Инструкция по применению
clear
Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Нексавар® Торговое название Нексавар® Международное непатентованное название Cорафениб Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг Состав Одна таблетка содержит активное вещество - сорафенибатозилат – 274 мг (эквивалентносорафенибу основанию 200 мг), вспомогательные вещества:целлюлоза микрокристаллическая,натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (5 сР), магния стеарат, натрия лаурилсульфат, состав пленочной оболочки:гипромеллоза (15 сР), макрогол3350, титана диоксид (Е 171), железа (ІІІ) оксид красный (Е 172) Описание Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочнойоболочкой красного цвета, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании ввиде «байеровского креста», с другой стороны – цифра 200. Фармакотерапевтическая группа Противоопухолевые препараты. Ингибиторы протеинкиназы Код АТС L01ХЕ05 Фармакологические свойства Фармакокинетика После приема таблеток сорафениба его средняя относительнаябиодоступность составляет 38-49 %. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно25-48 ч. Многократный прием сорафениба в течение 7 суток по сравнению соднократным приемом ведет к его большему накоплению в 2,5 - 7 раз. Равновесные концентрации сорафениба в плазме кровидостигаются в пределах 7 суток его приема, при этом отношение пиковойконцентрации к самой низкой концентрации составляет менее 2. После перорального приема пиковые концентрации сорафениба вплазме достигаются примерно через 3 ч.При приеме препарата вместе с пищей,содержащей умеренное количество жиров, биодоступность препарата близка ктаковой при приеме натощак. Применение сорафениба вместе с пищей, содержащейвысокое количество жиров, снижает его биодоступность на 29% по сравнению сприемом натощак. При назначении препарата внутрь в дозах, превышающих 400 мгдва раза в сутки, средние Cmax и AUC увеличиваются непропорционально. In-vitro связывание с белками плазмы составляет 99,5%. Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, впечени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путемглюкуронирования, опосредованного UGT1A9. Конъюгатысорафениба могутрасщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальнойглюкуронидазы, что позволяет реабсорбироватьсянеконъюгированному лекарственномусредству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшаясреднююбиодоступностьсорафениба до 54%. При достижении равновесного состояния на сорафенибприходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба- пиридин N-оксид, обладает invitro активностью, сходной с активностьюсорафениба, и составляет приблизительно 9-16%. После перорального применения сорафениба в дозе 100 мг, 96%дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77% дозы экскретировалось с калом, а19% - с мочой в виде глюкуронидированных метаболитов. 51 % сорафениба внеизмененном виде выводится с калом. Пол/Пожилой возраст Анализ демографических данных свидетельствует о том, чтокоррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется. Дети Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют. Печеночная недостаточность Сорафениб выводится из организма в основном печенью. У больных с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) илиумеренными (класс В по классификацииЧайлд-Пью) нарушениями функции печени, показатели экспозиции находились в техже пределах, что и у больных без нарушения функции печени. Фармакокинетика сорафениба у больных с легкими и умеренными нарушениями функциипечени были схожей с фармакокинетикой у здоровых добровольцев. Фармакокинетика сорафениба у больных с тяжелой печеночнойнедостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась. Почечная недостаточность Фармакокинетика сорафениба была изучена после однократноговведения дозы 400 мг у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов слегким (КК 50-80 мл/мин), умеренным (КК<50мл/мин) и тяжелым (КК<30мл/мин) нарушением функции почек, не требующим диализа. Влияния сниженияпочечной функции на фармакокинетикусорафениба не обнаружено. Изменения дозы нетребуется при легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, нетребующей диализа. Фармакодинамика Нексавар® является ингибитором ряда ферментов из группыкиназ, которые снижает пролиферацию опухолевых клеток. Доказано, что Нексавар ингибирует многочисленныевнутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутированнуюBRAF), киназы клеточнойповерхности (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Нексаваругнетает рост опухолей - гепатоцеллюлярной карциномы и почечно-клеточного рака,а также некоторых других опухолей. Нексавар способствует уменьшениюангиогенеза в опухолевой ткани и возрастанию апоптоза опухолевых клеток, атакже уменьшению передачи сигнала опухолевым клеткам. Показания к применению - метастатический почечно-клеточный рак - гепатоцеллюлярная карцинома Способ применения и дозировка Рекомендуемая суточная доза Нексавара® составляет 800 мг.