Инструкция по применению
clear
Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства НОФЛУК Торговое название Нофлук Международное непатентованное название Флуконазол Лекарственная форма Раствор для инфузий, 2 мг/мл, 100 мл Состав 100 мл раствора содержат активное вещество - флуконазол 200 мг, вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид или кислота хлористоводородная, вода для инъекций. Описание Бесцветная или слегка окрашенная прозрачная жидкость. Фармакотерапевтическая группа Противогрибковые препараты для системного использования. Производные триазола. Код АТС J02A C01 Фармакологические свойства Фармакокинетика После внутривенного введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме крови. У больных с грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% соответствующих уровней в плазме. Концентрации в плазме находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы. 90% равновесной концентрации достигается к 4-5 дню при ежедневном введении 1 раз в сутки. Применение в первый день дозы, в два раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь 90% равновесной концентрации ко второму дню. Кажущийся объем распределения приближается к общему объему воды в организме. С белками плазмы связывается небольшая часть флуконазола (11-12%). Период полувыведения - длительный (30 часов). Флуконазол выводится из организма в основном почками; при этом приблизительно 80% введенной дозы выводится в неизмененном виде. Клиренс флуконазола находится в прямой пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Метаболитов в периферической крови не обнаружено. Фармакодинамика Флуконазол – действующее вещество препарата Нофлук относится к триазолам и является противогрибковым препаратом системного действия. В чувствительных к нему грибах флуконазол блокирует цитохром Р450-зависимые энзимы, приводя к нарушению синтеза эргостерола в клеточных мамбранах грибов. Не обладает андрогенной активностью. Препарат активен при микозах, вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichoptyton spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum. Показания к применению - криптококкоз: криптококковый менингит, криптококковые инфекции легких и кожи; профилактика рецидивов криптококкоза у больных СПИДом, при пересадке органов или в других случаях иммунодефицита - генерализованный кандидомикоз: кандидемия, диссеминированный кандидомикоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшной полости, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей), в том числе у больных, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к их развитию – лечение и профилактика - кандидомикозы слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода и неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический пероральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов) - генитальный кандидоз: вагинальный (острый или в хронической рецидивирующей форме), баланит - профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии - микозы кожы, стоп, кожные кандидозные инфекции, онихомикоз, отрубевидный лишай Способ применения и дозы Лечение можно начинать до получения результатов микологического или лабораторного исследования; в дальнейшем может возникнуть необходимость в подборе специфической фунгицидной терапии в соответствии с полученными результатами. Нофлук назначают внутривенно в виде инфузии (максимальная скорость инфузии 10 мл/мин). Переход от внутривенного на пероральный способ введения и наоборот осуществляется без изменения суточной дозы, т.е. суточная доза не зависит от способа введения препарата. В 100 мл инфузионного раствора содержится 200 мг флуконазола в 0,9 %-ном растворе натрия хлорида с ионным составом, соответствующим 15 ммоль Nа+ и 15 ммоль Сl. При состояниях, требующих ограничения поступления ворганизм натрия или жидкости, следует учитывать ионный состав инфузии. Суточная доза Нофлука зависит от вида инфекции и её тяжести.Лечение следует продолжать до полного исчезновения симптомов и нормализациилабораторных показателей. Исключение составляет острый кандидоз влагалища, дляизлечения которого достаточно разового приёма 150 мг Нофлука. Преждевременноепрекращение лечения приводит к рецидиву. Обычно криптококковый менингит ирецидивирующий орофарингеальный кандидоз ВИЧ-инфицированных больных требуютдлительного лечения. Взрослым начальная доза при кандидемии, диссеминированном и системномкандидозе составляет 400 мг в первый день, со второго дня 200-400 мг в день. Вслучае кандидоза, угрожающего жизни, суточная доза может достигать 800 мг, длительностьлечения зависит от клинической картины; при криптококковом менингите и криптококковых инфекцияхдругой локализации в первый