Инструкция по медицинскому применению лекарственногосредства
Топамакс®
Торговое название
Топамакс®
Международное непатентованное название
Топирамат
Лекарственная форма
Капсулы 25 мг и 50 мг
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество - топирамат 25 мг или 50мг,
вспомогательные вещества: гранулы сахарные,повидон, целлюлозы ацетат,
состав капсулы: желатин, вода очищенная,сорбитан монолауреат, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е 171), чернила OpacodeBlack S-1-17822/23.
Описание
Твердые желатиновые капсулы размером № 1,состоящие из корпуса белого цвета с надписью «25 mg» и прозрачной бесцветнойкрышечки с надписью «TOP» (для дозировки 25 мг).
Содержимое капсул – гранулы белого илипочти белого цвета.
Твердые желатиновые капсулы размером № 0,состоящие из корпуса белого цвета с надписью черными чернилами «50 mg» и прозрачной бесцветной крышечки с надписью«TOP» (для дозировки 50 мг).
Содержимое капсул – гранулы белого илипочти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоэпилептические препараты другие.
Код АТС N03AX11
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Топирамат всасывается быстро и эффективно.Биодоступность – 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия набиодоступность топирамата. С белками плазмы крови связывается 13-17%топирамата. После однократного приёма в дозе до 1200 мг средний объемраспределения составляет 0,55-0,8 л/кг. Объем распределения зависит от пола: уженщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, чтосвязывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.
После приема внутрь метаболизируется около20% от принятой дозы. Однако у больных, получающих сопутствующую терапиюпротивоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, отвечающие заметаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Изплазмы крови, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шестьпрактически неактивных метаболитов. Основным путем выведения неизмененноготопирамата (70%) и его метаболитов являются почки. После перорального введенияплазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин. Фармакокинетикатопирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, аплощадь под кривой концентрация/время (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мгвозрастает пропорционально дозе. У больных с нормальной функцией почек длядостижения устойчивой концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней.Величина максимальной концентрации (Cmax) после многократного пероральногоприема 100 мг препарата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл. Послемногократного приема доз по 50 и 100 мг дважды в день период полувыведениятопирамата из плазмы в среднем составил 21 час.
У больных с нарушениями функции почек среднейи тяжелой степени плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренскреатинина (CLcr) ≤ 60 мл/мин). Как следствие возможно повышение равновеснойконцентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами, имеющиминормальную функцию почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек,требуется больше времени для достижения равновесной концентрации топирамата вкрови.
Пациентам со средней или тяжелой почечнойнедостаточностью рекомендуется применение половины рекомендованной начальной иподдерживающей дозы.
Топирамат эффективно выводится из плазмы путемгемодиализа.
Длительный гемодиализ может привести кснижению концентрации топирамата в крови ниже уровня, требующегося дляподдержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого паденияконцентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоватьсяназначение дополнительной дозы препарата Топамакс®. При корректировке дозыследует принимать во внимание:
1) продолжительность гемодиализа,
2) уровень клиренса используемой системыгемодиализа
3) эффективный почечный клиренс топираматау пациента, находящегося на диализе.
Плазменный клиренс топирамата снижается всреднем на 26% у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелойстепени. Поэтому, пациентам с печеночной недостаточностью следует применятьтопирамат с осторожностью.
У пожилых лиц, не страдающих заболеваниямипочек, плазменный клиренс топирамата не меняется.
У больных с нарушениями функции печени отумеренно выраженных до тяжелых плазменный клиренс топирамата снижается.
Фармакокинетика топирамата у детей до 12лет
Фармакокинетические параметры топирамата удетей, так же, как у взрослых, получающих этот препарат в качествевспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс независит от дозы, а стационарные концентрации в плазме возрастают пропорциональноповышению дозы. Следует учитывать, что у детей клиренс топирамата повышен, апериод его полувыведения более короткий. Следовательно, при одной и той жедозе, в расчете на 1 кгмассы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем увзрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты,индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение концентраций топирамата вплазме.
Фармакодинамика
Топамакс® является противоэпилептическимпрепаратом, относящимся к классу сульфамат-замещенных моносахаридов. Топираматблокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциаловдействия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышаетактивность у-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтиповГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК а-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКа-рецепторов,препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК(α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов кглутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношенииподтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми приконцентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальнойактивностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.