Суточная доза назначается в два приема (по 2 таблетки 2 раза в сутки), впромежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое илиумеренное количество жира. Таблетки запивают стаканом воды. После вскрытияблистера таблетку необходимо использовать сразу. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническаяэффективность препарата или до появления его неприемлемого токсическогодействия. Развитие возможных нежелательных реакций может потребоватьвременного прекращения приема и/или уменьшения дозы Нексавара®. Принеобходимости дозу Нексавара® можно снизить до 400 мг один раз в сутки. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста (старше65 лет), пола или массы тела пациента не требуется. Эффективность и безопасностьу детей не установлена. Печеночная недостаточность Больным со снижением функции печени классов А и В поклассификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Использование сорафениба убольных с нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью неизучено. Почечная недостаточность При легких, средних или тяжелых нарушениях функции почек, нетребующих диализа, коррекции дозы Нексавара® не требуется. Использование сорафениба у больных, находящихся нагемодиализе, не изучено. Рекомендовано проводить регулярный контрольводно-электролитного баланса у больных с риском развития почечной дисфункции. Побочные действия Наиболее частые побочные действия Нексавара® включаютдиарею, алопецию и ладонно-подошвенный кожный синдром (ладонно-подошвеннуюэритродизэстезию). Очень часто (>1/10) - лимфопения - гипофосфатемия - кровотечения (в т.ч. кровотечения из ЖКТ*, дыхательныхпутей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение АД - тошнота, рвота, диарея - сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия(ладонно- подошвенный кожный синдром), эритема, зуд - повышенная утомляемость, болевой синдром различнойлокализации (в том числе боль в ротовойполости, боль в животе, боль в области опухоли, головные боли, боли в конечностях) - повышение уровня липазы и амилазы в плазме крови (следуетзаметить, что диагноз панкреатитане должен выставляться только на основании этих повышенныхлабораторных показателей) Часто (от >1/100 до <1/10) - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения - анорексия, гипокальцемия - депрессия - периферическая сенсорная нейропатия, звон в ушах - охриплость голоса - сухость во рту, запор, стоматит, глоссодиния (невралгияязыка), |диспепсия, дисфагия - сухость кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушениекожи, десквамация - артралгии, миалгии - почечная недостаточность - эректильная дисфункция - астенический синдром, чувство жара, гриппоподобныйсиндром, - снижение массы тела - транзиторное повышение уровня трансаминаз в плазме крови - артериальная гипертензия, застойная сердечнаянедостаточность*, ишемия, в том числе транзиторного характера и инфаркт миокарда* - Нечасто (от >1/1000 до <1/100) - реакции гиперчувствительности, в том числе кожные реакциии крапивница - фолликулит (форма поверхностной пиодермии,развивающаяся в пределах волосяной воронки или всего волосяного фолликула,вызываемый золотистым, реже белым стафилококком), другиеинфекционные осложнения - гипотиреоз, гипертиреоз, гипонатриемия, дегидратация - обратимая задняя лейкоэнцефалопатия* - гипертонический криз*, аритмия и тромбоэмболия(причинно-следственная связь с применением Нексавара® не была подтверждена) - ринорея, явления, сходные с интерстициальнымизаболеваниями легких (пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторныйдистресс-синдром, интерстициальнаяпневмония, пульмонит, воспаление легких) - гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит,перфорации в желудочно-кишечном тракте* - повышение уровня билирубина, желтуха, холецистит, холангит - экзема, мультиформная эритема, кератоакантома,плоскоклеточный рак кожи - гинекомастия - транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы в крови,отклонение от нормы уровняпротромбина и значений Международного Нормализованного Отношения (МНО)** Редко (от >1/10000 до <1/1000) - удлинение интервала QT С неизвестной частотой (выявлены в процессепостмаркетинговых наблюдений) - ангионевротический отек, анафилактические реакции - лекарственный гепатит* - возвратный лучевой дерматит, синдром Стивена-Джонсона, лейкоцитокластическийваскулит, токсическийэпидемальныйнекролиз - рабдомиолиз * побочные реакции, которые могут угрожать жизни илииметь летальный исход. Такие побочные эффекты наблюдались нечасто или с частотой менее чем « нечасто» . ** МНО рассчитывается по формуле: INR (МНО) =(Протромбиновое время пациента / Нормальное среднее протромбиновое время)isi где ISI (InternationalSensitivityIndexofthromboplastin),он же МИЧ (Международный индекс