день назначают 400 мг, затем 200-400 мг один раз вдень не менее 6-8 недель; при жизнеугрожающих инфекциях, вызванных Cryptococcusneoformans разовая доза может составлять800 мг, продолжительность лечения зависит от клинического эффекта и результатапосева культуры; в целях предупреждения рецидива криптококкового менингита убольных с ВИЧ-инфекцией по окончании курса лечения следует перейти наежедневный приём 200 мг Нофлука длительное время; при орофарингеальном кандидозе обычная суточная дозасоставляет 50-100 мг, в течение 7-14 дней. При тяжёлых иммуннодефицитныхсостояниях препарат можно назначать более длительное время; в случае атрофического кандидоза ротовой полости обычнаядоза составляет 50 мг в течение 14 дней при одновременном применении местныхантисептиков; при кандидозах слизистых оболочек другой локализации -эзофагите, неинвазивных бронхопульмональных инфекциях, уретрите обычнаясуточная доза – 50-100 мг, длительность лечения 14-30 дней; при микозах стоп вызванных дерматофитами, а так же прикандидозе кожи один раз в неделю назначают по 150мг или ежедневно по 50мг.Обычно, курс лечения составляет 2-4 недели, однако, при микозах стоп длялечения может потребоваться 6 недель; при кандидозе кожи один раз в неделю назначают по 150 мг илиежедневно по 50 мг. Курс лечения составляет 2-4 недели; для лечения отрубевидного лишая рекомендуемая суточная дозасоставляет 50 мг в течение 2-4 недельлибо 300 мг один раз в неделю в течение 2 недель, на третьей неделе можетпотребоваться дополнительная одноразовая доза в 300 мг. В отдельных случаяхбывает достаточно однократной дозы в 300-400 мг; для лечения онихомикозов рекомендуется приём 150 мг один разв неделю; лечение следует продолжать до тех пор, пока поражённая часть ногтя небудет полностью замещена здоровой. Обычно, для этого требуется 3-6 месяцев, дляотрастания ногтевой пластинки большого пальца - 6-12 месяцев. Скорость роста ногтевой пластинки с возрастом замедляется; для лечения острого вагинального кандидоза назначается 150мг внутрь; в случае рецидивирующего вагинального кандидоза курс леченияследует повторить, т.е. в течение последующих 4-12 месяцев вводить внутрь по150 мг препарата один раз в месяц; для лечения кандидозного баланита внутрь назначаетсяоднократная доза в 150 мг; с целью профилактики орофарингеального кандидоза больных ВИЧ-инфекцией по окончании курса лечения каждую неделюназначают по 150 мг препарата длительное время; при состояниях иммунной супрессии профилактику кандидозапроводят ежедневными дозами по 50-400 мг. При повышенном риске системнойинфекции, например в случае тяжёлой и продолжительной нейтропении, обычная дозасоставляет 400 мг. Препарат назначают за несколько дней до вероятного появлениянейтропении, а после того, как число нейтрофилов возрастёт до 1000/мм³,продолжают лечение Нофлуком ещё в течение одной недели Детям с периода новорожденности Дозировку и длительность курса, как и для взрослых,устанавливают индивидуально в зависимости от клинической картины и результатамикологического исследования. Детям нельзя назначать дозы, превышающиемаксимально допустимую дозу для взрослых. при кандидозе слизистых оболочек в первый день 6 мг/кг весатела, далее по 3 мг/кг в день; при системном кандидозе или криптококковой инфекции взависимости от тяжести заболевания требуется 6-12 мг/кг в день; Детям с нарушением функции почек редуцированная суточнаядоза рассчитывается по той же схеме, что и для взрослых (см. ниже) Новорожденным с рождения до 4-х недель в первые две недели жизни препарат следует назначать ввышеуказанной дозировке каждый третий день, т.е. каждые 72 часа из-замедленного выведения флуконазола из организма новорожденных. На третьей ичетвёртой неделе жизни ту же дозу назначают через день, т.е. каждые 48 часов. Лицам пожилого возраста При нормальной функции почек назначают обычные дозы. При снижении почечной функции, когда клиренскреатинина < 50 мл/мин, дозы необходимо снизить (см. ниже). При снижении функциипочек (взрослые и дети) Дозы должны быть уменьшены в зависимости от степени нарушенияпочечной функции. При однодневном курсе лечения (в случае вагинальногокандидоза) дозу не изменяют. В остальных случаях лечение следует начать с насыщающей дозы,то есть с приёма внутрь 50-400 мг препарата, далее, в зависимости от клиренсакреатинина, дозу или частоту приёма рассчитывают по следующей схеме: Клиренс креатинина (мл/мин) Дозировка > 50 Обычная доза, один раз в сутки. < 50 Половина обычной дозы, один раз в сутки. При систематическом диализе Одна обычная доза после каждого сеанса диализа. Побочные действия Часто >1/100 – <1/10 - головная боль - тошнота, рвота, боли в животе, диарея - кожные высыпания - повышение активности