Кроме того, Топамакс® угнетаетактивность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этогофармакологического эффекта Топамакс® значительно уступает ацетазоламиду –известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топирамата несчитается основным компонентом его противоэпилептической активности.
Показания к применению
Эпилепсия
В качестве средства монотерапии: у взрослыхи детей старше 2-х лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервыедиагностированной эпилепсией).
В составе комплексной терапии: у взрослых идетей старше 2-х лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническимиприпадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.
Мигрень
Профилактика приступов мигрени у взрослых.Применение Топамакса для лечения острых приступов мигрени не изучено.
Способ применения и дозы
Внутрь, вне зависимости от приема пищи.
Для достижения оптимального контроляэпилептических приступов у детей и взрослых пациентов рекомендуется начинать лечениес приема низких доз препарата с последующим постепенным титрованием доэффективной дозы.
Капсулы предназначены для пациентов,испытывающих трудности с проглатыванием таблеток (например, детей и пожилыхпациентов).
Капсулы Топамакс® следует осторожнооткрыть, смешать содержимое капсул с небольшим количеством (около 1 чайнойложки) какой-либо мягкой пищи. Эту смесь следует немедленно проглотить, неразжевывая. Не следует хранить лекарство, смешанное с пищей, до следующегоприема.
Капсулы Топамакс® можно проглатыватьцеликом.
Применение в комбинации с другимипротивосудорожными препаратами у взрослых пациентов
Минимальная эффективная доза составляет 200мг в день. Обычно суммарная суточная доза составляет от 200 мг до 400 мг ипринимается в два приема. Некоторым больным может понадобиться увеличениесуточной дозы до максимальной – 1600 мг. Рекомендуется начать лечение с низкойдозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Подбор дозы начинаютс 25- 50 мг, принимая их на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельнымиили двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 25-50 мг и приниматьее в два приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническимэффектом. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата1 раз в сутки. Для достижения оптимального эффекта лечения препаратом Топамакс®не обязательно контролировать его концентрацию в плазме. Данные рекомендации подозировке применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей, приотсутствии у них заболевания почек (см. раздел "Особые указания").
Комбинированная противосудорожная терапия удетей старше 2 лет
Рекомендуемая суммарная дневная дозаТопамакса в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9мг/кг/сут и принимается в два приема. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг(или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в день), принимая ихна ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельнымиинтервалами дозу можно увеличивать на 1 – 3 мг/кг и принимать ее в два приема.При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.
Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошопереносится.
Монотерапия: общие положения
При отмене сопутствующих противосудорожныхпрепаратов с целью монотерапии препаратом Топамакс® необходимо учитыватьвозможное влияние этого шага на частоту припадков. В тех случаях, когда нетнеобходимости резко отменять сопутствующий противосудорожный препарат посоображениям безопасности, рекомендуется снижать их дозы постепенно, уменьшаядозу сопутствующего противоэпилептического препарата на одну треть каждые 2недели.
При отмене препаратов, являющихсяиндукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будутвозрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу препаратаТопамакса® можно снизить.
Монотерапия: взрослые
В начале лечения пациент должен приниматьпо 25 мг препарата Топамакс® перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышаютс интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема).Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличитьинтервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборедозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.
Начальная доза при монотерапии препаратомТопамакс® у взрослых составляет 100 мг в сутки, а максимальная суточная доза недолжна превышать 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсиипереносят монотерапию препаратом Топамакс® в дозах до 1000 мг в сутки.Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилыхпациентов, не страдающих заболеванием почек.
Монотерапия: дети
Детям в возрасте старше 2 лет в первуюнеделю лечения следует давать препарат Топамакс® в дозе 0,5-1 мг/кг массы телаперед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг всутки (суточную дозу делят на два приема). Если ребенок не переносит такойрежим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличиватьинтервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорости ее повышения должныопределяться клиническим результатом.
Рекомендуемый диапазон доз при монотерапиипрепаратом Топамакс® у детей в возрасте старше 2 лет составляет 3-6 мг/кг всутки (100-400 мг/сут). Детям с недавно диагностированными парциальнымиприпадками можно назначать до 500 мг в сутки.
