Инструкция по применению
clear
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата ВИФЕНД (VIFEND) Регистрационный номер: P N015540/01 Торговое название препарата: ВИФЕНД / VIFEND Международное непатентованное название (МНН): ВОРИКОНАЗОЛ / VORICONAZOLE Химическое название: (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол. Лекарственная форма: Таблетки, покрытые оболочкой. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Состав: Таблетки Активное вещество: вориконазол, 50 мг и 200 мг; Вспомогательные вещества: ядро -лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат; оболочка - гипромеллоза, титана диоксид (Е171), лактозы моногидрат, глицерола триацетат. Лиофилизат Активное вещество: вориконазол 200 мг; Вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутилового эфир бета-циклодекстрина (SBECD). Описание: Таблетки 50 мг белые или почти белые, стандартные круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "VOR50" на другой. Таблетки 200 мг - белые или почти белые, продолговатые двояковыпуклые таблетки, для приема внутрь, покрытые оболочкой, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "VOR200" на другой. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий - лиофилизат белого цвета. Фармакотерапевтическая группа: противогрибковое средство Код ATX J02AC03 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Фармакодинамика Механизм действия: Вориконазол - это противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus sp. а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая С. albicans, С. dubliniensis, С. glabrata, С. inconspicua, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp. Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii. In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл. In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое ее значение неизвестно. Фармакокинетика Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых групп и больных. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение AUC (площадь под кривой «концентрация-время»). По расчетам, увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCτ в среднем в 2,5 раза. При внутривенном или пероральном применении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; максимальные концентрации в плазме (Сmах) достигаются через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Сmах и AUCτ снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол определяется в спиномозговой жидкости. Фармакокинетика вориконазола характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Исследования in vivo также свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, пониженного метаболизма вориконазола можно ожидать у 15-20% азиатов и 3-5% белых и черных. Исследования у представителей белой расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUCτ вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUCτ вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченных метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторного внутривенного и перорального применения меченного вориконазола примерно 80% и 83% радиоактивной дозы соответственно обнаруживают в моче. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального и внутривенного применения. Терминальный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный период полувыведения не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола. Фармакокинетика в особых группах Пол При пероральном повторном применении Сmах и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у молодых здоровых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) нет. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрация в плазме у мужчин и женщин сходны. Возраст При повторном пероральном применении Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (>65 лет) на 61%) и 86%о соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых женщин (>65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы в пожилом возрасте не требуется. Средние равновесные концентрации препарата в плазме у детей, получающих препарат в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставима с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация была - 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 до <12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч. Нарушение функции почек При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и больных от легкого (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) до тяжелого (клиренс креатинина <20 мл/мин) нарушения функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связь вориконазола с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности, (см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания»), У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (сывороточные уровни креатинина >220 мкмоль/л, или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций - SBECD. Рекомендации по дозированию и мониторированию см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания». Нарушение функции печени После однократного приема внутрь (200 мг) AUC вориконазола у больных с легким или умеренно тяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. При повторном пероральном применении AUCX вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Child-Pugh В), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике у больных тяжелым циррозом печени (Child-Pugh С) нет. Рекомендации по дозированию см. в разделе «Способ применения и дозы». Показания к применению инвазивный аспергиллез тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая С. krusei), устойчивые к флуконазолу. кандидоз пищевода, вызванный С. albicans, у больных с иммунодефицитом. тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp и Fusarium spp. тяжелые грибковые инфекций при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам. Профилактика "прорывных" грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (реципиентов аллогенного костного мозга, больных с рецидивом лейкоза). Противопоказания Вориконазол противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любым компонентам препарата. Одновременное применение вориконазол и субстратов CYP3A4 - терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина противопоказано, так как повышение концентраций последних в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию трепетания/мерцания желудочков (см. раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия). Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано, так как вориконазол значительно повышал концентрации сиролимуса в плазме здоровых людей (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). Одновременное применение вориконазола с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например, фенобарбиталом) противопоказано, так как эти лекарственные средства вызывают значительное снижение концентраций вориконазола в плазме (см. раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия). Одновременное применение алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), являющихся субстратами CYP3A4, противопоказано, так как повышение концентрации этих веществ в плазме может привести к эрготизму (см. раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия). С осторожностью Тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая хроническая почечная недостаточность (при парентеральном введении). Безопасность и эффективность у детей в возрасте менее 2 лет не установлены. Повышенная чувствительность к другим препаратам-производным азолов. Беременность и лактация Адекватной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. Исследования на животных показали, что препарат в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно перевешивает риск. Способ применения и дозы Таблетки, покрытые оболочкой Вориконазол в таблетках, покрытых оболочкой, следует принимать внутрь по крайней мере за 1 ч до или через 1 ч после еды. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий Перед внутривенной инфузией порошок вориконазола следует растворить и развести (см. Раздел Инструкции по применению). Раствор для инфузий не рекомендуется вводить в виде струйно. Вориконазол рекомендуется вводить со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1-2 ч. Перед началом терапии необходимо скоррегировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальцемия (см также раздел «Побочное действие. Сердечнососудистая система») Применение у взрослых Назначение вориконазола внутривенно или внутрь следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, см. раздел Фармакокинетика), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата. В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата: Внутривенно Внутрь Пациенты с массой тела 40 кг и более Пациенты с массой тела менее 40 кг Насыщающая доза - все показания (первые 24 ч) 6 мг/кг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) 400 мг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) 200 мг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) Поддерживающая доза (после первых 24 ч) Профилактика прорывных инфекций 3 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции, устойчивые к флуконазолу/инвазивный аспергиллез/инфекции, вызванные Scedosporium и Fusarium/Другие серьезные плесневые инфекции 4 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Кандидоз пищевода, вызванный С. albicans, у больных с иммунодефицитом Нет рекомендаций 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Подбор дозы Таблетки, покрытые оболочкой: При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч внутрь. У больных с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч внутрь. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, то ее снижают ступенями по 50 мг до 200 мг каждые 12 ч внутрь (или 100 мг каждые 12 ч у больных с массой тела менее 40 кг). Фенитоин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг); (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Рифабутин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг); (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч внутривенно. Если пациенты не переносят препарат в этой более высокой дозе, то внутривенную дозу снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч. Рифабутин и фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч (см. раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа. Применение у пожилых людей Коррекция дозы у пожилых людей не требуется. Применение у больных с нарушением функции почек Таблетки, покрытые оболочкой: Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким, умеренным или выраженным нарушением функции почек не требуется. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузии: У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного компонента препарата - сульфобутилэфира бета-циклодекстрина (SBECD). Таким больным вориконазол следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает его внутривенное введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. Четырехчасовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин. Применение у больных с нарушением функции печени При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (AJIT, ACT), коррекция дозы не требуется. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения. У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск. У больных с тяжелым нарушением функции печени лечение необходимо проводить под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата. Применение у детей Безопасность и эффективность вориконазола у детей в возрасте менее 2 лет не установлены (см. также раздел «Фармакодинамика»), В связи с этим вориконазол не рекомендуется назначать детям младше 2 лет. Опыт применения у детей ограничен, что затрудняет выбор оптимальных дозировок. Однако в фармакокинетических исследованиях у детей вориконазол применяли по следующим схемам. Дети в возрасте от 2 до <12 лет: Внутривенно Внутрь Насыщающая доза (первые 24 ч) 6 мг/кг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) 6 мг/кг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) Поддерживающая доза (после первых 24 ч) 4 мг/кг каждые 12 ч 4 мг/кг каждые 12 ч Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены.. Подростки в возрасте от 12 до 16 лет: препарат дозируют так же, как у взрослых. Инструкции по приготовлению раствора для инфузий Вориконазол выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций. В результате получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу) добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. ниже). В конечном итоге получают раствор вориконазола, содержащий 0,5-5 мг/мл. Необходимые объемы концентрата ВИФЕНДа 10 мг/мл Масса тела (кг) Объемы концентрата ВИФЕНДа (10 мг/мл), необходимые для приготовления: Доза 3 мг/кг (число флаконов) Доза 4 мг/кг (число флаконов) Доза 6 мг/кг (число флаконов) 30 9.0 мл (1) 12 мл (1) 18 мл (1) 35 10.5 мл (1) 14 мл (1) 21 мл (2) 40 12.0 мл (1) 16 мл (1) 24 мл (2) 45 13.5 мл (1) 18 мл (1) 27 мл (2) 50 15.0 мл (1) 20 мл (1) 30 мл (2) 55 16.5 мл (1) 22 мл (2) 33 мл (2) 60 18.0 мл (1) 24 мл (2) 36 мл (2) 65 19.5 мл (1) 26 мл (2) 39 мл (2) 70 21.0 мл (2) 28 мл (2) 42 мл (3) 75 22.5 мл (2) 30 мл (2) 45 мл (3) 80 24.0 мл (2) 32 мл (2) 48 мл (3) 85 25.5 мл (2) 34 мл (2) 51 мл (3) 90 27.0 мл (2) 36 мл (2) 54 мл (3) 95 28.5 мл (2) 38 мл (2) 57 мл (3) 100 30.0 мл (2) 40 мл (2) 60 мл (3) Вориконазол представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2°С до 8°С в том случае, когда раствор был приготовлен в контролируемых асептических условиях. Концентрат можно разводить следующими растворами: 0,9% раствор хлорида натрия для внутривенного введения Сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения 5 % раствор глюкозы и сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения 5 % раствор глюкозы и 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения 5 % раствор глюкозы для внутривенного введения 5% раствор глюкозы в 20 мэкв раствора хлорида калия для внутривенного введения 0.45 % раствор хлорида натрия для внутривенного введения 5 % раствор глюкозы и 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения Совместимость вориконазола с другими растворами помимо указанных выше не известна. Побочное действие В таблице перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлены Система организма Частота* Нежелательные лекарственные реакции Общие Очень частые Лихорадка, периферические отеки Частые Ознобы, астения, боль в груди, реакции/воспаление в месте введения, гриппоподобный синдром Сердечно-сосудистая Частые Снижение АД, тромбофлебит, флебит Редкие Предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия. Очень редкие Наджелудочковая тахикардия, полная атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков. Пищеварения Очень частые Тошнота, рвота, диарея, боль в животе Частые Повышение показателей функции печени (включая ACT, AJIT, щелочную фосфатазу, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубин), желтуха, хейлит, холестаз. Редкие Холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит Очень редкие Псевдомембранозный колит, печеночная кома Эндокринная Редкие Недостаточность коры надпочечников Очень редко Гипертиреоз, гипотиреоз Иммунная Редкие Аллергические реакции, анафилактоидные реакции Кровь и лимфатическая Частые Тромбоцитопения, анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения Редкие Лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения Очень редкие Лимфангит Метаболизм и питание Частые Гипокалиемия, гипогликемия Редкие Гиперхолестеринемия Скелетно-мышечная Часто Боль в спине Редкие Артрит Нервная Очень частые Головная боль Частые Головокружение, галлюцинации, спутанность, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии Редкие Атаксия, отек головного мозга, гипертония, гипостезия, нистагм, головокружение, обморок Очень редкие Синдром Гиенна-Барре, глазодвигательный криз, экстрапирамидный синдром Дыхательная Частые Респираторный дистресс синдром, отек легких, синусит Кожа и подкожные ткани Очень частые Сыпь Частые Зуд, макулопапулезная сыпь, кожные реакции фоточувствительности, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура Редкие Токсический эпидермальный некролиз, экзема, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница Очень редкие Ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз Органы чувств Очень частые Зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветного зрения, фотофобия) Редкие Блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия Очень редкие Кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва Мочеполовая Частые Повышение креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия Редкие Повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит Очень редкие Некроз канальцев почек *Критерии оценки частоты были следующими: очень частые >10%; частые - от >1% до <10%; редкие - от >0.1% до <1%; очень редкие - от 0.01% до <0.1%) Зрительные нарушения При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Примерно у 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. Механизм их развития не известен, хотя препарат, вероятнее всего, действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). С помощью этого метода измеряют электрический ток в сетчатке. Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (более 29 дней) на зрительную функцию не известен. Кожные реакции Кожные реакции встречаются у 19% больных, принимающих вориконазол. В большинстве случаев высыпания легко или умеренно выраженны. В редких случаях при лечении вориконазолом развиваются тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко) и многоформную эритему (редко). При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессирования кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. У больных, получающих длительную терапию вориконазолом могут развиться кожные реакции фоточувствительности (см. раздел «Особые указания»). Показатели функции печени Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случае отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении. При применении вориконазола редко наблюдаются случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Данные случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночноклеточной недостаточности, приводящей к смерти. Реакции, связанные с инфузией При внутривенной инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, стеснение в груди, одышку, обморочное состояние, тошноту, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии (см. раздел «Особые указания»). Передозировка Антидот вориконазола не известен. В случае передозировки показана симптоматическая терапия. Возможное проведение промывания желудка. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. SBECD (сульфобутилэфир бета-циклодекстрина) также диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Влияние других препаратов на фармакокинетику вориконазола Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме . Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими препаратами: Рифампицин (индуктор CYP450): Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Сmах (максимальную концентрацию в плазме) и AUCτ вориконазола на 93% и 96% соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (см. раздел Противопоказания). Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (мощные индукторы CYP450): Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал), вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. раздел Противопоказания). Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов не требуется: Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН желудочного сока): Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение Сmах и AUCX вориконазола на 18% и 23% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Ранитидин (повышает рН желудочного сока): Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на Сmах и AUCτ вориконазола. Антибиотики группы макролидов : Эритромицин (ингибитор CYP3A4; 1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг один раз в сутки) не оказывает существенного влияния на Сmах и AUCτ вориконазола. Действие вориконазола на другие препараты Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повысить плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450. Одновременное применение вориконазола со следующими препаратами противопоказано: Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4): Хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, так как повышение их концентрации в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (см. раздел «Противопоказания»). Сиролимус (субстрат CYP3A4): Вориконазол повышает Сmах и AUCT сиролимуса (2 мг однократно) на 556 % и 1014 % соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел Противопоказания). Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): Хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее, вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное наблюдение и/или коррекция доз. Циклоспорин (субстрат CYP3A4): У пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Сmах и AUCτ циклоспорина по крайней мере на 13% и 70%) соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу (см. Раздел «Особые указания»). Такролимус (субстрат CYP3A4): Вориконазол повышает Сmах и AUCτ (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу (см. Раздел «Особые указания»). Варфарин (субстрат CYP2C9): Одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%>. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время. Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): Вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянгов. Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): Вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например, толбутамида, глипизида и глибенкламида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови. Статины (субстраты CYP3A4): in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При одновремененном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза. Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): Хотя в клинических исследованиях взаимодействие не изучалось, вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама in vitro (микросомы печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолама, триазолама, алпразолама), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина. Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): Вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов винка. При одновременном применении вориконазола со следующими препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется: Преднизолон (субстрат CYP3A4): Вориконазол повышает Сmах и AUCτ преднизолона (60 мг однократно) на 11% и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется. Дигоксин (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином): Вориконазол не оказывает существенное влияния на Сmах и AUCτ дигоксина (0,25 мг один раз в сутки). Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): Вориконазол не оказывает ВЛИЯНИЯ на Сmах и AUCτ микофеноловой кислоты (1 г однократно). Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск. Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Сmах и AUCτ вориконазола на 49% и 69% соответственно. Вориконазол (400 мг. два раза в сутки, см. раздел 4.2) повышает Сmах и AUCτ фенитоина (300 мг один раз в сутки) на 67% и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательное мониторирование уровней фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг); см. раздел Способ применения и дозы). Рифабутин (индуктор CYP450): Рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Сmах и AUCτ вориконазола (200 мг два раза в сутки) на 69% и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина Сmах и AUCτ вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96% и 68% от показателей при применении вориконазола по отдельности в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в дозе 400 мг два раза в сутки Сmах и AUCτ, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Сmах и AUCτ рифабутина на 195% и 331% соответственно. Если ожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч внутри
Аптеки
Лекарства
Мед. центры
Врачи
Мед. услуги
Онлайн консультация 
