Метотрексат таблетки 2,5 мг № 50 - цена в Караганде

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата (Листок-вкладыш)

Торговое наименование

Метотрексат

Международное непатентованное название

Метотрексат

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2.5 мг, 5 мг

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги. Метотрексат.

Код ATX L01BA01

Показания к применению

- ревматоидный артрит у взрослых пациентов при необходимости проведения лечения базисными препаратами, полиартритные формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита при отсутствии адекватного ответа на нестероидные противовоспалительные препараты

- тяжелые и генерализованные формы вульгарного псориаза, особенно бляшечного типа, у взрослых в случае неэффективности лечения обычными методами терапии (светолечение, ПУВА-терапия и ретиноиды)

- поддерживающее лечение при остром лимфобластном лейкозе

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

- повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата

- алкоголизм

- гипоплазия костного мозга, выраженная анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- выраженная почечная или печеночная недостаточность

- ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная), опоясывающий лишай, туберкулез, ВИЧ и другие инфекционные заболевания

- наследственная непереносимость лактозы, дефицит фермента Lapp-лактозы, мальабсорбция глюкозы/галактозы

- язвы ротовой полости и желудочно-кишечного тракта

- сопутствующая вакцинация живыми вакцинами

- беременность и кормление грудью

- детский возраст до 18 лет (в связи с наличием красителей хинолиновый желтый (Е 104), солнечный закат желтый (Е 110), индигокармин (Е 132)

Необходимые меры предосторожности при применении

Врач должен указать день приема препарата и убедиться, что пациент понимает, что метотрексат следует принимать только один раз в неделю. Пациент должны быть проинструктирован о важности соблюдения режима приема один раз в неделю.

Токсичность. Сообщалось о летальных исходах при терапии метотрексатом, особенно у пожилых пациентов, после случайного ежедневного применения недельной дозы.

Из-за возможности развития серьезных (и потенциальных летальных) токсических реакций метотрексат следует применять только у пациентов с тяжелой персистирующей и ведущей к инвалидизации формой псориаза, не поддающейся лечению другими методами.

За пациентами, получающими лечение метотрексатом, следует проводить тщательное наблюдение для выявления и оценки признаков возможных токсических эффектов или нежелательных реакций с минимальной задержкой.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных преимуществах и рисках (включая ранние признаки и симптомы токсичности) терапии метотрексатом. Кроме того, они должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении симптомов интоксикации или побочных реакций и о последующем мониторинге симптомов интоксикации (включая лабораторные исследования)

Отмена метотрексата не всегда приводит к полному разрешению нежелательных реакций.

При лечении необходим регулярный мониторинг уровня метотрексата в сыворотке. Элиминация (выведение) метотрексата снижается у пациентов с накоплением жидкости в полостях, например, при асците или плевральном выпоте, которые могут привести к увеличению периода полувыведения метотрексата и неожиданной токсичности.

Плевральные выпоты и асцит следует дренировать до начала лечения метотрексатом.

Кровеносная и лимфатическая системы. Метотрексат может подавлять гемопоэз, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. Первыми признаками этих жизнеугрожающих осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, изъязвления слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные жалобы, сильное истощение, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. При лечении новообразований терапия метотрексатом может быть продолжена, только если возможная выгода перевешивает риск тяжелой миелосупрессии.

Во время длительной терапии у пациентов пожилого возраста наблюдалось развитие мегалобластной анемии.

Метотрексат нельзя применять при язвенной болезни или язвенном колите.

Следует учитывать снижение резервных возможностей костного мозга у пациентов, которые ранее получали лекарственные средства, обладающие кумулятивной миелотоксичностью, а также у пациентов после лучевой терапии на область костного мозга. У таких пациентов возможно повышение чувствительности костного мозга к терапии метотрексатом с более сильным угнетением кроветворной системы.

При необходимости при длительной терапии метотрексатом следует выполнять биопсию костного мозга.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей. Метотрексат при одновременной лучевой терапии может увеличить риск поражения мягких тканей и остеонекроза.

При терапии высокими дозами метотрексата наблюдался преходящий острый неврологический синдром, который, помимо других симптомов, может проявляться нарушениями поведения, фокальными сенсомоторными симптомами (включая временную слепоту), патологическими рефлексами. Точная причина этого явления не выяснена.

Случаи тяжелых неврологических побочных эффектов, варьирующих от головной боли до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов, наблюдались главным образом у детей и подростков, получавших метотрексат в комбинации с цитарабином.

При совместном применении нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с метотрексатом (особенно в высоких дозах) следует соблюдать осторожность, поскольку наблюдались серьезные побочные эффекты, включая смерть, непредвиденно тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическую анемию и токсические проявления со стороны желудочно- кишечного тракта.

Функция печени. Из-за потенциально токсического воздействия на печень дополнительные гепатотоксические препараты во время лечения метотрексатом следует применять только при крайней необходимости. Следует избегать или значительно сократить применение алкоголя.

Метотрексат может спровоцировать развитие острого гепатита, а также хронической потенциально летальной гепатотоксичности (фиброза и цирроза), которые, однако, обычно возникают только при длительной терапии. Часто наблюдаются резкие повышения печеночных ферментов; они обычно преходящие, бессимптомные и не всегда являются маркерами последующего развития заболеваний печени.

