Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Лефно™ Торговое название Лефно™ Международное непатентованное название Лефлуномид Лекарственная форма Таблетки, покрытые оболочкой 10 мг или 20 мг Состав Одна таблетка содержит активное вещество - лефлуномид10 мг или 20 мг, вспомогательные вещества: cтарлак, повидон К-30, натриякроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный,тальк, состав оболочки: колликоат IR белый. Описание Круглые (10 мг) или овальные (20 мг) двояковыпуклые таблеткибелого цвета, покрытые оболочкой. Фармакотерапевтическая группа Иммунодепрессанты селективные. Код АТС L04A A13 Фармакологические свойства Фармакокинетика Лефно™ путем первичного метаболизма в стенке кишечника и впечени быстро превращается в активный метаболит А771 726, с которым связанапрактически вся активность Лефно™ и который является единственным определяемымметаболитом, выявленным в следовых количествах в плазме крови, моче, кале. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи и составляет82 - 95%. Cmax метаболита А771726 определяется в течение 1-24 часапосле однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается сальбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0,62%. Связывание активногометаболита А771726 варьирует и несколько снижается у больных ревматоиднымартритом или при хронической почечной недостаточности. Фармакокинетические параметры А771726 имеют прямуюзависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффекттесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида.При дозе 20 мг/сут средняя Css А771726 составляла 35 мкг/мл. Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726)метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующийметаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят вмикросомальных и других клеточных фракциях. В плазме, моче и кале определяются следовые количествалефлуномида. Выведение А771726 из организма медленное, клиренс составляет 31мл/ч. T1/2 - около 2 недель. Выводится в равной степени с мочой (в видеглюкуронидов- производных лефлуномида, и оксаниловой кислоты – производногоА771 726 и с калом в неизмененном виде. Фармакодинамика Лефно™ –иммуномодулирующий препарат изоксазолового ряда. Оказываетантипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) ипротивовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативноедействие на активированные лимфоциты, которые играют важную роль в патогенезеревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориатическийартрит, а также при кожных проявлениях псориаза, который является аутоимунным Т- клеточно - опосредованным заболеванием. Лефно уменьшает симптомы и замедляет прогрессированиепоражения суставов при активной форме ревматоидного артрита. Показания к применению - ревматоидный артрит у взрослых, активная фаза - псориатический артрит, активная фаза Способ применения и дозы Лечение начинается с насыщающей дозы, которая составляет 100мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. В дальнейшем рекомендуемая поддерживающаядоза при ревматоидном артрите составляет 20 мг 1 раз в сутки. При плохойпереносимости поддерживающую дозу снижают до 10 мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения пациентов спсориатическим артритом в активной фазе составляет 20 мг 1 раз в сутки. Терапевтический эффект начинает проявляться через 4 неделиот начала лечения и может усиливаться в течение 4 - 6 месяцев. Как правило,препарат следует принимать длительное время под контролем лечащего врача. Не требуется коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Таблетки следует, глотать не разжевывая, запивая достаточнымколичеством воды. Побочные действия - головная боль, головокружение, астения, парестезия - артериальная гипертензия незначительная - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражение слизистойоболочки полости рта(афтозный стоматит, язвы на губах), боль в животе - повышение показателей печеночных проб – трансаминаз,щелочной фосфатазы,билирубина - тендовагинит - усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи - лейкопения, незначительная тромбоцитопения, эозинофилия, панцитопения(возможно, вследствие антипролиферативного действия препарата), анемия Редко - агранулоцитоз, васкулит - нарушения функции печени в виде гепатита, холестаза,желтухи Очень редко - периферическая нейропатия - интерстициальная пневмония с возможным летальным исходом - тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность,острый гепатонекроз свозможным летальным исходом) - панкреатит В отдельных случаях - макулопапулезные высыпания, кожный зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона,токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема - нарушение вкусовых ощущений, беспокойство - незначительное уменьшение массы тела Противопоказания - повышенная чувствительность к лефлуномиду или другимкомпонентам препарата - тяжелые иммунодефицитные состояния, в том числе СПИД - тяжелые нарушения функции печени - выраженные нарушения костномозгового кроветворения илианемия, лейкопения,тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидногоартрита) - инфекции тяжелого течения - умеренная или тяжелая почечная недостаточность, тяжелая гипопротеинемия, втом числе при нефротическом синдроме - беременность и период лактации - женщины репродуктивного возраста, которые не применяютнадежной контрацепции впериод лечения или после лечения, при условии, что уровень активногометаболита А771 726 в плазме крови составляет более 0,02 мг/л - детский и подростковый возраст до 18 лет В период приема Лефно™ не рекомендуется вакцинация живымивакцинами. Лекарственные взаимодействия Усиление выраженности побочных эффектов возможно в случаяхнедавнего предшествующего, а также одновременного с Лефно™ применениягепатотоксических или гематотоксических препаратов, а также при применении этихпрепаратов после лечения Лефно™ без учета периода, необходимого для полнойэлиминации препарата из организма. Применение холестирамина или активированного угля приводит кбыстрому и значительному уменьшению концентрации активного метаболита Лефно™.