печеночных ферментов (АЛАТ, АСАТ,щелочной фосфатазы) Нечасто >1/1000 – <1/100 - анемия, эозинофилия - нарушение вкуса,головокружение, парестезия, сонливость, судороги, тремор - сухость во рту, нарушение пищеварения, вздутие живота,запоры - функциональные нарушения печени, холестаз, желтуха,гепатит, повышение уровня билирубина - кожный зуд, гипергидроз - мышечные боли - усталость, нарушение самочувствия, слабость, повышениетемпературы Редко >1/10000 – <1/1000 - анафилактическая реакция, эксфолиативный дерматит, синдромСтивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез - мерцание/трепетание желудочков, удлинение интервала QT -гепатотоксичность включая редкие случаи с летальнымисходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатоцеллюлярныеповреждения - анорексия - бессонница У ВИЧ-инфицированных больных побочные эффекты встречаютсячаще (21 %), чем у других больных (13 %), однако, характер побочныхэффектов сходен. Постмаркетинговые исследования: - реакции гиперчувствительности (отек Квинке, токсическийэпидермальный некролиз) - лейкопения (нейтропения и агранулоцитоз), тромбоцитопения - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия - гепатит, лекарственное поражение печени - алопеция Противопоказания - повышенная чувствительность к любому из компонентовпрепарата и к другим производным триазола в анамнезе - одновременный прием с терфенадином, цизапридом,астемизолом, эритромицином - одновременный прием с препаратами, удлиняющими интервал QT(пимозид, хинидин) - тяжелые заболевания сердца - беременность и период лактации Лекарственные взаимодействия Цизаприд (у больных, одновременно получавших лечение цизапридоми флуконазолом, отмечали нарушениядеятельности сердечно-сосудистой системы, включая приступы «torsade depointes». Терфенадин (субстрат фермента CYP 3A4). При совместномприменении терфенадина и производных триазола отмечались тяжелые нарушенияритма, которые сопровождались удлинением интервала QT. Флуконазол в дозе 400 мги выше достоверно увеличивает концентрацию терфенадина в крови. Астемизол (субстрат фермента CYP 3A4). Передозировка астемизолом сопровождается удлинением интервала QT, с тяжелыми сердечнымиаритмиями, включая приступы «torsade de pointes» или с остановкой сердца.Совместное применение астемизола с флуконазолом противопоказано из-за возможности тяжелой, иногда смертельной побочнойреакцией на сердце. Алфентанил (субстрат фермента CYP 3A4) При совместном введении 400 мг флуконазола и 20 мкг/кг алфентанила,внутривенно, AUC алфентанила увеличивался на 50 %, а клиренс снижался на55 %, вероятно вследствие ингибирования фермента CYP 3A4. Присовместном применении алфентанила и флуконазола может стать необходимым коррекциядозы препаратов. Амитриптилин Флуконазол усиливает действие амитриптилина. При совместном применении флуконазолаи нортриптилина (активный метаболит амитриптилина) отмечали увеличение концентрациинортриптилина в плазме крови. Необходимо контролировать уровень амитриптилина вплазме крови и может потребоваться коррекция дозы амитриптилина. Бензодиазепины (короткого времени действия, субстратыфермента CYP 3A4) При совместном пероральном применении 7,5 мгмидазолама и 400 мг флуконазола отмечали значительное увеличение концентрациимидазолама и его психомоторных эффектов. Совместное применение 100 мг флуконазола и 0,25 мг триазолама приводит к увеличениюAUC и периода полувыведения триазолама. Может потребоваться коррекция дозытриазолама. Если больным, получающим флуконазол, требуется применение бензодиазепинов, необходимо снижение дозыбензодиазепина и тщательное наблюдение за больными. Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) (субстратфермента CYP 3A4) Некоторые антагонисты кальция (производные дигидропиридинов: нифедипин,израпидин, никардипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4.При совместном применении с флуконазолом возможно увеличение концентрацииантагонистов кальция в крови и повышение их системного воздействия. Целекоксиб (субстрат фермента CYP 2C9). При совместном применении с флуконазолом Сmax и AUCцелекоксиба увеличиваются. При совместном применении этих препаратов дозуцелекоксиба необходимо снизить на 50 %. Циклоспорин (субстрат фермента CYP 3A4) Флуконазол не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Поэтому присовместном применении препарата и циклоспорина целесообразно периодическиконтролировать уровень циклоспорина в плазме крови. Диданозин Совместное применение диданозина и флуконазола не влияло на фармакокинетику иэффективность диданозина. Несмотря на это, целесообразно регулярно контролироватьэффективность флуконазола. Желательно провести курс терапии флуконазолом доприменения