Хроническая токсичность обычно возникала после длительного применения препарата (в общей сложности спустя 2 года или более) и после достижения суммарной кумулятивной дозы не менее 1.5 г. Гепатотоксичность зависит от суммарной кумулятивной дозы, усиливается при приеме алкоголя, наличии ожирения, сахарного диабета и у лиц пожилого возраста. Биопсия печени, выполняемая после длительного применения препарата, выявляла развитие фиброза и цирроза.

Метотрексат вызывал реактивацию инфекционного гепатита В и обострение течения инфекционного гепатита С, иногда с летальным исходом. В некоторых случаях реактивация инфекционного гепатита В происходила после прекращения приема метотрексата. У пациентов с инфекционным гепатитом В или С в анамнезе необходимо выполнять клинические лабораторные анализы для оценки уже имеющихся заболеваний печени. По результатам этих анализов для некоторых пациентов терапия метотрексатом может оказаться неприемлемой.

Особую осторожность следует проявлять при наличии неактивных хронических инфекций (например, опоясывающего лишая, туберкулеза, гепатита В или С) из-за возможного рецидива.

Следует соблюдать особую осторожность при терапии метотрексатом у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом, поскольку наблюдались единичные случаи развития цирроза печени без повышения уровня трансаминаз.

Функция почек. Поскольку у пациентов с нарушенной функцией почек период выведения метотрексата увеличен, терапию следует проводить с особой осторожностью и с применением низких доз.

Лечение метотрексатом может привести к ухудшению работы почек с повышением некоторых лабораторных показателей (креатинин, мочевина и мочевая кислота в сыворотке) и острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Вероятно, это связано с осаждением метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.

Состояния, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повысить токсичность метотрексата из-за повышенного уровня препарата. В этих случаях следует назначить поддерживающую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении приема метотрексата до исчезновения симптомов.

Желудочно-кишечные нарушения. При развитии язвенного стоматита или диареи, рвоты кровью, черного окрашивания стула или появлении крови в стуле применение метотрексата следует прекратить, поскольку в противном случае может развиться геморрагический энтерит и наступить смерть в результате перфорации кишечника.

Нервная система. У пациентов, получавших многократную терапию высокими дозами метотрексата в сочетании с терапией прикрытия кальция фолинатом, наблюдалась хроническая лейкоэнцефалопатия, даже без предшествующего облучения головного мозга. Это также актуально и в отношении пациентов, принимающих метотрексат перорально.

Функция легких. Особая осторожность требуется у пациентов с нарушениями функции легких. Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой раздражающий кашель, лихорадка, кашель, боль в грудной клетке, одышка, гипоксемия и инфильтраты на рентгеновских снимках органов грудной клетки или неспецифическая пневмония, возникшая на фоне терапии метотрексатом, могут являться признаками потенциально опасного поражения с возможным летальным исходом. При изучении биопсии легких определялись различные изменения (например, интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или гранулема без казеозного некроза). При подозрении на наличие таких осложнений метотрексат немедленно отменяют и выполняют тщательное обследование, в частности для исключения наличия инфекции и опухоли. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, могут возникать в любое время терапии, не всегда являться полностью обратимыми и наблюдаться даже при терапии такими малыми дозами, как 7,5 мг в неделю.

Кроме того, на фоне применения метотрексата при ревматических и других аутоиммунных заболеваниях, сообщалось о случаях развития легочных альвеолярных геморрагий. Эта нежелательная реакция может быть связана с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение, следует рассмотреть возможность проведения срочного обследования для подтверждения диагноза.

При терапии метотрексатом могут развиться потенциально смертельные оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. В случае появления у пациентов пульмонологических симптомов, следует рассмотреть возможность заражения Pneumocystis jirovecii

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось о развитии серьезных, иногда со смертельным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), после однократного или непрерывного введения метотрексата.

УФ облучение при сопутствующей терапии метотрексатом может вызвать обострение псориаза. Дерматит и солнечные ожоги также могут развиться в ранее облученной области под воздействием метотрексата, феномен «лучевого отклика» («recall» reactions).

Иммунная система. После вакцинации живыми вакцинами на фоне терапии цитостатиками возрастает риск развития инфекций. Имеются сообщения о развитии диссеминированной инфекции коровьей оспы после противооспенной вакцинации у пациентов, принимающих метотрексат. Цитостатики могут снижать образование антител после вакцинации против гриппа. Метотрексат способен нарушать ответ на вакцинацию и искажать результаты иммунологических анализов (для оценки иммуной реакции). Вакцинация во время терапии метотрексатом может быть неэффективна, поэтому нельзя применять живые вакцины.

Следует соблюдать осторожность при применении метотрексата у пациентов с активными инфекциями. Применение метотрексата с синдромом иммунодефицита противопоказано. Следует соблюдать осторожность при применении метотрексата у пациентов, подвергающихся воздействию таких возбудителей, как вирус ветряной оспы или вирус опоясывающего лишая.

Злокачественные новообразования. Как и другие цитостатики, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у пациентов с быстро растущими опухолями. Сопутствующие поддерживающие и фармакологические меры могут предотвратить или облегчить данное осложнение.

На фоне терапии малыми дозами метотрексата сообщалось о нечастых случаях развития злокачественных лимфом, которые в некоторых случаях разрешались самостоятельно после отмены метотрексата, не требуя применения цитостатиков. При развитии лимфомы сначала следует прекратить терапию метотрексатом, и только если лимфома не разрешится самостоятельно, начать соответствующую необходимую терапию.

