ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. Наименование лекарственного препарата

Прексетил ДР, таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг/10 мг

2. Качественный и количественный состав

2.1 Общее описание

Доксиламина сукцинат, пиридоксина гидрохлорид.

2.2 Качественный и количественный состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: доксиламина сукцинат 10.00 мг,

пиридоксина гидрохлорид 10.00 мг.

Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.

3. Лекарственная форма

Таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, круглые, двояковыпуклые, без надреза.

4. Клинические данные

4.1 Показания к применению

- лечение тошноты и рвоты у беременных женщин при неэффективности консервативной терапии

4.2 Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

В первый день лечения рекомендуемая доза препарата Прексетил ДР составляет две таблетки перед сном. В случае установления контроля над симптомами на следующий день рекомендуется продолжать прием по две таблетки в сутки перед сном. В случае если симптомы сохраняются до полудня 2-го дня, принимают обычную дозу – две таблетки перед сном, а далее принимают по три таблетки, начиная с 3-го дня (одну таблетку утром и две таблетки перед сном). Если симптомы сохраняются до 4-го дня, принимают по четыре таблетки, начиная с 4-го дня (одну таблетку утром, одну таблетку в середине дня и две таблетки перед сном).

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет четыре таблетки (одна таблетка утром, одна таблетка в середине дня и две таблетки перед сном).

Особые группы пациентов

Дети

Препарат Прексетил ДР не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте младше 18 лет.

Сообщалось о случаях со смертельным исходом при передозировке доксиламина у детей. Для передозировки характерны кома, судороги и внезапная остановка сердца. Дети, по всей видимости, подвергаются высокому риску остановки сердца. Токсической для детей считается доза, превышающая 1.8 мг/кг. 3-летний ребенок умер через 18 часов после приема 1000 мг доксиламин сукцината. Тем не менее, корреляция между количеством принятого доксиламина, уровнем доксиламина в плазме и клинической симптоматикой не наблюдается.

Пациенты пожилого возраста

Данные отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата Прексетил ДР у пациентов с нарушением функции печени не изучалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение препарата Прексетил ДР у пациентов с нарушением функции почек не изучалось.

Способ применения

Для приема внутрь.

Препарат Прексетил ДР рекомендуется принимать натощак, запивая стаканом воды (см. раздел 4.4 «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты должны быть информированы, что таблетки не следует раздавливать, разжевывать или разламывать.

4.3 Противопоказания

- гиперчувствительность к доксиламин сукцинату, другим антигистаминным препаратам производных этаноламина, пиридоксин гидрохлориду или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1

- одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) в связи с усилением и пролонгацией нежелательных реакций препарата на центральную нервную систему

4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении

Лекарственный препарат Прексетил ДР обладает антихолинергическими свойствами, и в связи с этим следует соблюдать осторожность при применении у женщин с бронхиальной астмой, повышенным внутриглазным давлением, закрытоугольной глаукомой, пептической язвой, пилородуоденальной непроходимостью и непроходимостью шейки мочевого пузыря.

Применение лекарственного препарата Прексетил ДР не рекомендовано, если женщина одновременно принимает вещества, оказывающих угнетающее действие на центральную нервную систему (ЦНС), включая алкоголь. Сопутствующее применение может привести к сильной сонливости, ведущей к падению или несчастным случаям.

Сообщалось о ложноположительных результатах скрининга мочи на наличие метадона, опиатов и фенциклидина при применении комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида (см. раздел 4.5 «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Применение у детей

Препарат Прексетил ДР не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

4.5 Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Применение лекарственного препарата Прексетил ДР противопоказано у женщин, принимающих ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), которые способны продлевать и усиливать антихолинергическое действие антигистаминных препаратов. Одновременное применение алкоголя и других веществ, обладающих угнетающим действием на ЦНС (таких как снотворные препараты, транквилизаторы и т.д.) и препарата Прексетил ДР не рекомендуется.