диданозина. Галофантрин (субстрат фермента CYP 3A4) Препараты, блокирующие фермент CYP 3A4, могут привести к увеличениюконцентрации галофантрина в плазме крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (субстрат фермента CYP 2C9или CYP 3A4) При совместном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы,метаболизирующимися ферментом CYP 3A4 (например, симвастатин,аторвастатин) или ферментом CYP 2C9 (флувастатин) увеличивается риск развитиямиопатии. В связи с взаимодействием флувастатина и флуконазола площадь под кривойконцентрация-время флувастатина может увеличиваться на 200 %. Необходимоосторожно применять флуконазол совместно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Вэтом случае предлагается снизить дозу ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Необходимонаблюдать за больными для обнаружения признаков миопатии или острого некрозаскелетных мышц (рабдомиолиз) и регулярно контролировать уровень креатинкиназы вплазме крови. Курс терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы надо прервать, еслиуровень креатинкиназы значительно увеличивается или отмечаются признакимиопатии или рабдомиолиза. Пероральные антикоагулянты, производные кумарина (субстратфермента CYP 2C9) Флуконазол повышает протромбиновое время при одновременном применении с варфарином. Могут отмечаться осложнения ввиде кровотечений (гематомы, носовые, желудочно-кишечные кровотечения,гематурия, мелена). Необходимо регулярно контролировать протромбиновое время убольных, принимающих антикоагулянты и флуконазол. Лозартан (субстрат фермента CYP 2C9) Флуконазол тормозит превращениелозартана в активный метаболит, который в большей степени отвечает заантагонизм с рецепторами ангиотензина II. При совместном применении лозартана сфлуконазолом, концентрация лозартана увеличивается, снижается концентрацияактивного метаболита. Поэтому при совместном применении этих препаратов,необходимо наблюдать за больными и регулярно контролировать артериальноедавление. Пероральные контрацептивные средства При исследовании здоровых женщин прием 50 мг флуконазола не влиял науровень действующих веществ пероральных комбинированных контрацептивныхсредств. 200 мг флуконазола увеличивали площадь под кривой концентрация/время (AUC)этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40 и 24 %, соответственно. Повторноеиспользование флуконазола в такой дозе, вероятно, не влияет на действие комбинированныхпероральных контрацептивных средств. Фенитоин (субстратфермента CYP 2C) При совместном введении 200 мг флуконазола внутривенно и 250 мгфенитоина отмечали увеличение AUC фенитоина на 75 %, а максимальнойконцентрации на 128 %. При необходимости совместного применения этихпрепаратов следует регулярно контролировать уровень фенитоина, дозу фенитоинанадо снижать во избежание передозировки. Преднизолон (субстрат фермента CYP 3A4) У одного пациента, получавшего преднизолон после пересадки почки, отмечаликризис Аддисоновой болезни при завершении трехмесячной терапии флуконазолом.Отмена флуконазола, вероятно, вызывала повышение активности ферментаCYP 3A4. Больные, которым проводятпродолжительный совместный курс терапии флуконазолом и преднизолоном, должнынаходиться под наблюдением врача из-за риска развития недостаточности корынадпочечников. Рифабутин (субстрат фермента CYP 3A4) При совместном применении флуконазола и рифабутина концентрация рифабутина вплазме крови увеличивается. У больных, получавших совместно рифабутин и флуконазол,отмечали увеит. Необходим постоянный контроль за состоянием больных, получающихрифабутин и флуконазол. Пероральные антидиабетические средства, производные сульфонилмочевины (субстратыфермента CYP 2C) При совместном применении флуконазола ипроизводных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид)у здоровых добровольцев отмечали увеличение периода полувыведения производныхсульфонилмочевины. При совместном применении этих препаратов необходимоучитывать возможность развития гипогликемии, поэтому рекомендуется частыйконтроль глюкозы в крови, и соответствующее уменьшение дозы производныхсульфонилмочевины. Такролимус и сиролимус (субстраты фермента CYP 3A4) При совместном применении такролимуса и флуконазола отмечали увеличение концентрации такролимуса в плазме крови и усиление нефротоксичности.Флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса. Необходимо проводитьтщательный контроль больных, одновременно получающих лечение флуконазолом итакролимусом или сиролимусом. Теофиллин Прием 200 мг флуконазола в сутки в течение 14 дней снижает клиренстеофиллина на 18 %. Поэтому при применении больших доз теофиллинасовместно с флуконазолом требуется наблюдение за больными, а при появлении признаков передозировки илитоксичности теофиллина, дозу теофиллина необходимоснижать. Триметрексат Флуконазол препятствует метаболизму триметрексата, что приводит к увеличениюконцентрации триметрексата в плазме крови. В случае необходимости совместногоприменения этих препаратов уровень триметрексата необходимо регулярноконтролировать и обследовать больного на признаки токсичности триметрексата. Зидовудин В двух фармакокинетических испытаниях при совместном применении флуконазола с зидовудином отмечали увеличение площади подкривой концентрация/время зидовудина на 20 и 74 %. Поэтомурекомендуется контролировать уровньзидовудина в плазме крови и менять его дозировку. Препараты, вызывающие удлинение интервала QT: в отдельныхслучаях отмечали, что флуконазол может вызывать удлинение интервала QT,вызывая тяжелые аритмии сердца. Поэтомубольным, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT, флуконазолпротивопоказан. Амфотерицин Б: по данным исследований in vitro и invivo наблюдается антагонизм между азолами и амфотерицином Б, ноклиническое значение этого неизвестно. Прием пищи, циметидин, антацидные средства, тотальноеоблучение перед пересадкой костного мозга не влияли на всасывание пероральныхформ флуконазола. Особые указания В отдельных случаях при наличии тяжелого основногозаболевания при применении Нофлука отмечали тяжелую гепатотоксичность, вплотьдо летального исхода. Однако не удалось определить связь применяемой дозыпрепарата с продолжительностью терапии, с полом или возрастом больного.Гепатотоксический эффект Нофлука обычно обратим после отмены терапии. У больныхво время терапии Нофлуком могут быть изменения функциональных тестов печени, которые необходимо контролировать. Еслипродолжают терапию, ожидаемую пользу от терапии необходимо сопоставлять сриском развития токсической печеночной недостаточности. При появлении признаковзаболевания печени лечение Нофлуком курс необходимо отменить. Перед началом курса терапии Нофлуком необходимооткорректировать электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия,гипокальциемия). Нофлук в редких случаях может вызывать анафилактическиереакции. У больных с приобретенным иммунным дефицитом чаще встречается тяжелаякожная реакция. При появлении сыпи, связанной с лечением поверхностной кожнойгрибковой инфекции, терапию Нофлуком необходимо отменить. В случае если сыпьпоявляется у больного, леченного от инвазивного или системного микоза,необходимо постоянно наблюдать за больным, а при появлении пузырчатых пораженийкожи или многоформной экссудативной эритемы курс терапии препаратом необходимопрервать. Нофлук может вызывать удлинение интервала QT. Приприменении препарата удлинение интервала QT, мерцание/трепетание предсердийотмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса исопутствующая терапия, способствующая развитию подобных нарушений. Поэтомутаким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять Нофлукследует с осторожностью. При наличии почечной недостаточности, при клиренсекреатинина ниже 50 мл/мин, дозу препарата надо соответственно снижать. Женщинам в репродуктивном возрасте, при длительном курсетерапии, необходимо использовать надежный метод контрацепции. Раствор флуконазола длявнутривенного введения совместим с: 20% раствором глюкозы, раствором Рингера,раствором калия хлорида в глюкозе, 4,2% раствором натрия бикарбоната, растворомХартманна, аминофузином. Несмотря на тот факт, что выраженнойнесовместимости не наблюдалось, не рекомендуется смешивать флуконазол с прочими растворами. 100 мл инфузионного раствора содержат по 15 ммоль ионовнатрия и хлора, что следует учитывать при назначении препарата больным, которымнеобходимо ограничивать прием натрия и жидкости. Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами При применении препарата требуется осторожность в управлениитранспортными средствами или потенциально опасными механизмами. Передозировка Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в тяжелых случаях –судороги. Лечение: отмена препарата, промывание желудка, проведение симптоматическойтерапии. Форсированный диурез повышает степень элиминации через почки;трёхчасовой гемодиализ снижает концентрацию в плазме на 50%. Форма выпуска и упаковка По 100 мл препарата во флакон из полиэтилена низкой плотностис крышкой из полиэтилена низкой плотности. Флакон в запаянном полиэтиленовом пакете вместе синструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещаютв картонную пачку. Условия хранения Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температурене выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте! Срок хранения 3 года Не использовать после истечения срока годности. Условия отпуска из аптек По рецепту