Применение фолиевой кислоты. Дефицит фолатов может увеличивать токсичность метотрексата. Использование фолиевой кислоты или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопецию и увеличение ферментов печени). Перед применением продуктов, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется контроль уровня витамина В12, так как фолиевая кислота может скрывать дефицит витамина В12, в первую очередь, у взрослых пациентов старше 50 лет.

У пациентов со значительными текущими или имевшими место ранее заболеваниями печени, особенно вызванными употреблением алкоголя, метотрексат следует применять с большой осторожностью.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении метотрексата, в большинстве случаев при совместном применении с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами. ПМЛ может привести к летальному исходу. Врачам следует регулярно оценивать пациентов на наличие симптомов ПМЛ и проводить дифференциальную диагностику у пациентов с ослабленным иммунитетом при появлении новых или ухудшение имеющихся неврологических симптомов.

Фертильность и репродуктивная функция

Во время терапии метотрексатом и непосредственно после ее окончания наблюдалось нарушение фертильности за счет воздействия на сперматогенез и оогенез, олигоспермия, нарушение менструального цикла и аменорея.

Препарат гено- и эмбриотоксичен, вызывает выкидыши и врожденные пороки развития. Перед назначением препарата необходимо убедиться в отсутствии беременности. Пациенты детородного возраста должны быть проинформированы о возможных эффектах метотрексата на репродуктивную функцию до начала лечения. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексата и в течение не менее 6 месяцев после него рекомендуется избегать зачатия ребенка и применять надежные методы контрацепции.

Перед началом терапии мужчинам необходимо рекомендовать консервацию спермы.

Рекомендуемые обследования и меры безопасности:

До начала или до возобновления терапии метотрексатом после периода без применения препарата необходимо выполнить: развернутый анализ крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов и тромбоцитов, определение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ), билирубина, сывороточного альбумина, анализ показателей функции почек (при необходимости с определением клиренса креатинина), серологическое исследование на вирусы гепатитов (A,B,C), при необходимости следует исключить туберкулез и сделать рентгенографию органов грудной клетки. При подозрении на наличие заболевания легких, а также при наличии исходных референтных показателей целесообразно исследовать функцию внешнего дыхания.

Необходимо регулярно контролировать уровни метотрексата в сыворотке крови, особенно во время и после терапии высокими дозами метотрексата. Так можно значительно снизить токсичность и вероятную летальность на фоне терапии метотрексатом.

В частности, риск развития повышенных уровней метотрексата или замедленного снижения уровней данного препарата имеют пациенты с плевральным выпотом, асцитом, непроходимостью желудочно-кишечного тракта, предшествующей терапией цисплатином, дегидратацией, сниженным показателем рН мочи или нарушением функции почек. Такие пациенты должны находиться под тщательным контролем. У некоторых пациентов может наблюдаться замедленное выведение метотрексата даже при отсутствии вышеназванных состояний. Важно выявить таких пациентов в течение первых 48 часов после начала терапии препаратом, поскольку в противном случае токсичность метотрексата может оказаться необратимой.

После терапии метотрексатом в дозах 100 мг/м² и более необходимо проводить терапию прикрытия с применением кальция фолината. Доза кальция фолината подбирается в зависимости от дозы метотрексата и длительности инфузии.

Терапию прикрытия с применением кальция фолината начинают в течение 42–48 часов после проведения терапии метотрексатом, уровни метотрексата контролируют как минимум через 24, 48 и 72 часа и, если требуется, далее с целью определить необходимую длительность терапии прикрытия кальция фолинатом

Во время терапии метотрексатом еженедельно в первые 2 недели, затем каждые 2 недели в месяц, после чего, в зависимости от числа лейкоцитов и состояния пациента, не менее одного раза в месяц в последующие 6 месяцев и в дальнейшем каждые 3 месяца должны проводиться:

• обследование полости рта и горла на наличие изменений слизистых оболочек
• общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов (ежедневно или реже, но не менее одного раза в неделю). Перед началом комбинированной терапии, включающей метотрексат в высоких дозах, число лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в соответствующих протоколах лечения (лейкоциты: 1000-1500/мкл, тромбоциты: 50000-100000/мкл). Самый низкий уровень циркулирующих лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов обычно отмечается в период от 5 до 13 дней после внутривенного применения метотрексата (с периодом восстановления от 14 до 28 дней). Количество лейкоцитов и нейтрофилов может иногда снижаться два раза: первый раз через 4-7 дней, а второй раз минимальные значения отмечаются через 12-21 день с последующим восстановлением.
• функциональные печеночные пробы. Преходящее повышение уровня трансаминаз вдвое или втрое выше верхней границы нормы отмечалось у 13–20% пациентов. Обычно это не требует изменения лечебной схемы. Тем не менее, стойкие патологические изменения уровней печеночных ферментов и (или) снижение уровня сывороточного альбумина могут указывать на тяжелую гепатотоксичность. В случае стойкого повышения уровня печеночных ферментов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата или прерывания терапии. У пациентов с длительно существующими нарушениями функции печени метотрексат следует отменить в любом случае.

Определение печеночных ферментов не коррелирует с морфологическими признаками поражения печени, т.е. возможно наличие гистологически определяемого фиброза или цирроза печени при нормальном уровне аминотрансфераз. Касательно случаев тяжелого псориаза см. информацию ниже в «Биопсия печени».

• контроль функции почек. Функцию почек следует контролировать с помощью функциональных почечных проб и анализов мочи. На 2 и 3-е сутки терапии метотрексатом, особенно при применении высоких доз, рекомендуется проводить контроль уровня креатинина, мочевины и электролитов с целью выявления нарушений выведения метотрексата на ранних этапах.

