Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Кеппра®

Торговое название

Кеппра®

Международное непатентованное название

Леветирацетам

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг, 500 мг, 1000мг

Состав

Одна таблетка 250 мг содержит

активное вещество -леветирацетам 250 мг,

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, макрогол6000, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,

состав оболочки: опадрай 85 F 20694, краситель FD/C голубой№2/индигокармин (E132), макрогол/полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый,частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (E171).

Одна таблетка 500 мг содержит

активное вещество - леветирацетам 500 мг,

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, макрогол6000, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,

состав оболочки: опадрай 85 F 20694, железа оксид желтый (E172),макрогол/полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, частично гидролизованный,тальк, титана диоксид (E171).

Одна таблетка 1000 мг содержит

активное вещество - леветирацетам 1000 мг,

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, макрогол6000, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,

состав оболочки: опадрай 85 F 20694, макрогол/полиэтиленгликоль3350, спирт поливиниловый, частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (E171).

Описание

Таблетки 250 мг

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочнойоболочкой голубого цвета, содносторонней риской, с маркировкой «ucb» по одну сторону риски и «250» по другую,на изломе однородные, белого цвета.

Таблетки 500 мг

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочнойоболочкой светло-желтого цвета, содносторонней риской, с маркировкой «ucb» по одну сторону риски и «500» подругую, на изломе однородные, белого цвета. Таблетки 1000 мг

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочнойоболочкой белого цвета, с одностороннейриской, с маркировкой «ucb» по одну сторону риски и «1000» по другую, на изломеоднородные, белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний нервной системы

Противоэпилептические препараты другие

Код ATС N03АX14

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь леветирацетам быстровсасывается из желудочно-кишечного тракта. Всасывание полное и носит линейныйхарактер, что позволяет предсказать концентрации препарата в сыворотке наосновании принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степеньвсасывания не зависит от дозы и приема пищи. Биодоступность составляет около100%. Максимальная концентрация в сыворотке (Cmax) достигается через 1,3 часапосле перорального применения дозы 1000 мг и составляет 31 мкг/мл; после повторной дозы – 43 мкг/мл.Равновесное состояние достигается через 2 дня, концентрация составляет 270нг/мл; после повторного применения дозы 5 мг – 308 нг/мл. Постоянныеконцентрации достигаются через 2 дня при применении дважды в сутки.

Фармакокинетика леветирацетама у детей имеет линейныйхарактер в интервале доз 20–60мг/кг/день; Cmax достигается через 0,5–1 ч.

Распределение. Степень связывания леветирацетама и егоосновного метаболита с белками плазмы крови менее 10%. Объем распределения (Vd)составляет приблизительно 0,5-0,7 л/кг.

Метаболизм. Образование основного, фармакологическинеактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома печени Р450.Леветирацетам не влияет на ферментную активность гепатоцитов.

Выведение. Период полувыведения (T½) у взрослых составляет 7± 1 ч и не зависит от способа введения и режима применения. Средний системныйклиренс составляет 0,96 мл/мин/кг.95% препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и егометаболита равен 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно.

У пожилых пациентов T½ возрастает на 40% до 10–11 ч, чтосвязано с ухудшением почечных функций у пациентов этой группы.

У пациентов с нарушениями функций почек клиренслеветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина.Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбирать дозу всоответствии с клиренсом креатинина. У взрослых с почечной недостаточностью натерминальной стадии T½ составляет 25 часов в период между сеансами диализа и3,1 часа во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа выводится до 51%леветирацитама.

У пациентов со слабыми или умеренными нарушениями функциипечени значительных изменений клиренса леветирацетама не наблюдается. Вбольшинстве случаев при тяжелых нарушениях функции печени и сопутствующейпочечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается на 50%, в основномиз-за ухудшения почечного клиренса. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина< 60 мл/мин/1,73м2 рекомендуется снижать суточную поддерживающую дозу на50%.

T½ у детей после перорального применения разовой дозы 20мг/кг составляет около 5-6 часов. Системный клиренс у детей приблизительно на40% выше чем у взрослых и прямо зависит от массы тела.

