КРЕСТОР

Торговое название

Крестор

Международное непатентованное название

Розувастатин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой 10 и 20 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество: розувастатин 10 и 20 мг в видерозувастатина кальция

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлозамикрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат,гипромеллоза, глицерина триацетат, титана диоксид (Е171), железа оксид красный(Е172), вода очищенная.

Описание

Таблетки 10 мг: таблетки, покрытые оболочкой, розовогоцвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «ZD4522 10» наодной стороне.

Таблетки 20 мг: таблетки, покрытые оболочкой, розовогоцвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «ZD4522 20» наодной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические препараты ГМГ-КоА редуктазы ингибиторы

Код АТС С10А А07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибиторомГМГ-КоА

редуктазы - фермента, превращающего3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина.Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляетсясинтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП наповерхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит кингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшаятем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Максимальная концентрациярозувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов послеперорального приема. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Розувастатинпоглощается, преимущественно, печенью. Объем распределения розувастатинасоставляет примерно 134 л.Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, в основном сальбумином. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%).Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментамисистемы цитохрома Р450. Основным изоэнзимом, участвующим в метаболизмерозувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены вметаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являютсяN-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен,чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90%фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазыобеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде сфекалиями (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин).Оставшаяся часть выводится с мочой. Плазменный период полувыведения (Т ½ )составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличениидозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляетприблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случаедругих ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс печеночного захватарозувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации Крестора.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорциональнодозе.

Терапевтический эффект появляется в течение одной неделипосле начала терапии Крестором, через 2 недели лечения достигает 90% отмаксимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычнодостигается к 4-ой неделе и поддерживается при регулярном приёме.

Фармакодинамика

Крестор снижает повышенное содержание холестерина-ЛПНП(ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает содержаниехолестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает содержаниеаполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровеньаполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общийХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ ХС-ЛПВП и соотношение AпoB/AпoA-I.

Крестор эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемиейс или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расы, пола или возраста, и ссемейной гиперхолестеринемией.

Показания к применению

- первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая семейнуюгетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) вкачестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методылечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываютсянедостаточными

- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополненияк диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях,когда подобная терапия не подходит пациенту

- в качестве дополнения к диете для замедленияпрогрессирования атеросклероза у взрослых пациентов как часть терапии для сниженияуровней общего холестерина (ОХС) и ХС ЛПНП до целевых уровней

- профилактика сердечно-сосудистых осложнений у взрослыхпациентов с повышенным риском развития атеросклеротическогосердечно-сосудистого заболевания в качестве вспомогательной терапии.

Способ применения и дозы

Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку,проглатывать целиком, запивая водой. Может назначаться независимо от приемапищи. До начала и во время терапии Крестором пациент должен соблюдатьстандартную гиполипидемическую диету. Доза препарата должна подбиратьсяиндивидуально в зависимости от целей терапии и ответа на лечение.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающихпринимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторовГМГ-КоА редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг Крестора 1 раз в сутки. Привыборе начальной дозы следует руководствоваться уровнем содержания холестеринаи принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а такженеобходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена после 4 недель приемапрепарата. Дозу препарата повышать постепенно.

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приёмедозы 40 мг, повышение дозы до максимальной 40 мг может рассматриваться только упациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистыхосложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых небыл достигнут желаемый результат терапии при приёме дозы 20 мг. Рекомендуетсянаблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.

Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее непринимавшим препарат. После 2-4 недельной терапии и/или при повышении дозыКрестора необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимоститребуется коррекция дозы).

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у взрослыхпациентов с повышенным риском развития атеросклеротическогосердечно-сосудистого заболевания в качестве вспомогательной терапии

Рекомендуемая доза - 20 мг один раз в сутки.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы. Пациентам старше 70 лет рекомендуетсяначальная доза препарата 5 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или среднейстепени тяжести коррекция дозы не требуется, рекомендуемая начальная дозапрепарата 5 мг. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренскреатинина менее 60 мл/мин) - противопоказано применение препарата в дозировке40 мг. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатининаменее 30 мл/мин) - противопоказано применение препарата Крестор.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 пошкале Чайльд--Пью отсутствует.