При наличии признаков нарушения функции почек (напр., выраженных побочных эффектов при предшествующей терапии метотрексатом или непроходимости мочевыводящих путей) следует определять клиренс креатинина. При повышении уровня креатинина дозу препарата следует снизить; при уровне сывороточного креатинина > 2 мг/дл терапию метотрексатом проводить нельзя. При пограничной функции почек (напр., в пожилом возрасте) мониторинг следует осуществлять чаще. Это особенно важно, если применяются другие препараты, способные повлиять на выведение метотрексата, оказать нефротоксическое действие (напр., нестероидные противоревматические препараты) или вызвать нарушение кроветворения.

При наличии факторов риска (таких как нарушение функции почек, в т.ч. легкое) совместное применение НПВС с метотрексатом не рекомендуется.

Состояния, ведущие к дегидратации, такие как рвота, диарея или стоматит, могут усиливать токсичность метотрексата вследствие повышения его уровней. В таких случаях применение метотрексата следует приостановить до исчезновения симптомов.

В течение 48 часов после приема метотрексата важно проверять его концентрацию, поскольку ее повышение может привести к необратимой токсичности.

Терапию метотрексатом в средневысоких и высоких дозах нельзя начинать, если рН мочи ниже 7.0. Ощелачивание мочи следует контролировать путем регулярной оценки

показателя рН мочи в течение как минимум первых 24 часов после приема препарата (рН равен или более 6.8).

• оценка дыхательной системы. Пациентов следует проверять на наличие симптомов нарушений функции легких в начале лечения и при каждом последующем посещении, а также при необходимости проводить тест функции легких.

Легочные симптомы (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие на фоне терапии метотрексатом, могут указывать на потенциально опасное нарушение и требуют прекращения терапии с последующим тщательным обследованием.

Несмотря на клиническую вариабельность, у пациентов с заболеванием легких, вызванным метотрексатом, обычно наблюдаются лихорадка, кашель, одышка и гипоксемия. Для исключения инфекции следует выполнить рентгенографию органов грудной клетки. Острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто ассоциирующийся с эозинофилией крови и плевральным выпотом, может возникнуть в любое время терапии, о чем сообщалось при применении низких доз препарата.

Пациентов следует обследовать при каждом посещении и предупредить о риске развития пневмонии. Пациенты должны немедленно обратиться к врачу при развитии стойкого кашля или одышки.

Сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении во время терапии метотрексатом, используемым при ревматологических и других заболеваниях. Это также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение следует рассмотреть возможность немедленного обследования для подтверждения диагноза.

Следует прекратить прием метотрексата у пациентов с легочными симптомами и провести тщательное обследование (включая рентгенологическое исследование грудной клетки), чтобы исключить инфекцию и опухоли. При подозрении на болезнь легких необходимо назначить терапию кортикостероидами, а терапию метотрексатом более не возобновлять.

Симптомы, связанные с легкими, требуют быстрой диагностики и прекращения терапии метотрексатом. Заболевания легких, такие как пневмонит, вызванные метотрексатом, могут возникать остро и в любой момент во время терапии, не всегда полностью обратимы и наблюдались при всех дозах (включая низкие дозы 7.5 мг/неделю). Особую осторожность необходимо соблюдать при наличии неактивных хронических инфекций (напр., опоясывающего лишая, туберкулеза, гепатита В или С) ввиду риска их активации. Особенно строгое наблюдение требуется за состоянием пациентов после предшествующей интенсивной лучевой терапии, с ослабленным общим состоянием, а также пациентов подросткового и пожилого возраста.

• биопсия печени. Данные в пользу необходимости биопсии печени в мониторинге гепатотоксичности при лечении ревматологических или дерматологических заболеваний отсутствуют. При длительном лечении наиболее тяжелых форм псориаза, включая псориатический артрит, необходимо выполнять биопсию печени ввиду гепатотоксического потенциала метотрексата, и также ввиду того, что зачастую фиброз и цирроз печени могут развиваться без патологических отклонений функциональных печеночных проб.

При этом следует выделять пациентов без факторов риска и факторами риска в анамнезе.

Биопсия печени рекомендована во время или вскоре после начала терапии метотрексатом пациентам с факторами риска, к которым в первую очередь относятся пациенты со злоупотреблением алкоголем в анамнезе, персистирующим повышением уровня печеночных ферментов, гепатопатией в анамнезе, включая хронический гепатит B или C, семейным анамнезом с наследственной гепатопатией, и во вторую очередь (т.е., с меньшей степенью значимости) — пациенты с сахарным диабетом, ожирением, применением гепатотоксических препаратов и других гепатотоксических химических средств в анамнезе, а также пациентам, проходящим длительную терапию метотрексатом и получившим его кумулятивную дозу 1.5 г или более.

Поскольку небольшой процент пациентов прекращает терапию по различным причинам спустя 2–4 месяца, проведение первой биопсии можно отложить до окончания этой начальной фазы. Ее необходимо провести, если есть основания полагать, что предстоит более долгосрочная терапия. Повторные биопсии печени рекомендуются после достижения суммарной дозы 1.0–1.5 г.

У пациентов без факторов риска до момента достижения кумулятивной дозы 1.0– 1.5 г, а также у пожилых пациентов, пациентов с острым заболеванием, пациентов с противопоказаниями к биопсии печени (напр., нестабильность сердечной деятельности, нарушения свертываемости крови), пациентов с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни нет необходимости в биопсии печени.