Фармакодинамика

Леветирацетам, действующее вещество препарата Кеппра®,представляет собой производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида),отличающееся от известных противоэпилептических препаратов по структуре.Механизм действия леветирацетама изучен не полностью, но очевидно отличается отмеханизмов действия существующих противоэпилептических средств. Данныеисследований in vitro и in vivo позволяют предположить, что леветирацетам невлияет на основные клеточные характеристики и нормальную нейротрансмиссию.

В исследованиях in vitro было показано, что леветирацетамвоздействует на концентрацию ионов Ca2+ в нейронах, частично препятствуя току Ca2+ через каналы N-типа иподавляя высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того,леветирацетам частично восстанавливает ток через ГАМК- и глицин-зависимыеканалы, подавляемый действием цинка и β-карболинов.

Один из предполагаемых механизмов действия основывается надоказанном связывании соединения с гликопротеином синаптических везикул SV2A,находящихся в сером веществе головного и спинного мозга. Предположительно этимобъясняется антисудорожное действие, выражающееся в предотвращениигиперсинхронизации нейронной активности. Кроме того, леветирацетам воздействуетна ГАМК- и глициновые рецепторы, модулируя их посредством различных эндогенныхсоединений. Леветирацетам не влияет на нормальную нейротрансмиссию, ноподавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцируемые агонистом ГАМКбикукуллином, а также возбуждение глутаматных рецепторов. Активность препаратадоказана как в отношении фокальных, так и генерализованных эпилептическихприступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Показания к применению

В качестве монотерапии (препарат выбора) при лечении:

парциальных приступов со вторичной генерализацией или безнее у взрослых и подростков 16 лет и старше с впервые диагностированнойэпилепсией.

В качестве вспомогательной терапии при лечении:

парциальных приступов со вторичной генерализацией или безнее у взрослых и детей старше 4 лет с эпилепсией;

миоклонических судорог у взрослых и детей старше 12 лет сювенильной миоклонической эпилепсией;

первично-генерализованных (тонико-клонических) приступов увзрослых и детей старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Способ применения и дозы

Препарат принимают перорально, независимо от приема пищи.Суточную дозу разделяют на два одинаковых приема. Таблетки запивают достаточнымколичеством жидкости.

Монотерапия

Лечение взрослых и подростков старше 16 лет начинают ссуточной дозы 500 мг, разделенной на два приема (500 мг по ½ таблетки 2 раза вдень) Через 2 недели доза может бытьувеличена до начальной терапевтической дозы 1000 мг (по 500 мг дважды в сутки).Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг дважды в сутки).

В качестве вспомогательной терапии

Начальная доза для детей старше 4 лет должна составлять 20 мг/кг массы тела,разделенная на два приема (по 10 мг/кг массы тела два раза в день). Взависимости от клинической реакции и переносимости препарата дозу можноувеличивать на 25 мг/кг массы тела в сутки каждые 2 недели до рекомендуемойдозы 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кгмассы тела дважды в сутки). В случае непереносимости рекомендуемой суточнойдозы, ее можно уменьшить. Следует применять минимальную эффективную дозу. Врачдолжен назначать препарат в наиболее подходящей лекарственной форме идозировке, исходя из массы тела пациента, возраста и необходимойтерапевтической дозы.

Детям с массой тела менее 25 кг рекомендуется начинатьлечение с раствора для орального применения.

Взрослым и подросткам старше 16 лет с массой тела более 50кг следует начинать лечение с суточной дозы 1000 мг, разделенной на два приема(по 500 мг дважды в сутки). Взависимости от клинической реакции и переносимости препарата доза может бытьувеличена до максимальной – 3000 мг (по 1500 мг дважды в сутки). Коррекцию дозына 500 мг дважды в день можно осуществлять каждые 2-4 недели.

Поскольку леветирацетам выводится почками, пациентам спочечной недостаточностью и пожилым людям необходимо подбирать дозу, исходя изклиренса креатинина.

Клиренс креатинина (КК) у мужчин можно рассчитать наосновании концентрации креатинина в сыворотке по следующей формуле:

[140 – возраст(годы)] х масса тела (кг)

КК (мл/мин) =----------------------------------------------------

72х сывороточный КК (мг/дл)

Клиренс креатинина у женщин вычисляется путем умноженияполученного значения на 0,85.

Коррекцию на площадь поверхности тела (ППТ) производят последующей формуле:

КК(мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м2)= --------------------------x 1,73

ППТпациента(м2)

Почечная недостаточность

КК (мл/мин)

Схема дозирования

Нормальная функция почек

> 80

500-1500 мг дважды в день

Скрытая

50-79

500–1000 мг дважды в день

компенсированная

30-49

250–750 мг дважды в день

промежуточная

< 30

250–500 мг дважды в день

Конечная стадия – пациенты на диализе*

< 10

500–1000 один раз в день **

* В первый деньлечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы250-500 мг.

У детей с нарушениями почек дозу леветирацетама необходимокорректировать согласно степени почечной недостаточности.

Клиренс креатинина (КК) в мл/мин/1,73 м2 у подростков,детей и младенцев можно вычислить на основании сывороточного уровня креатинина(мг/дл) по следующей формуле (формула Шварца):

Рост (см) x ks

КК (мл/мин/1,73 м2) = ------------------------------------

креатинин сыворотки (мг/дл)

ks= 0,45 в случае доношенных младенцев в возрасте до 1 года;ks= 0.55 в случае детей до 13 лет и подростков-девочек; в случаеподростков-мальчиков ks= 0,7.

Коррекция дозы у младенцев, детей и подростков с массой теламеньше 50 кг с нарушением функции почек

Группа

Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)

Доза и частота применения

Дети старше 4 лет и подростки с массой тела менее 50 кг

Норма

> 80

10–30 мг/кг дважды в день

Слабое

50-79

10–20 мг/кг дважды в день

Умеренное

30-49

5–15 мг/кг дважды в день

Тяжелое

< 30

5–10 мг/кг дважды в день

Пациенты с конечной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе

--

10–20 мг/кг один раз в день (1) (2)

(1) В первый день применения леветирацетама рекомендуетсяприем нагрузочной дозы 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(2) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы5-10 мг/кг (0,05-0,10мл/кг).

При слабых и умеренных нарушениях функции печени коррекциядозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени снижениеклиренса креатинина может не в полной мере отображать степень нарушения функцийпочек. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 м2, суточнуюдозу рекомендуется снизить на 50%.

Побочные действия

Возможные побочные реакции представлены ниже по системаморганизма и частоте возникновения: очень частые (≥1/10) и частые (≥1/100,<1/10).

Очень часто

усталость/сонливость,астения

Часто

- тромбоцитопения

- боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота

- амнезия, атаксия, судороги, головокружение, головная боль,гиперкинезия, тремор, нарушение равновесия, расстройство внимания, нарушенияпамяти

- агрессия, возбуждение, депрессия, эмоциональнаялабильность/смена настроения, враждебность, бессонница, раздражительность,нервозность, расстройство личности, патологическое мышление

- анорексия, увеличение массы тела

Риск анорексии возрастает при сопутствующем применениилеветирацетама и топирамата.

- вертиго

- диплопия, размытость зрения

- миалгия

- случайные травмы

- инфекции, назофарингит

- усиление кашля

- экзема, зуд, сыпь

Постмаркетинговый период

лейкопения, нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях сугнетением костного мозга).

- аномальное поведение, гнев, тревожность, спутанностьсознания, галлюцинации, психические расстройства, суицид, попытки суицида исуицидальные мысли

- парестезия, хореоатетоз, дискинезия

- токсический эпидермальный некролиз, синдромСтивенса-Джонсона, мультиформная эритема, алопеция; в ряде случаев алопецияпроходила после отмены леветирацетама

- панкреатит

- гепатит, печеночная недостаточность

- патологические результаты печеночных проб, потеря веса

Противопоказания

гиперчувствительность к леветирацетаму, другим производнымпирролидона или любому компоненту препарата;

возраст до 4 лет (безопасность и эффективность препарата вэтой популяции не подтверждены).

детский и подростковый возраст до 18 лет (для таблеток с дозой 250 мг)

с осторожностью:

пожилые пациенты (старше 65 лет)

пациенты с декомпенсированной печеночной недостаточностью

пациенты с почечной недостаточностью

Лекарственные взаимодействия

Леветирацетам не вступает во взаимодействие спротивоэпилептическими препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевойкислотой, фенобарбиталом, ламотриджином, габапентином и примидоном).