Особые популяции. Этнические группы

При изучении фармакокинетических параметров Крестора упациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличениесистемной концентрации розувастатина у японцев и китайцев. Следует учитыватьданный факт при назначении розувастатина данным группам пациентов.Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатской расы составляет 5 мг.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентамс факторами, предрасположенными к развитию миопатии. Рекомендуемая начальнаядоза для данной группы пациентов составляет 5 мг.

Побочные действия

Часто (> 1/100, < 1/10)

- головная боль, головокружение

- тошнота, боли в животе, запор

- миалгии

- астенический синдром

- сахарный диабет (у пациентов с уровнем глюкозы в кровинатощак 5,6 – 6,9

ммоль/л)

Нечасто(> 1/1000, < 1/100)

- зуд, сыпь, крапивница

Редко (> 1/10 000,< 1/1 000)

- реакции повышенной чувствительности, включаяангионевротический отек

- миопатия, рабдомиолиз

- повышение уровня «печеночных» трансаминаз, панкреатит

Очень редко (< 1/10 000)

- желтуха, гепатит

- полинейропатия

- потеря памяти

- гематурия

- артралгии

- депрессия, расстройства сна

- половая дисфункция

Единичные случаи

- интерстициальные заболевания легких

У пациентов, получавших Крестор, может выявлятьсяпротеинурия. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает впроцессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессированиясуществующего заболевания почек. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы,частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из

компонентов препарата

- заболевания печени в активной фазе, включая стойкоеповышение

сывороточнойактивности трансаминаз и любое повышение активности

трансаминаз всыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней

границей нормы)

- выраженные нарушения функции почек (клиренс креатининаменее 30

мл/мин)

- миопатии

- одновременный приём циклоспорина

- беременность, период лактации, отсутствие адекватныхметодов

контрацепции

- предрасположенность к развитию миотоксических осложнений

- наследственная непереносимость галактозы, лактазная

недостаточность илисиндром мальабсорбции глюкозы и галактозы

Для дозы 40 мг

- почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренскреатинина

менее 60 мл/мин)

- гипотиреоз

- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной

концентрациирозувастатина

- одновременный приём фибратов

- пациенты азиатской расы

- мышечные заболевания в анамнезе

- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ –КоА–

редуктазы илифибратов в анамнезе

- злоупотребление алкоголем

Лекарственные взаимодействия

Циклоспорин

Совместное применение приводит к повышению концентрацииКрестора в плазме крови в 7 раз. Не влияет на плазменную концентрациюциклоспорина.

Антагонисты витамина К

Начало терапии Крестором или увеличение дозы препарата упациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин),может приводить к увеличению протромбинового времени. Отмена розувастатина илиснижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаяхрекомендуется мониторинг МНО

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Совместное применение Крестора и гемфиброзила приводит кувеличению в 2 раза максимальной концентрации розувастатина в плазме крови (Сmax) и AUC розувастатина.Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетическизначимого взаимодействия с фенофибратами, возможно фармакодинамическоевзаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозыникотиновой кислоты (или дозы большие или эквивалентные 1 г/сутки) увеличивалириск возникновения миопатии при одновременном использовании с ингибиторамиГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию ипри использовании в качестве монотерапии. При одновременном приёме препарата сгемфиброзилом и другими липидснижающими средствами пациентам рекомендуетсяначальная доза препарата 5 мг.

Ингибиторы протеаз

Несмотря на то, что точечный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеаз может приводить к значительномуувеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20мг розувастатина с комбинированнымпрепаратом, содержащим два ингибитора протеаз (400 мг лопинавира/100 мгритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному илипятикратному увеличению AUC (0-24)(площади под кривой «концентрация-время») и (Сmax) (максимальной концентрации вплазме крови) розувастатина соответственно. Поэтому одновременный приемрозувастатина и ингибиторов протеаз при лечении пациентов с ВИЧ нерекомендуется.

Антациды

Одновременное применение Крестора и суспензий антацидов,содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменнойконцентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, еслиантациды применяются через 2 часа после приема розувастатина.

Эритромицин

Одновременное применение Крестора и эритромицина приводит куменьшению AUC (0 – t) розувастатина на 20 % и Сmax розувастатина на 30%. Подобное взаимодействиеможет возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмомэритромицина.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия

Одновременное применение розувастатина и пероральныхконтрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрила на 26% и 34%,соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться приподборе дозы пероральных контрацептивов. Однако подобная комбинация широкоиспользовалась во время проведения клинических исследований и хорошопереносилась пациентами.