Если результат биопсии печени показывает только незначительные гистологические изменения (I, II или IIIa по шкале Roenigk) терапия метотрексатом может быть продолжена при соответствующем контроле пациента. Применение метотрексата должно быть прекращено у любого пациента при повторных аномальных результатах функциональных печеночных тестов и отрицательных результатах биопсии печени или при выявлении умеренных или тяжелых гистологических изменений печени (IIIb или IV по шкале Roenigk).

В случае умеренного фиброза или цирроза прием метотрексата должен быть прекращен. При незначительном фиброзе рекомендуется повторная биопсия через 6 месяцев. Менее серьезные изменения, предшествующие началу терапии, такие как жировые изменения или незначительное воспаление воротной вены являются довольно распространенным явлением. Хотя эти небольшие изменения, как правило, не являются причиной отказа или прекращения терапии метотрексатом, лекарственный препарат следует использовать с осторожностью.

При устойчивом повышении уровня ферментов печени следует рассмотреть уменьшение дозы или отмену препарата. Во время терапии метотрексатом, если нет явной необходимости, следует исключить совместный прием гепатотоксичных препаратов и избегать или значительно уменьшить употребление алкоголя. Более тщательный мониторинг ферментов печени следует проводить у пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксичные (например, лефлуномид) или гематотоксические препараты.

У онкологических пациентов, получавших метотрексат, наблюдалась энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия, развитие которой не может быть исключено при терапии метотрексатом по показаниям, не связанным с онкологией.

В начале терапии, при изменении дозы препарата или в периоды высокого риска повышения уровней метотрексата (напр., при дегидратации, нарушении функции почек, дополнительном применении или увеличении дозы сопутствующих препаратов, таких как НПВС) могут потребоваться более частые обследования.

Применение у пожилых пациентов. Особая осторожность также требуется при лечении пациентов старшего возраста. Пациентов следует часто обследовать на предмет ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов старшего возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в соответствии с функцией печени и почек, которые в пожилом возрасте обычно нарушаются.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

При применении высоких доз метотрексата в комбинации с потенциально нефротоксичными химиотерапевтическими препаратами (напр., цисплатином) может наблюдаться усиление нефротоксичности.

Анестетики на основе оксида азота усиливают вызванные метотрексатом нарушения метаболизма фолатов и могут привести к тяжелой и непредсказуемой миелосупрессии и стоматиту. Несмотря на то, что этот эффект может быть уменьшен при введении кальция фолината, следует избегать одновременного применения закиси азота и метотрексата.

L-аспарагиназа при совместном применении действует как антагонист метотрексата.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП и салицилатов с более низкими дозами метотрексата. Сообщалось, что эти препараты снижают канальцевую секрецию метотрексата у животных и, следовательно, могут усиливать его токсичность. Сообщалось о серьезных побочных эффектах, включая смерть, острое тяжелое подавление функции костного мозга, апластическую анемию и желудочно-кишечную токсичность при одновременном применении НПВП и метотрексата, особенно в высоких дозах. При наличии факторов риска, например, у пациентов с пограничной функцией почек, одновременное использование НПВС и метотрексата не рекомендуется.

Совместное введение ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол) может привести к задержке почечной элиминации метотрексата, а значит, к повышению плазменных уровней метотрексата с появлением клинической симптоматики его токсичности. Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек.

Регулярное употребление алкоголя или применение гепатотоксичных препаратов может увеличить вероятность гепатотоксических побочных эффектов метотрексата. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, которые дополнительно принимают потенциально гепатотоксичные препараты (напр., лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды). Рекомендуется ограничить употребление алкоголя.

Следующие препараты могут вызвать повышение токсичности метотрексата в результате его вытеснения из связей с белками плазмы крови: производные амидопирина, пара-аминобензойная кислота, барбитураты, доксорубицин, пероральные контрацептивы, фенилбутазон, фенитоин, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, тетрациклины, транквилизаторы, пенициллины, сульфонилмочевина, пристинамицин и хлорамфеникол. Эти лекарственные препараты увеличивают биодоступность метотрексата (косвенное увеличение дозы) и могут повышать его токсичность. Необходим тщательный контроль.

Следующие лекарственные препараты могут вызывать уменьшение почечной канальцевой секреции и, следовательно, повышать токсичность метотрексата, особенно в низком диапазоне доз: пара-аминогиппуровая кислота, НПВС, пробенецид, салицилаты, сульфаниламиды, другие слабые органические кислоты, ципрофлоксацин. Необходим тщательный контроль.

Антибиотики, такие как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин, в единичных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, поэтому может произойти повышение концентрации метотрексата в сыворотке с одновременной гематологической и желудочно- кишечной токсичностью.

Ципрофлоксацин уменьшает почечную канальцевую секрецию; при применении метотрексата с данным лекарственным средством должен осуществляться тщательный контроль.

Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и всасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут снижать кишечную абсорбцию метотрексата или нарушать энтерогепатическую циркуляцию вследствие угнетения кишечной флоры или подавления метаболизма бактерий.

В случае предшествующего лечения препаратами, вызывающими побочные реакции со стороны костного мозга (например, производные амидопирина, хлорамфеникол, фенитоин, пириметамин, сульфаниламид, триметоприм-сульфаметаксозол, цитостатики), необходимо учитывать возможность возникновения выраженных нарушений гемопоэза (кроветворения).