При проведении исследования взаимодействия между Лефно™ и метотрексатом быловыявлено повышение уровня печеночных ферментов. Существуют сообщения об увеличении протромбинового временипри использовании Лефно™ в сочетании с варфарином. Одновременное применение Лефно™ с противомалярийными препаратами,которые применяются для лечения ревматических заболеваний, препаратами золота,пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными препаратами изучено недостаточно. Данных о несовместимости Лефно™ с другими препаратами нет. Пациенты, которые получали лечение нестероиднымипротивовоспалительными препаратами и/или глюкокортикоидами в низких дозах доначала лечения Лефно™, могут применять их и в дальнейшем. Особые указания В результате продолжительного периода полувыведенияактивного компонента препарата побочные эффекты могут возникать илипродолжаться после прекращения приема Лефно™. Перед началом лечения необходимо сделать развернутый общийклинический анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов, особенно убольных, которым недавно проводилась или проводится терапия иммунодепрессантамиили препаратами с гематотоксическими свойствами, у пациентов со случаяминарушений картины крови в прошлом. При появлении тяжелых гематологических реакций (включаяпанцитопению) следует прекратить применение Лефно™ и любых препаратов,угнетающих функцию костного мозга, и принять меры для ускорения элиминациилефлуномида из организма. Риск развития побочных эффектов со стороны органовкроветворения значительно возрастает, если одновременно с приемом Лефно™ используются потенциально миелотоксические препараты (а также при их применениидо и после лечения). Перед началом лечения Лефно™, а также каждый месяц втечение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель в дальнейшем следует делатьпеченочные пробы (проверять уровень АлАТ). В случае стойкого повышенияактивности АлАТ в 2 - 3 раза выше верхней границы нормы показано снижение дозыс 20 мг до 10 мг в сутки при условии регулярного контроля концентрациипрепарата в крови. Если после снижения дозы сохраняется стойкое повышениеуровня активности АлАТ (в 2 - 3 раза и больше), Лефно™ следует отменить. Пациенты могут становиться более восприимчивыми к инфекциям,включая оппортунистические, при применении лекарственных средств, обладающихиммуносупрессивным действием. Инфекции могут требовать интенсивной терапии,поскольку их течение может быть тяжелым. При возникновении серьезной инфекцииможет появиться потребность в прерывании лечения Лефно™ и назначении процедурыэлиминации его из организма. Измерение артериального давления следует проводить передначалом лечения. Мужчины, получающие лечение Лефно™, должны бытьпредупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимостииспользовать адекватные средства контрацепции. В целях минимизации возможногонегативного влияния, мужчинам перед запланированным зачатием ребенка следуетпрекратить прием препарата и применить специальную процедуру элиминации Лефно™ из организма. Применение в период беременности или кормления грудью Необходимо исключить возможность беременности перед началомлечения Лефно™. В случае наступления беременности можно уменьшить риск дляплода в связи с приемом Лефно™ за счет быстрого снижения уровня активногометаболита в крови путем назначения процедуры элиминации Лефно™ из организма,которая описывается ниже. После прекращения приема Лефно™ применяют холестирамин вдозе 8г 3 раза в сутки на протяжении 14 дней или по 50 г активированного угля 4раза в сутки на протяжении 14 дней. Независимо от избранного способа элиминациипрепарата к моменту оплодотворения следует дважды, с интервалом по крайней мере14 дней, проверять концентрацию А771 726 в плазме крови, после чего выждать ещекак минимум 45 дней до момента оплодотворения с того момента, когда в кровивпервые зафиксирована концентрация метаболита А771 726 ниже 0,02 мг/л. Пероральноевведение больному суспензии активированного угля или холестирамина значительноускоряет и увеличивает выведение А771 726. Считают, что подобный эффектвозникает благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и/или прерываниюкишечно-печеночной рециркуляции. Следует учитывать, что без процедуры элиминации снижениеконцентрации метаболита А 771 726 ниже 20 мкг/л происходит через 2 года. Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами При лечении препаратом Лефно ТМ может нарушиться быстротапсихомоторных реакций и способность пациента к концентрации внимания вследствиетакого побочного эффекта, как головокружение. В подобных случаях пациентуследует воздержаться от управления автотранспортом и работы с потенциальноопасными механизмами. Передозировка Симптомы: диарея, боль в животе, тошнота, рвота, измененияфункции печени, анемия, лейкоцитемия Лечение: применение холестирамина или активированного угля вцелях ускорения выведения препарата из организма Процедуру элиминации можно повторять при наличии клиническихпоказаний. Первичный метаболит Лефно™ А771 726 не диализируется. Формы выпуска и упаковка Таблетки, покрытые оболочкой 10 мг или 20 мг по 10 таблетокв контурной ячейковой или в контурной безъячейковой упаковке. По 3 контурнойячейковой или контурной безъячейковой упаковки вместе с инструкцией по медицинскомуприменению в картонной упаковке. Условия хранения Хранить в сухом, защищенном от света, месте, при температурене выше 25оС. Хранить в недоступном для детей месте! Срок хранения 2 года Не использовать после окончания срока годности, указанногона упаковке! Условия отпуска из аптек По рецепту