Дигоксин

Не ожидается клинически значимого взаимодействиярозувастатина с дигоксином.

Ферменты цитохрома Р450

Розувастатин не является ни ингибитором, ни индукторомферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратомдля этих ферментов. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия междурозувастатином, флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3А4) и кетоконазолом(ингибитором CYP2А6 CYP3А4). Совместное применение Крестора и итраконазола(ингибитора CYP3А4) увеличивает AUC розувастатина на 28%. Таким образом, неожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом цитохрома Р450.

Особые указания

С осторожностью

Для доз менее 40 мг: личный или семейный анамнезнаследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечнойтоксичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы илифибратов, чрезмерное употребление алкоголя, гипотиреоз, расовая принадлежность (азиатская раса), одновременноеназначение с фибратами.

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечнаянедостаточность, возраст старше 70 лет, состояния, при которых отмеченоповышение плазменной концентрации розувастатина, заболевания печени в анамнезе,сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы,тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения илинеконтролируемая эпилепсия.

Применение в педиатрической практике

Эффективность и безопасность применения препарата у детей до18 лет не установлена.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении Крестора во всех дозировках и, в особенностипри приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующихвоздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редкихслучаях рабдомиолиз.

Определение креатинфосфокиназы

КФК не следует проводить после интенсивных физическихнагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, может привестик неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходный уровеньКФК существенно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5– 7 днейследует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, еслиповторный тест подтверждает исходный уровень КФК (выше более чем в 5 раз посравнению с верхней границей нормы).

Следует проинформировать пациента о необходимостинемедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей,мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием илихорадкой. У таких пациентов следует определять уровень КФК. Терапия должнабыть прекращена, если уровень КФК значительно увеличен (более чем в 5 раз посравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резковыражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если уровень КФК в 5 разменьше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают и уровеньКФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначенииКрестора или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах притщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль КФК при отсутствиисимптомов не целесообразен.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетнуюмускулатуру при приеме Крестора и сопутствующей терапии. Сообщалось обувеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы всочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин,никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз имакролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатиипри сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Такимобразом, не рекомендуется одновременное назначение Крестора и гемфиброзила.Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы присовместном применении Крестора и фибратов или ниацина.

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышениидозы Крестора необходим контроль показателей липидного обмена (принеобходимости требуется коррекция дозы).

Печень

Рекомендуется проводить определение показателей функциипечени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием Крестораследует прекратить или уменьшить дозу препарата, если уровень активноститрансаминаз в сыворотки крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Упациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдроматерапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения Крестором.

Интерстициальное заболевание легких

При применении статинов сообщалось о разовых случаяхинтерстициального заболевания легких, особенно, когда проводилась длительнаятерапия. Описываемые признаки могут включать одышку, сухой кашель и общееухудшение состояния (усталость, потерю веса и лихорадку). Если имеютсяподозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких, терапию статинами нужнопрекратить.

Сахарный диабет

У пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак 5,6 – 6,9ммоль/л, лечение розувастатином связывалось с повышенным риском заболеваниясахарным диабетом.

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских ияпонских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина посравнению с показателями, полученными среди пациентов - европейцев.

Влияние на способность к вождению автотранспорта иуправлению механизмами

При управлении автомобилем или работе с механизмами нужно учитывать,что во время терапии может возникать головокружение.

Передозировка

Симптомы - выраженность симптомов побочных эффектов.

Лечение - симптоматическое и поддерживающие мероприятия.Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализбудет эффективен.

Форма выпуска

По 7 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку изтвердой пленки поливинилхлоридной серебристого цвета и фольги алюминиевойпечатной лакированной.

По 1 блистеру по 7 таблеток или 2 блистера по 14 таблеток(дозировка 10 мг) вместе с инструкцией по применению на государственном ирусском языках помещают в пачку из картона с контролем первого вскрытия.Контроль первого вскрытия может присутствовать не на всех упаковках.

По 2 блистера по 14 таблеток (дозировка 20 мг) вместе синструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачкуиз картона с контролем первого вскрытия. Контроль первого вскрытия можетприсутствовать не на всех упаковках.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в местах недоступных для детей.

Срок хранения

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту