 флакону (по 50 мл препарата) вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

Срок хранения

30 месяцев.

Не применять по истечении срока годности!

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8°С.

Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Сведения о производителе

ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс»

Республика Казахстан

100009, г. Караганда, ул. Газалиева, стр. 16

Телефон: (7212) 90-80-51, факс: (7212) 90-65-49, e-mail: kphk@kphk.kz,

Сайт: www.kphk.kz.

Держатель регистрационного удостоверения

ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс»

Республика Казахстан

100009, г. Караганда, ул. Газалиева, стр. 16

Телефон: (7212) 90-80-51, факс: (7212) 90-65-49, e-mail: kphk@kphk.kz,

Сайт: www.kphk.kz.

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс»

Республика Казахстан

100009, г. Караганда, ул. Газалиева, стр. 16

Телефон: (7212) 90-80-51, (7212) 90-80-43, факс: (7212) 90-65-49

E-mail: kphk@kphk.kz, medinfo@kphk.kz

Сайт: www.kphk.kz.