Клиренс леветирацетама у детей, получавшихфермент-индуцируемые противоэпилептические средства, был на 22% выше, чем удетей, которые не принимали такие препараты.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не влияет нафармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола илевоноргестрела).

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не влияет нафармакокинетику дигоксина и варфарина.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют нафармакокинетику леветирацетама.

Сопутствующее применение леветирацетама и топираматаповышает вероятность анорексии.

Установлено, что пробенецид (блокатор ренальной канальцевойсекреции) при применении по 500 мг четыре раза в сутки ингибирует почечныйклиренс первичного метаболита, но не самого леветирацетама. Ожидается, чтодругие лекарственные средства, экскретируемые путем активной тубулярнойсекреции также могут снижать ренальный клиренс метаболита. Влияниелеветирацетама на фармакокинетику пробенецида и других активно секретируемыхпрепаратов, таких как нестероидные противовоспалительные средства,сульфонамиды, метотрексат не изучено.

Прием пищи не влияет на степень всасывания леветирацетама,однако скорость всасывания несколько замедляется. Отсутствуют данные о влиянииантацидов на всасывание леветирацетама.

Данные о взаимодействии с алкоголем отсутствуют.

Особые указания

В случае необходимости отмены препарата ее необходимопроизводить постепенно (снижая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели). Удетей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела дважды в денькаждые 2 недели.

Применение сопутствующих противоэпилептических препаратов(при переводе пациентов на леветирацетам) следует прекращать постепенно.

Существующие данные о применении препарата у детей неуказывают на какое-либо нежелательное воздействие на развитие и созревание.Однако отдаленные последствия применения препарата на способность к обучению,интеллектуальное развитие, рост, функцию эндокринных желез, половое созреваниеи фертильность остаются неизвестными.

При нарушении почечных функций может возникнутьнеобходимость в коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функциипечени перед назначением дозы препарата рекомендуется провести оценку функцийпочек.

Исходя из полученных сообщений о случаях суицида,суицидальных намерений и попыток суицида на фоне применения леветирацетама,пациентов следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу опоявлении каких-либо симптомов депрессии или суицидальных намерений.

Беременность и лактация

Соответствующих тщательно контролируемых клиническихисследований безопасности препарата в период беременности не проводилось,поэтому леветирацетам в период беременности следует применять только в случаекрайней необходимости.

Физиологические изменения в женском организме в периодбеременности могут повлиять на сывороточные концентрации леветирацетама идругих противоэпилептических препаратов. В период беременности отмечалосьснижение концентраций леветирацетама в сыворотке, которое было более выражено втретьем триместре (до 60% от исходной концентрации). У беременных женщинприменять леветирацетам следует под строгим контролем. Перерывы в лечениипротивоэпилептическими средствами могут привести к обострению заболевания, чтоможет повредить здоровью матери и плода.

Леветирацетам экскретируется в грудное молоко. Кормлениегрудью в период лечения не рекомендуется.

Особенности влияниялекарственного средства на способность управлять транспортным средством илипотенциально опасными механизмами

Влияние препарата Кеппра® на способность управлятьавтомобилем или работать с механизмами специально не изучалось. Однако в связис разной индивидуальной чувствительностью к препарату со стороны центральнойнервной системы, в период лечения следует воздержаться от управленияавтотранспортом и возможно опасных работ, требующих особой внимательности ибыстроты психомоторной реакции.

Передозировка

Симптомы:сонливость, возбуждение, агрессия, угнетениесознания, угнетение

дыхания, кома.

Лечение в остром периоде – искусственный вызов рвоты ипромывание желудка с последующим применением активированного угля.Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости обеспечиваютсимптоматическое лечение в клинике с применением гемодиализа (эффективностьдиализа для леветирацетама – 60%, для его основного метаболита – 74%).

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 250 мг, 500 мг,1000 мг.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленкиполивинилхлоридной и алюминиевой фольги; по 3 или 6 контурных ячейковыхупаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном ирусском и языках в картонной пачке.

Условия хранения

Хранить в сухом месте, при температуре не выше 25°.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать после окончания срока годности!

Условия отпуска из аптек

По рецепту