Совместное применение лекарственных средств, способных вызывать дефицит фолиевой кислоты и (или) снижать канальцевую секрецию (таких как сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол), в редких случаях может приводить к повышенной токсичности метотрексата. В связи с этим требуется соблюдать особую осторожность при уже имеющемся дефиците фолиевой кислоты, поскольку ее дефицит может усилить токсичность метотрексата. С другой стороны, одновременное применение препаратов, содержащих фолиновую кислоту, или витаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту или ее производные, может снижать эффективность метотрексата.

Совместное применение метотрексата и сульфасалазина может вызывать усиление действия метотрексата за счет подавления сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты, что может привести к увеличению риска побочных эффектов, данные эффекты отмечены только в отдельных исследованиях и наблюдались только у отдельных пациентов.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Следовательно, при одновременном приеме метотрексата следует контролировать уровень теофиллина в крови.

Во время терапии метотрексатом следует избегать чрезмерного потребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, черный чай), поскольку эффективность метотрексата может быть снижена из-за возможного взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами в аденозиновых рецепторах.

Совместное применение метотрексата и лефлуномида может увеличить риск панцитопении.

Метотрексат приводит к повышению уровня меркаптопуринов в плазме. Следовательно, их сочетание может потребовать коррекции дозы.

Наблюдалось подавление функции костного мозга и снижение уровня фолата при одновременном введении триамтерена и метотрексат.

Амиодарон вызывал язвенные поражения кожи у пациентов, получавших метотрексат для лечения псориаза.

Сообщалось о раке кожи у некоторых пациентов с псориазом при совместном применении метотрексата и ПУВА-терапии (метоксален и ультрафиолетовое облучение).

Лучевая терапия при применении метотрексата может увеличить риск некроза мягких тканей или костей.

Колестирамин может увеличить выведение метотрексата без нарушения функции почек, нарушая энтерогепатическую циркуляцию.

Совместное применение эритроцитарной массы и метотрексата требует особого контроля состояния пациентов, поскольку возрастает риск повышения токсичности препарата вследствие высокой концентрации метотрексата в сыворотке крови.

У пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетической невралгией, принимающих метотрексат совместно с кортикостероидами, в отдельных случаях опоясывающий лишай становился диссеминированным.

Описано развитие панцитопении при использовании метотрексата в сочетании с котримоксазолом или пириметамином, вероятно вследствие аддитивного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты из-за взаимодействия этих веществ и метотрексата.

Регулярное употребление алкоголя или применения гепатотоксичных препаратов может увеличить гепатотоксичность метотрексата.

Дополнительный прием гематоксичных лекарственных средств (например, метамизола) увеличивает вероятность тяжелых гематоксических эффектов метотрексата.

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и противосудорожными препаратами (снижение сывороточных уровней метотрексата), 5-фторурацилом (увеличение периода полураспада 5-фторурацила).

Комбинация метотрексата с иммуномодулирующими средствами должна использоваться с осторожностью, особенно в случае ортопедической хирургии, вследствие высокой восприимчивости к инфекции.

Следует учитывать задержку клиренса метотрексата в сочетании с другими цитостатиками.

При одновременном проведении терапии метотрексатом и противоревматическими действующими веществами (напр., соединениями золота, пеницилламином, игидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) усиление токсических эффектов метотрексата как правило не ожидается.

Метотрексат является иммунодепрессантом и поэтому может снижать иммунологический ответ при одновременной вакцинации. Из-за возможного влияния на иммунную систему, метотрексат может искажать результаты вакцинации и анализов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции). Во время терапии метотрексатом не должна проводиться одновременная вакцинация живыми вакцинами.

Метотрексат может усиливать эффекты кумариновых оральных антикоагулянтов (аценокумарола, варфарина) (удлинение протромбинового времени за счет уменьшения расщепления кумариновых производных).

Сообщалось, что совместное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс последнего и приводит к увеличению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Поэтому уровень концентрации метотрексата и леветирацетама в крови должны тщательно контролироваться у пациентов, получавших лечение одновременно двумя лекарственными средствами.

Специальные предупреждения

Лекарственное средство Метотрексат содержит лактозы моногидрат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать данный препарат.

Лекарственное средство Метотрексат содержит красители хинолиновый желтый (Е 104), солнечный закат желтый (Е 110), индигокармин (Е 132), которые могут вызвать аллергические реакции. В связи с наличием в составе красителей Метотрексат противопоказан к применению у детей.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с ослабленной почечной функцией следует принимать метотрексат с осторожностью, используя следующую схему:

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с заболеваниями печени, в том числе в анамнезе, особенно в случае заболеваний, вызванных приемом алкоголя, следует назначать метотрексат с особой осторожностью и в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Метотрексат противопоказан, если значения билирубина составляют более 5 мг/дл (85,5 (мкмоль/л).

Пожилые пациенты

Следует рассмотреть снижение дозы из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной функции печени и почек у пожилых пациентов (55 лет и старше). Пожилые пациенты должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности.

Пациенты с патологическим накоплением жидкости

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела (асцит, плеврит) период полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается, поэтому в некоторых случаях, может потребоваться снижение дозы метотрексата или его отмена.

Дети

Безопасность и эффективность применения метотрексата у детей не установлены, за исключением химиотерапии рака. В связи с наличием красителей в составе данное лекарственное средство не показано к применению у детей.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Во время лечения метотрексатом необходимо избегать наступления беременности, должны использоваться эффективные методы контрацепции во время и в течение шести месяцев после лечения. До начала терапии женщины детородного возраста должны быть проинформированы о риске возникновения пороков развития, связанных с терапией метотрексатом. Любая существующая беременность должна быть исключена путем принятия соответствующих мер, например, проведение теста на беременность. В соответствии с клиническими требованиями, во время терапии необходимо регулярно повторять проведение тестов на беременность (например, после нарушения контрацепции). Женщины репродуктивного возраста должны быть проконсультированы относительно профилактики и планирования беременности.