Исследования взаимодействия с пищей продемонстрировали задержку начала действия и ослабление действия препарата Прексетил ДР. При приеме препарата с пищей его влияние может быть значительно снижено (см. раздел 5.2 «Фармакокинетические свойства»). Вследствие этого препарат Прексетил ДР следует принимать натощак, запивая стаканом воды (см. раздел 4.2 «Режим дозирования и способ применения»).

При применении комбинации доксиламин сукцината и пиридоксин гидрохлорида возможен ложноположительный результат при проведении скрининга на наличие метадона, опиатов и фенциклидина.

Для подтверждения идентичности вещества в случае положительного результата иммуноанализа необходимо использовать подтверждающие тесты, такие как газовая хроматография с масс-спектрометрией (ГХ/МС).

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Общие рекомендации

Категория безопасности применения препарата при беременности: A

Вероятность беременности/контрацепция:

Клинические данные относительно контрацепции отсутствуют.

Беременность

Препарат Прексетил ДР предназначен для лечения тошноты и рвоты у беременных женщин, у которых отсутствует ответ на консервативную терапию. В настоящее время обсуждаются риски на организм матери при приеме комбинации лекарственных веществ – доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида. В эпидемиологических исследованиях с участием беременных женщин повышенного риска врожденных пороков развития не зарегистрировано.

Комбинация доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида была предметом многих эпидемиологических исследований (когортных, исследований методом «случай-контроль» и мета-анализов), предназначенных для выявления возможной тератогенности. В результате проведенного мета-анализа 16 когортных исследований и 11 исследований методом «случай-контроль» не выявлено увеличения риска пороков развития при применении доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида в первом триместре беременности. Второй мета-анализ 12 когортных исследований и 5 исследований методом «случай-контроль» не выявил статистически значимых взаимосвязей между аномалией плода и применением в первом триместре комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида. При применении в течение трех месяцев, независимо от добавления дицикломин гидрохлорида, статистически значимой связи с аномалиями плода не отмечено.

Кормление грудью

В период кормления грудью женщинам не следует применять препарат Прексетил ДР.

Молекулярная масса доксиламина сукцината достаточно низкая, чтобы ожидать попадания в грудное молоко. У грудных детей, подвергшихся воздействию доксиламина сукцината через грудное молоко, были зарегистрированы возбуждение, раздражительность и седация, возможно вызванные, доксиламином сукцината. Грудные дети с апноэ или другими респираторными синдромами могут быть особенно уязвимы к седативному действию препарата Прексетил ДР, приводящего к ухудшению апноэ или респираторных заболеваний.

Пиридоксина гидрохлорид выделяется через грудное молоко. Сообщения о побочных эффектах у грудных детей, предположительно подвергшихся воздействию пиридоксина гидрохлорид через грудное молоко, не поступали.

Фертильность

Данные отсутствуют.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Принимая во внимание то, что Прексетил ДР может вызывать сонливость в связи с действием доксиламина сукцината, пациентам необходимо избегать применения препарата при видах деятельности, требующей бдительности, таких как управление транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.

4.8 Нежелательные реакции

Количественные критерии частоты нежелательных реакций и классификация нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и с частотой их возникновения (Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто от (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

Поскольку клинические исследования проводились в различных условиях, частота возникновения нежелательных реакций, наблюдаемая при проведении клинических исследований препарата, не может непосредственно сравниваться с частотой возникновения нежелательных реакций в клинических исследованиях других препаратов, и не может отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Безопасность и эффективность комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида сравнивали с плацебо в двойном слепом рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании с участием 261 женщины с тошнотой и рвотой во время беременности. Средний срок беременности при включении в исследование составил 9.3 недели, в диапазоне от 7 до 14 недель беременности. Краткий обзор нежелательных реакций для комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида, которые характеризовались частотой новых случаев ≥ 5% и превышали частоту новых случаев для плацебо, приведен в таблице 1.

Таблица 1: Количество (в процентах) субъектов с частотой возникновения нежелательных реакций ≥ 5% в 15-дневном плацебо-контролируемом исследовании комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида (представлены только нежелательные реакции, которые характеризовались частотой новых случаев ≥ 5% и более высокой частотой новых случаев при применении комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида, чем плацебо)

Нарушения со стороны нервной системы

Часто

- сонливость, падения и несчастные случаи, вызванные применением веществ, оказывающих угнетающее действие на центральную нервную систему, включая алкоголь

Данные пострегистрационного наблюдения

Поскольку сообщения о данных реакциях регистрировались в добровольном порядке и поступали от популяции неопределенного размера, в них не всегда можно точно оценить частоту возникновения или установить причинную связь с приемом лекарственного препарата.

Нарушения со стороны иммунной системы

Неизвестно

- реакции гиперчувствительности

Нарушения со стороны психики

Неизвестно

- беспокойство, дезориентация, бессонница, ночные кошмары

Нарушения со стороны нервной системы

Неизвестно

- головокружение, головная боль, мигрень, парестезии, психомоторная гиперактивность

Нарушения со стороны органа зрения

Неизвестно

- нечеткость зрения, нарушения зрения

Нарушения со стороны сердца

Неизвестно

- одышка, ощущение сердцебиения, неритмичное сердцебиение

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Неизвестно

- вертиго

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Неизвестно

- вздутие живота, боль в животе, запор, диарея

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Неизвестно

- гипергидроз, зуд, сыпь, макуло-папулезная сыпь

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Неизвестно

- дизурия, задержка мочи

Общие нарушения и реакции в месте введения

Неизвестно

- чувство дискомфорта в грудной клетке, усталость, раздражительность, недомогание

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК.

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

4.9 Передозировка

Симптомы передозировки могут включать такие признаки, как беспокойство, сухость во рту, расширенные зрачки, сонливость, головокружение, спутанность сознания и ощущение сердцебиения.

При введении в токсических дозах доксиламин вызывает антихолинергические эффекты, в том числе судороги, рабдомиолиз, острую почечную недостаточность и смерть.

Если возникает необходимость лечения, необходимо проведение полного промывания кишечника, включая промывание желудка или применение активированного угля, а также симптоматическое лечение.

5. Фармакологические свойства

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Антигистаминные препараты системного действия. Антигистаминные препараты системного действия. Аминоалкильные эфиры. Доксиламин, комбинации.

Код АТХ R06AA59

Механизм действия препарата Прексетил ДР неясен.

Было проведено двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование для подтверждения безопасности и эффективности комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида при лечении тошноты и рвоты во время беременности. Взрослые женщины в возрасте от 18 лет и старше на 7-14 неделе беременности (в среднем 9 недель беременности) с тошнотой и рвотой во время беременности были рандомизированы в группы для лечения комбинацией доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида и плацебо на протяжении 14 дней. Две таблетки комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида вводили перед сном в 1-й день. Если симптомы тошноты и рвоты сохранялись до полудня 2-го дня, пациентка получала предписание принять обычную дозу – две таблетки – перед сном в тот день и, начиная с 3-го дня, принимать одну таблетку утром и две таблетки перед сном. На основании оценки оставшихся симптомов субъекта при посещении врача на 4-й день (± 1 сутки) субъекты получали предписание принимать дополнительную таблетку в середине дня. Максимальная доза - четыре таблетки (одна утром, одна в середине дня и две перед сном) вводилась ежедневно.

За период лечения 19% пациентов, получавших комбинированную терапию доксиламина сукцинатом и пиридоксина гидрохлоридом, продолжали прием по 2 таблетки в сутки, 21% получали по 3 таблетки в сутки, а 60% принимали по 4 таблетки в сутки.

Первичной конечной точкой эффективности считалось изменение количества баллов по уникальной шкале количественной оценки тошноты и рвоты (PUQE) от исходного уровня до 15 дня. При оценке по шкале PUQE рассчитывалось количество ежедневных эпизодов рвоты и общее количество рвотных масс, продолжительность тошноты в часах в течение суток, и общая оценка частоты возникновения симптомов по баллам от 3 (симптомы отсутствуют) до 15 (наиболее тяжелые).

Средний балл по шкале PUQE составил 9.0 в группе, получавшей комбинацию доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида, и 8,8 в группе, получавшей плацебо. В оценке PUQE наблюдалось среднее снижение (уменьшение симптомов тошноты и рвоты) на 0.7 балла (95% доверительный интервал от 0.2 до 1.2 с р-значением 0.006) по сравнению с исходным уровнем на 15-й день при применении комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида в сравнении с плацебо (см. таблицу 2).

Таблица 2: Изменение в оценке PUQE от исходного уровня до 15 дня

*При оценке по шкале количественной оценки тошноты и рвоты (PUQE) рассчитывалось количество ежедневных эпизодов рвоты и общее количество рвотных масс, продолжительность тошноты в часах в течение суток, и общая оценка частоты возникновения симптомов по баллам от 3 (симптомы отсутствуют) до 15 (наиболее тяжелые).

Фармакокинетические свойства

Фармакокинетика комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида изучалась на здоровых небеременных взрослых женщинах. Фармакокинетические параметры для метаболитов доксиламина, пиридоксина и витамина B6 (пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксаль-5’-фосфат, пиридоксамин и пиридоксамин-5’-фосфат) приведены в таблице 3.

Общие свойства

Абсорбция

Для оценки безопасности и фармакокинетического профиля комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида было проведено открытое клиническое исследование с участием здоровых небеременных взрослых женщин при введении однократной дозы (две таблетки) и многократных доз (четыре таблетки в сутки). Однократные дозы (две таблетки перед сном) вводили в 1-й и 2-й дни. Многократные дозы (одна таблетка утром, одна таблетка днем и две таблетки перед сном) вводились с 3-го по 18-й дни.

Образцы крови для фармакокинетического анализа отбирали до и после введения дозы (на 2-й и 18-й дни). Для анализа до введения препарата образцы отбирали перед сном в 9, 10, 11, 16, 17 и 18 дни.

Абсорбция доксиламина и пиридоксина происходит в желудочно-кишечном тракте, главным образом, в тощей кишке. C_max доксиламина и пиридоксина достигается в течение 7.5 и 5.5 часов соответственно (см. таблицу 3).

Таблица 3: Фармакокинетика комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида у здоровых небеременных взрослых женщин при введении однократных и многократных доз

Введение многократных доз комбинации доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида приводит к увеличению концентрации доксиламина, а также к увеличению C_max и AUC_0-last доксиламина. Время достижения максимальной концентрации не зависит от введения многократных доз. Средний индекс накопления составляет более 1,0, что свидетельствует о накоплении доксиламина после многократного применения (см. таблицу 4).

Несмотря на то, что кумуляция пиридоксина не наблюдалась, средний индекс накопления для каждого метаболита (пиридоксаль, пиридоксаль-5’-фосфат и пиридоксамин-5’-фосфат) составляет более 1,0 после многократного приема. Время достижения максимальной концентрации не зависит от введения многократных доз (см. таблицу 3).

Таблица 4: Фармакокинетика комбинации доксиламина и пиридоксина после введения однократных и многократных доз

Введение доксиламина и пиридоксина однократно и многократно здоровым небеременным женщинам

Влияние пищи

Прием пищи замедляет абсорбцию как доксиламина, так и пиридоксина. Данное замедление связано с более низкой пиковой концентрацией доксиламина, но на степень абсорбции это не влияет (см. таблицу 5).

Влияние пищи на пиковую концентрацию и степень абсорбции пиридоксина является более сложным, поскольку метаболиты пиридоксаль, пиридоксамин, пиридоксаль-5’-фосфат и пиридоксамин-5’-фосфат также способствуют биологической активности. Пища в значительной степени снижает биодоступность пиридоксина, снижая его C_max и AUC примерно на 50% по сравнению с приемом натощак. Таким же образом пища значительно снижает AUC пиридоксаля и снижает его C_max на 50% по сравнению с применением натощак. Напротив, пища слегка увеличивает C_max и степень абсорбции пиридоксаля-5’-фосфата. В отношении пиридоксамина и пиридоксамина-5’-фосфата, скорость и степень абсорбции, по-видимому, снижаются при приеме с пищей.

Таблица 5: Фармакокинетика доксиламина и пиридоксина при введении доксиламина и пиридоксина с пищей и натощак здоровым небеременным взрослым женщинам

^a n=37, ^b n=31, ^c n=18

Распределение

Пиридоксин обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, прежде всего, с альбумином. Основной активный метаболит, пиридоксаль-5’-фосфат (ПЛФ), составляет не менее 60% от концентрации циркулирующего витамина B6.

Биотрансформация

Доксиламин метаболизируется в N-десметилдоксиламин и N, N-дидесметилдок-силамин в печени посредством N-деалкилирования.

Пиридоксин является пролекарством, главным образом, метаболизируется в печени.

Элиминация

Первичные метаболиты доксиламина, N-десметилдоксиламина и N, N-дидесметил-доксиламина выводятся почками. Конечный период полувыведения доксиламина и пиридоксина составляет 12.5 часа и 0.5 часа соответственно (см. таблицу 6).

Таблица 6: Конечный период полувыведения (T_1/2) для комбинации доксиламина и пиридоксина при введении однократной дозы – две таблетки – натощак здоровым небеременным взрослым женщинам

Особые популяции

Раса: фармакокинетические исследования, связанные с расой, не проводились.

Нарушение функции печени: фармакокинетические исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Нарушение функции почек: фармакокинетические исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

5.3 Данные доклинической безопасности

Канцерогенность доксиламина сукцината изучалась в течение двух лет на крысах и мышах. При применении у человека канцерогенное действие доксиламина сукцината маловероятно. Канцерогенный потенциал пиридоксина гидрохлорида не оценивался.

6. Фармацевтические свойства

6.1 Перечень вспомогательных веществ

Маннитол

Кальция гидрофосфат дигидрат

Гидроксипропилметилцеллюлоза

Магния стеарат

Опадрай прозрачный YS-l-19025-A^a

Вода очищенная*

Акрил-из белового 93018509^b

Вода очищенная*

Опадрай белый YS-1-7003^с

Вода очищенная*

* Вода очищенная используется для приготовления раствора оболочки. Отсутствует в готовом препарате.

a: Опадрай прозрачный YS-1-19025-A материал пленочной оболочки содержит гипромеллозу и полиэтиленгликоль.

b: Акрил-из белового 93018509 материал пленочной оболочки содержит сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, тальк, титана диоксид (Е171), триэтилцитрат, кремния диоксидколлоидный , натрия дикарбонат, натрия лаурилсульфат.

с: Опадрай белый YS-1-7003 материал пленочной оболочки содержит гипромеллозу, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, полисорбат 80.

6.2 Несовместимость

Не применимо.

6.3 Срок годности

3 года

Не применять по истечении срока годности!

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

6.5 Форма выпуска и упаковка

По 15 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из полиакрила/алюминия/ПВХ-алюминия.

По 2 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с действующим законодательством.

6.7 Условия отпуска из аптек

По рецепту

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Илко Илач Сан. ве Тидж. А.Ш.

Квартал Вейсел Карани ул. Чолакоглу, No:10 34885, Санджактепе, Стамбул, Турция

тел.: +90 216 564 80 00

факс: +90 216 564 80 99

e-mail : [email protected]

7.1 ПРЕДСТАВИТЕЛЬ ДЕРЖАТЕЛЯ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Претензии потребителей направлять по адресу:

ТОО «AVITA (АВИТА)»

Казахстан, г. Алматы, р-н Алмалинский, улица БОГЕНБАЙ БАТЫРА, дом 150, н.п. 13, почтовый индекс 050000; тел. +7 (727) 279 47 32; +7 701 745 50 02; электронная почта: [email protected]

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации:

Дата последнего подтверждения регистрации (перерегистрации):

10. Дата пересмотра текста

Общая характеристика лекарственного препарата доступна на официальном сайте http://www.ndda.kz