чувствительности) - показатель чувствительноститромбопластина, стандартизующий его относительно международного стандарта. Патологические лабораторные данные у больных спочечно-клеточным раком Повышенные уровни липазы и амилазы наблюдались относительночасто: повышение уровней липазы 3 или 4 степени по критериям СТС (ОбщимКритериям Токсичности Национального Института Рака) развилось у 12% пациентов,получавших Нексавар® по сравнению с 7% в группе плацебо. Повышения уровнейамилазы 3 или 4 степени по СТС наблюдалось у 1% пациентов, получавших Нексавар®в сравнении с 3% в группе плацебо. Клинический диагноз панкреатита былустановлен у 2-х из 451 пациента, получавшего Нексавар® и у 1-го из 451 пациентагруппы плацебо. Патологические лабораторные данные у больных сгепато-целлюлярной карциномой Повышение уровней липазы наблюдалось у 40% пациентов,получавших лечение Нексаваром®, и у 37% пациентов группы плацебо. Повышениеуровней липазы 3 или 4 степени по критериям СТС наблюдалось у 9% пациентов вкаждой из групп. Повышенные уровни амилазы наблюдались у 34% пациентов,получавших лечение Нексаваром® и у 29% пациентов группы плацебо. Повышениеуровней амилазы 3 и 4 степени по СТС наблюдались у 2% пациентов в каждой изгрупп. В большинстве случаев повышения уровней амилазы и липазы былитранзиторными, и у большинства пациентов лечение Нексаваром® не было прервано.Клинический диагноз панкреатита был установлен у 1-го из 297 пациентов,получавших лечение Нексаваром® (степень 2 по СТС). Противопоказания - повышенная чувствительность к сорафенибу или к любомудругому компоненту препарата Лекарственные взаимодействия Индукторы CYP3A4 Лечение культуральныхгепатоцитов человека Нексаваром® несопровождалось изменением активности ферментов CYP1A2 и CYP3A4, указывающее нато, что индукция этих ферментов маловероятна на фоне применения препарата. Длительное сочетанное применение Нексавара®и рифампицина в среднем на 37% снижает значение показателя AUCсорафениба.Другие препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например, фенитоин,карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травызверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать егоконцентрацию в организме. Ингибиторы CYP3A4 Кетоконазол, сильный ингибитор фермента CYP3A4, приежедневном приеме в течение 7 дней не оказывал влияния на показатель AUCсорафенибапри его однократном приеме в дозе 50 мг. Таким образом, клиническиефармакокинетические взаимодействия Нексавара® с ингибиторами цитохрома CYP3A4маловероятны. Субстраты CYP2C9 Одновременный прием Нексавара® и варфарина не привел кизменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения(МНО). Однако рекомендуется регулярное определение показателя МНО всем больным,получающим сочетанную терапию варфарином и Нексаваром®. Субстраты специфических изоферментов CYP При одновременном применении мидазолама, декстрометорфана иомепразола, которые являются субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 B и CYP2C19,соответственно, и Нексавара® в течение 4недель не происходило изменения экспозиции данных препаратов. Этосвидетельствует о том, чтоНексавар ни ингибирует, ни индуцируетизоферменты из группы цитохромаP450.Одновременное назначение Нексавара® и паклитаксела приводило к повышению,а не к снижению экспозиции 6-ОН паклитаксела – активного метаболитапаклитаксела, образующегося с помощью фермента CYP2C8. На основании этих данных можно полагать, что Нексавар® не можетявляться ингибитором фермента CYP2C8. По другим данным, одновременноеназначение Нексавара® и циклофосфамида приводило к незначительному снижениюэкспозиции циклофосфамида, при котором однако не наблюдалось снижения системнойэкспозиции 4-ОН циклофосфамида - активного метаболита циклофосфамида,образующегося, главным образом, с помощью фермента СYP2В6. На основании этих данных можно полагать, чтоНексавар® не может являться ингибитором фермента CYP2B6. Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами Нексавар назначался вместе с другими различнымипротивоопухолевыми препаратами, такими как, гемцитабин, цисплатин,оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан,доцетаксел и циклофосфамид. Нексавар® неоказывает клинически значимого влияния на фармакокинетикугемцитабина,цисплатина, карбоплатин,оксалиплатина и циклофосфамида. Паклитаксел/карбоплатин Применение паклитаксела (225 мг/м2) и карбоплатина (AUC = 6)вместе с Нексаваром® (в дозе ≤ 400мг 2 раза в день) с 3-х дневными перерывами до и посленазначения паклитаксела/карбоплатина, не оказывало существенного влияния нафармакокинетикупаклитаксела. Одновременное применение паклитаксела (225 мг/м2 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC=6)вместе с Нексаваром® (400 мг 2 раза в день непрерывно) сопровождаетсяувеличением экспозиции сорафениба на 47%, паклитаксела на 29% и 6-OHпаклитакселана 50%. Изменений в фармакокинетикекарбоплатина не отмечено. Эти данныепоказывают, что нет необходимости в коррекции дозы, когда паклитаксел икарбоплатин назначаются одновременно с Нексаваром® с 3-х дневными интервалами вприеме Нексавара®. Клиническое значениеувеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении сНексаваром® не известно. Капецитабин Одновременное применение капецитабина (750-1050 мг/ м2 2 раза в день с 1 по 14 дни каждые 21 день) иНексавара® (200 или 400 мг 2 раза в день непрерывно длительно) приводило кнезначительным изменениям в экспозиции сорафениба, но при этом отмечалосьувеличение экспозиции капецитабина на 15-50% и экспозиции 5-фторурацила на 0-52%. Клиническое значение этого небольшогоили умеренного увеличения в экспозиции капецетабина и 5-фторурацила при одновременном примененииНексавара® не известно. Доксорубицин/ Иринотекан Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводитк увеличению показателя AUCдоксорубицина на 21%. При одновременном назначенииНексавара® и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируетсяс участием UGT1A1, отмечалось увеличение показателя AUCSN-38 на 67-120% иувеличение показателя AUCиринотекана на 26-42 %. Клиническое значение данныхнаблюдений не известно. Доцетаксел Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2однократночерез каждый 21 день) и Нексавара® (200 или 400 мг 2 раза в день со 2 по 19день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и посленазначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Cmaхдоцетакселасоответственно на 36-80 % и 16-32 %. Cледует соблюдать осторожность присовместном назначении Нексавара® и доцетаксела. Комбинация с другими антибиотиками Неомицин Одновременное применение неомицина, несистемногоантибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечнойфлоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя кснижению экспозиции сорафениба. В течение 5 дней лечения неомицином, средняябиодоступностьсорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данныхне известна. Эффекты других антибиотиков не изучены, однако вероятно этиэффекты будут обусловлены их способностью снижать активность глюкуронидазы. Комбинация с ингибиторами протонной помпы Омепразол Совместное применение с омепразолом не оказывает влияния нафармакококинетикусорафениба. Коррекции дозы Нексавара® не требуется. Особые указания Лечение Нексаваром® следует проводить под наблюдениемспециалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Во время терапии Нексаваром® необходимо периодическиконтролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу итромбоциты) Дерматологическая токсичность Ладонно-подошвенный кожный синдром (ладонно-подошвеннаяэритродизэстезия) и сыпь относятся к наиболее часто наблюдаемым нежелательнымявлениям при лечении сорафенибом. Как правило, эти реакции бывают 1 или 2степени выраженности по критериям СТС (Общим Критериям ТоксичностиНационального Института Рака) и наблюдаются в течение первых шести недельлечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использоватьместную симптоматическую терапию. При необходимости временно прекращают лечениеи/или изменяют дозы Нексавара® или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожныхреакций, терапию Нексаваром® отменяют. Артериальная гипертензия У пациентов, получавших лечение Нексаваром®, наблюдаласьповышенная частота артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия на фонелечения Нексаваром® обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась вначале курса лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивнымипрепаратами. Во время лечения Нексаваром® следует регулярно контролироватьартериальное давление и при необходимости корректировать его повышениестандартной антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкойартериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря напроведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос опрекращении лечения Нексаваром®. Кровотечения Нексавар® может привести к увеличению риска кровотечений.Тяжелые кровотечения возникают редко.При появлении любого кровотечения,требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос опрекращении лечения Нексаваром®. Варфарин При совместном назначении варфарина и Нексавара® у некоторыхпациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение показателяМНО. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярноеопределение показателей протромбинового времени, МНО, клинических признаковкровоточивости. Заживление ран Формальных исследований влияния сорафениба на заживление ранне проводилось. В случае проведения обширных хирургических вмешательстврекомендуется временное прекращение терапии Нексаваром® с позицийпредосторожности. Клинический опыт касательно времени повторного начала лечениясорафенибом после обширного хирургического вмешательства ограничен. В этойсвязи решение о возобновлении терапии препаратом после обширных хирургическихвмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживленияраны. Ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда В клиническом исследовании 11213 частота потребовавшейлечения ишемии миокарда / инфаркта миокарда была выше у пациентов, получавшихсорафениб (4,9%) по сравнению с группой плацебо (0,4%). В исследовании 100554частота потребовавшей лечения ишемии миокарда / инфаркта миокарда у пациентов,получавших сорафениб, составила 2,7% по сравнению с группой плацебо (1,3%).Пациенты с нестабильной ИБС или недавно перенесенным инфарктом миокарда невключались в эти исследования. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокардаследует временно прекратить или отменить терапию Нексаваром®. Удлинение интервала QT При применении Нексавара® отмечается удлинениеинтервала QT, что может приводить кповышенной частоте желудочковых аритмий. Поэтому Нексавар® следует применять состорожностью у пациентов с наличием удлинения интервала QT, в том числеврожденного характера или при наличии предпосылок для развития удлинения интервала QT; при лечениивысокими кумулятивными дозами антрациклиновых препаратов; при приемеопределенных антиаритмических препаратов или других препаратов, которые могутприводить к удлинению интервала QT; при наличии электролитных нарушений, такихкак, гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнезиемия. При этом у пациентовследует периодически проводитьэлектрокардиографию и определять уровень электролитов (магний, калий, кальций)крови. Прободение ЖКТ Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто иописано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях этисобытия не были связаны с опухолями в брюшной полости.При появлении перфорациив желудочно-кишечном тракте терапию Нексаваром® следует прекратить. Нарушение функции печени Данные о применении препарата у пациентов с тяжелымнарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд Пью) отсутствуют.Поскольку сорафениб выводится из организма преимущественно печенью, экспозицияу пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может быть повышена. Путь метаболизма с участием UGT1A1 При одновременном назначении Нексавара® вместе спрепаратами, которые преимущественно метаболизируется с участием UGT1A1(например, иринотекан) следует соблюдать осторожность. Доцетаксел Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2) иНексавара® (200 или 400 мг 2 раза в день) с 3-х дневными интервалами до и посленазначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC 36-80%. Следует соблюдатьосторожность при одновременном назначении Нексавара® и доцетаксела. Неомицин Одновременное применение неомицина может привести к снижениюбиодоступностисорафениба. Беременность, период лактации и фертильность Адекватных иконтролируемых исследований по исследованию Нексавара® в период беременности не проводилось. Женщинам следует избегать наступлениябеременности в период лечения препаратам. Женщин репродуктивного возрастанеобходимо информировать о потенциальной опасности для плода, которая включаеттяжелые врожденные пороки (тератогенность), проблемы с выживанием плода исмерть плода (эмбриотоксичность). Нексавар® не рекомендуется применять вовремя беременности. Вопрос о назначении препарата беременным женщинам можетрассматриваться лишь при условии, если потенциальная польза от леченияпреобладает над риском для плода (при информированном согласии). Во время терапии Нексаваром® и, как минимум,на протяжении 2-х недель после ее завершения необходимо использовать надежныеметоды контрацепции. Неизвестно, выделяется ли сорафениб сгрудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудныммолоком и влияние Нексавара на детей раннего возраста не изучено, женщинамследует отказаться от грудного вскармливания в период лечения препаратом. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность применения Нексавара® у детейне установлены. Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять автомобилем и потенциально опасными механизмами Учитывая побочные действия препарата, следует проявлятьосторожность при управлении автомобилем и другими механизмами. Передозировка Симптомы: диарея и кожные реакции. Лечение - симптоматическое. Специфической терапии припередозировке не существует. В случае подозрения на передозировку применениепрепарата следует приостановить. Форма выпуска и упаковка Таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 200 мг. По 28 таблеток в блистер из ПП/Ал фольги. По 4 блистеравместе с инструкцией по применению на государственном и русском языкахвкладывают в картонную коробку. Условия хранения Хранить при температуре не выше +2525С. Хранить в недоступном для детей месте! Срок хранения 3 года Не использовать по истечении срока годности, указанного наупаковке. Условия отпуска из аптек По рецепту
Аптеки
Лекарства
Мед. центры
Врачи
Мед. услуги
Онлайн консультация 