Мужская контрацепция

Неизвестно, присутствует ли метотрексат в сперме. В качестве меры предосторожности мужчинам, имеющим половую активность или их половым партнершам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения мужчины и в течение не менее 6 месяцев после прекращения применения метотрексата. Мужчины не должны выступать в качестве донора спермы во время терапии и в течение 6 месяцев после прекращения лечения метотрексатом.

Беременность

Применение метотрексата во время беременности не для лечения онкологического заболевания противопоказано. При наступлении беременности во время лечения метотрексатом или менее, чем через шесть месяцев после, необходимо обратиться к врачу для определения риска возникновения вредного, связанного с лечением, воздействия на плод и проведения УЗИ для подтверждения нормального развития плода.

Недостаточно данных для оценки воздействия метотрексата в дозе выше 30 мг/неделю во время беременности, но ожидается, что уровень самопроизвольных абортов и врожденных пороков развития будет более высоким. Сообщалось, что при прекращении применения метотрексата до зачатия, беременность протекала нормально.

Лактация

Поскольку существует вероятность серьезных побочных действий у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, применение метотрексата противопоказано кормящим матерям.

Фертильность

Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снизить фертильность. Сообщалось, что применение метотрексата вызывает олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею. Указанные эффекты являются обратимыми после прекращения терапии.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Такие симптомы со стороны ЦНС, как усталость и спутанность сознания, могут возникнуть во время лечения. Метотрексат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться им. Во время лечения препаратом следует воздерживаться от управления автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

Рекомендации по применению

Ревматологические заболевания и заболевания кожи

Метотрексат должен назначаться только врачами, имеющими опыт работы с препаратом и знающими особенности его действия.

Метотрексат принимают один раз в неделю. Врач может указать в рецепте день приема.

Дозу и длительность препарата устанавливают индивидуально, в зависимости от клинической картины и переносимости метотрексата.

Режим дозирования

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая начальная доза составляет 7.5 мг один раз в неделю. Доза может быть постепенно увеличена на 2.5 мг в неделю, в зависимости от активности заболевания и индивидуальной переносимости пациентом. Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, особенно с супрессией костного мозга.

При неэффективности пероральных форм (например, вследствие недостаточной абсорбции у пациентов) или у пациентов с плохой переносимостью целесообразным является переход на парентеральную форму (путем внутримышечного или подкожного введения). Рекомендуется дополнительный прием 5 мг фолиевой кислоты 2 раза в неделю, исключая день приема метотрексата.

Ответ на терапию можно ожидать через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта, поддерживающая доза метотрексата должна быть снижена до минимально возможной. После прекращения лечения симптомы могут возобновиться.

Лечение хронического ревматоидного артрита метотрексатом требует длительной терапии.

Псориаз

Рекомендуемая начальная доза составляет 7.5 мг метотрексата перорально один раз в неделю. При необходимости доза должна быть увеличена, но не должна превышать максимальную еженедельную дозу метотрексата 30 мг. Ответ на терапию можно ожидать через 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта, поддерживающая доза метотрексата должна быть снижена до минимально возможной.

Поддерживающее лечение при острых лейкозах

За неделю до начала лечения рекомендуется тестовая доза 5-10 мг, парентерально, для выявления индивидуальных побочных эффектов.

Рекомендованы разовые дозы, не превышающие 30 мг/м², на период не более 5 дней. Между процедурами приема препарата рекомендуется период отдыха, продолжительностью не менее двух недель, для того чтобы костный мозг мог восстановиться до уровня нормального функционирования.

Дозы, превышающие 100 мг, как правило, вводятся парентерально и должен быть использован инъекционный препарат. Дозы свыше 70 мг/м² не должны вводиться без прикрытия кальция фолинатом или количественного определения сывороточных уровней метотрексата после 24 - 48 часов приема препарата.

Если метотрексат применяют в составе комбинированной химиотерапии, доза должна быть уменьшена, принимая во внимание любую перекрестную токсичность других лекарственных средств.

Метод и путь введения

Метотрексат следует принимать внутрь.

Частота применения с указанием времени приема

Метотрексат для лечения ревматических заболеваний или заболеваний кожи нужно принимать только один раз в неделю в один и тот же день.

Таблетки принимают внутрь независимо от приема пищи, если назначенная доза метотрексата ≤ 15 мг, в дозе ≥ 15 – не менее, чем за 1 час до или через 2 часа после еды.

Сообщалось о задержке всасывания при применении более высоких доз при одновременном приеме пищи, особенно молочных продуктов.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, подавление деятельности костного мозга, мукозит, стоматит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения. Передозировка диагностируется по содержанию метотрексата в плазме.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата, чтобы восполнить пропущенную.

При наличии вопросов по применению препарата следует обратиться к медицинскому работнику.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Очень часто

- потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, воспаление и образование язв слизистой оболочки рта и горла (особенно в течение первых 24-48 ч после применения метотрексата), стоматит, диспепсия

- повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и билирубин)

Часто

- лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия

- головная боль, усталость, сонливость

- легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита / пневмонита и связанные с ними смертельные исходы (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом) Типичными симптомами могут быть: общее заболевание, сухой, раздражающий кашель, одышка, боли в груди, лихорадка. Если есть подозрения на такие осложнения, лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, а инфекции (включая пневмонию) должны быть исключены

- диарея (особенно в течение первых 24-48 ч после применения метотрексата)

- экзантема, эритема, зуд

Нечасто

- панцитопения, агранулоцитоз, гематопоэтические расстройства

- аллергические реакции, анафилактический шок

- сахарный диабет

- депрессия

- головокружение, спутанность сознания, судороги

- лимфома

- васкулит (как тяжелый токсический симптом)

- легочный фиброз

- желудочно-кишечные язвы и кровотечения

- развитие ожирения печени, фиброза и цирроза (часто встречается, несмотря на регулярно контролируемые, нормальные значения ферментов печени); снижение сывороточного альбумина

- крапивница, фоточувствительность, усиление пигментации кожи, выпадение волос, нарушение заживления ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, изъязвление кожи у больных псориазом, болезненные псориатическые бляшки (псориатические поражения могут обостряться из-за ультрафиолетового излучения во время сопутствующего лечения метотрексатом), тяжелые токсические реакции: васкулит, герпетические высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

- артралгия, миалгия, остеопороз

- воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно, с гематурией), дизурия

- после внутримышечного введения метотрексата могут проявиться местные побочные реакции (ощущение жжения) или повреждения (стерильный абсцесс, разрушение жировой ткани) в месте инъекции

- воспаление и изъязвление влагалища

Редко

- перикардит, экссудативный перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада

- мегалобластная анемия

- колебания настроения

- тяжелые зрительные нарушения

- гипотензия, тромбоэмболические осложнения (в том числе артериальный и церебральный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбоз сетчатки, легочная эмболия)

- фарингит, апноэ, бронхиальные астмоподобные реакции с кашлем, одышка и патологические результаты функционального исследования легких

- энтерит, мелена, гингивит, мальабсорбция

- острый гепатит, поражение печени и печеночная недостаточность

- повышенные пигментные изменения ногтей, онихолиз, угри, петехии, синяки, мультиформная эритема, кожные эритематозные высыпания

- стрессовый перелом

- почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия, гематурия, выраженная нефропатия

- олигоспермия, нарушения менструального цикла

Очень редко

- сепсис, оппортунистические инфекции (могут быть фатальными в некоторых случаях), инфекции, вызванные цитомегаловирусом. Также, сообщалось о нокардиозе, гистоплазме и криптококковом микозе и распространенном простом герпесе

- серьезное подавление деятельности костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, изъязвления слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные жалобы, сильное истощение, дерматоррагия. Применение метотрексата должно быть немедленно прервано, если количество клеток крови значительно снижается

- иммунодепрессия, синдром дефицита антител, аллергический васкулит

- бессонница

- боль, мышечная астения или парестезия / гипестезия, вкусовые изменения (металлический вкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота)

- конъюнктивит, ретинопатия

- пневмоцистная пневмония и другие легочные инфекции, хроническая обструктивная болезнь легких, плевральный выпот

- гематемизация, токсический мегаколон

- реактивация хронического гепатита, острая дегенерация печени, печеночная недостаточность. Кроме того, зарегистрирован случай герпетического энцефалита и недостаточность печени

- острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазия, гидраденит

- протеинурия

- лихорадка при подкожном введении. Также слабые местные кожные реакции, число которых уменьшалось в ходе лечения

- снижение либидо, импотенция, выделения из влагалища, бесплодие, гинекомастия

Неизвестно

- лейкоэнцефалопатия, афазия, парез, гемипарез

- носовое кровотечение, альвеолярные геморрагии (сообщалось при применении по ревматологическим и связанным с ними показаниям)

- остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным нарушениям)

- нефропатия

- отшелушивание кожи / эксфолиативный дерматит

- отеки в месте введения

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику, или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов.

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна таблетка содержит

активное вещество - метотрексат 2,5 мг или 5 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, кальция стеарат, крахмал картофельный, опадрай желтый (для таблетки дозировкой 2.5 мг), опадрай оранжевый (для таблетки дозировкой 5 мг),

состав опадрая для таблетки дозировкой 2.5 мг: спирт поливиниловый, частично гидролизованный, макрогол/полиэтиленгликоль, хинолиновый желтый алюминиевый лак (Е 104), тальк, титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид желтый (Е 172), солнечный закат желтый алюминиевый лак (Е 110),

состав опадрая для таблетки дозировкой 5 мг: поливиниловый спирт, частично гидролизованный, макрогол/полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид желтый (Е 172), солнечный закат желтый алюминиевый лак (Е 110), индигокармин алюминиевый лак (Е 132).

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета (для дозировки 2.5 мг).

Таблетки с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета (для дозировки 5.0 мг).

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

Две контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

Срок хранения

3 года.

Не применять по истечении срока годности!

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Сведения о производителе

РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь

220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30,

т./ф.: (+375 17) 220 37 16,

e-mail: medic@belmedpreparaty.com.

Держатель регистрационного удостоверения

РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь

220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30,

т./ф.: (+375 17) 220 37 16,

e-mail: medic@belmedpreparaty.com.

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Registrarius»

Юридический адрес: Республика Казахстан, 050036, г. Алматы, микрорайон Мамыр-1, дом 29, кв. 159.

Tел.: +7 727 313 12 07, +7 701 746 04 21

24/7 телефон: +7 771 888 77 11

e-mail: info@registrarius.org