Мигрень
Рекомендуемая общая суточная доза препаратаТопамакс® для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, принимаемая в 2приема. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата Топамакс®перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделюна 25 мг в сутки. Если пациент не переносит такого режима повышения дозы, томожно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу болееплавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.
У некоторых пациентов положительныйрезультат достигается при суточной дозе препарата Топамакс® 50 мг. Вклинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы препаратаТопамакс®, но не более 200 мг в сутки.
Особые группы пациентов
Почечнаянедостаточность
Пациентам с умеренной или тяжелой почечнойнедостаточностью может понадобиться снижение дозы. Рекомендуется применениеполовины рекомендуемой начальной и п поддерживающей дозы.
Гемодиализ
Поскольку топирамат удаляется из плазмы пригемодиализе, в дни проведения гемодиализа следует вводить дополнительную дозупрепарата Топамакс®, равную, примерно, половине суточной дозы. Дополнительнаядоза должна быть разделена на две дозы, принимаемые в начале и после завершенияпроцедуры гемодиализа. Дополнительная доза может варьировать в зависимости отхарактеристик оборудования, используемого при проведении гемодиализа.
Печеночнаянедостаточность
Пациентам с печеночной недостаточностьютопирамат следует применять с осторожностью.
Побочные действия
Побочные эффекты приведены с распределениемпо частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000 и<1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Очень часто
- сонливость, головокружение, парестезии, удетей – апатичность, нарушение внимания
- уменьшение аппетита, анорексия
- усталость, раздражительность, уменьшениемассы тела
Часто
- анемия
- нарушение координации, нистагм, вялость,нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, тремор, амнезия,неправильная походка, гипоэстезия, извращение вкусовых ощущений, нарушениемышления, нарушение речи, дизартрия, когнитивные расстройства, апатичность,психическая ущербность, психомоторные нарушения, седативное действие
- замедленное мышление, выраженныенарушения речи, спутанность сознания, депрессия, бессонница, агрессивныереакции, возбуждение, раздражительность, дизориентация, эмоциональнаялабильность, эректильная дисфункция, у детей – изменение поведения,необучаемость
- тошнота, диарея; нечасто: боль в животе,запоры, дискомфорт в желудке, диспепсические явления, сухость во рту, нарушениечувствительности в ротовой полости, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс,кровоточивость десен, тяжесть в желудке, неприятный запах изо рта, дискомфорт вэпигастральной области, метеоризм, глоссодиния, боли в ротовой полости,гиперсекреция слюнных желез, жажда, у детей – рвота
- миалгия, мышечные спазмы, мышечныесудороги, мышечные боли в области грудной клетки, артралгия; нечасто: боли вбоку, утомление, слабость, скованность мышц
- астения, беспокойство, у детей –повышенная температура
- диплопия, нарушение зрения, сухость глаз
- боли в ушах, звон в ушах, у детей -вертиго
- затрудненное дыхание, носовоекровотечение
- сыпь, алопеция, зуд, уменьшениечувствительности лица
- нефролитиаз, дизурия, поллакиурия
Нечасто
- лейкопения, лимфаденопатия,тромбоцитопения, у детей – эозинофилия
- утрата вкусовой чувствительности,акинезия, потеря обоняния, афазия, ощущение жжения, мозжечковый синдром,нарушение циркадного ритма сна, неуклюжесть, постуральное головокружение,усиленное слюноотделение, расстройство чувствительности, дисграфия, дискинезия,дисфазия, мурашки по телу, гиперестезия, гипогевзия, гипокинезия, гипосмия,периферическая нейропатия, паросмия, предобморочные состояния, повторяющаясяречь, нарушение осязания, ступор, обмороки, отсутствие реакций на стимулы, удетей психомоторная гиперактивность
- аноргазмия, сексуальная дисфункция,апатия, крики, нарушение полового возбуждения, дисфемия, повышеннаяотвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, приподнятое и эйфорическоенастроение, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальные состояния,уменьшение либидо, мании, состояние паники, параноидальные состояния,персеверация мышления, нарушение навыков чтения, беспокойность, нарушения сна,суицидальные идеи или попытки, плаксивость
- брадикардия, учащенное сердцебиение,приливы крови, ортостатическая гипотензия, виброболезнь, синдром Рейно
- отек лица, аллергические реакции,гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, метаболическийацидоз, полидипсия, похолодание конечностей
- нарушение аккомодации, амблиопия,блефароспазм, преходящая слепота, односторонняя слепота, повышенноеслезотечение, мидриаз, ночная слепота, фотопсия, пресбиопия, мерцательнаяскотома, скотома, снижение остроты зрения
- глухота, нейросенсорная глухота,односторонняя глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха
- хрипота, одышка при физической нагрузке,заложенность носа, гиперсекреция в околоносовых пазухах, у детей – ринорея
- отсутствие потоотделения, аллергическийдерматит, покраснение кожи, нарушение пигментации кожи, высыпания, отек лица,неприятный запах кожи, крапивница
- панкреатит
- мочекаменная болезнь, гематурия,недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в почках
- уменьшение содержания бикарбонатов вкрови, обнаружение кристаллов в моче, уменьшение количества лейкоцитов в крови
Очень редко
- назофарингит
- нейтропения
- чувство отчаяния
- припухлость суставов, дискомфорт вконечностях
- генерализованный отек, гриппоподобныезаболевания, аллергический отек, конъюнктивальный отек, увеличение массы тела
- неприятные ощущения в глазах,закрытоугольная глаукома, нарушение глазных движений, отек век, миопия
- полиморфная эритема, окологлазничныйотек, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
- почечноканальцевый ацидоз
Противопоказания
повышенная чувствительность к любому изкомпонентов препарата
с осторожностью:
беременность и период лактации
детский возраст до 2-х лет
почечная/печеночная недостаточность,нефроуролитиаз (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурия.
Лекарственные взаимодействия
Влияние Топамакса на концентрации другихпротивоэпилептических препаратов (ПЭП)
Одновременный приём препарата Топамакс® сдругими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал,примидон) не оказывает влияния на значения их устойчивых концентраций в плазмекрови, за исключением отдельных больных, у которых добавление препаратаТопамакс® к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазмекрови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформыфермента системы цитохрома Р450 (изофермента CYP2Cmeph). Поэтому у каждогобольного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клиническиепризнаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрациейфенитоина в плазме крови.
Фенитоин и карбамазепин снижаютконцентрации препарата Топамакс® в плазме крови. Добавление или отменафенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Топамакс® можетпотребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь надостижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевойкислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации препаратаТопамакс® в плазме крови и, следовательно, не требует изменения дозы препарата.
Результаты этих взаимодействий в следующейтаблице:
Добавляемый ПЭП
Концентрация ПЭП
Концентрация Топамакса
Фенитоин
↔**
↓
Карбамазепин
↔
↓
Вальпроевая кислота
↔
↔
Фенобарбитал
↔
НИ
Примидон
↔
НИ
↔ = Отсутствие эффекта
** = Повышение концентрации у единичныхбольных
↓ = Снижение концентрации в плазме
НИ = Не исследовалась
ПЭП = противоэпилептический препарат
Другие лекарственные взаимодействия
Дигоксин: в исследовании с использованиемоднократной дозы площадь под кривой концентрации дигоксина в плазме приодновременном приеме препарата Топамакс® уменьшалась на 12%. Клиническаязначимость этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене препаратаТопамакс® больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделитьрутинному мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке.
Средства, угнетающие ЦНС: рекомендуется непринимать Топамакс® вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающимиугнетение функции ЦНС.
Пероральные контрацептивы: в исследованиилекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в которомиспользовался комбинированный препарат, содержащий норэтиндрон (1 мг) иэтинилэстрадиол (35 мкг), Топамакс® в дозах 50-800 мг в день не оказывал существенноговлияния на эффективность норэтиндрона и в дозах 50-200 мг в день – наэффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижениеэффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах препарата Топамакс®200-800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Рискснижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений долженучитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании спрепаратом Топамакс®. Больным, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы,необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций.Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывныхкровотечений.
Литий: у здоровых добровольцев наблюдалосьснижение AUC лития на 18% при одновременном приеме препарата Топамакс® в дозе200 мг в сутки. У больных с маниакально-депрессивным психозом применениепрепарата Топамакс® в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетикулития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития былаповышена на 26%. При одновременном применении препарата Топамакс® и литияследует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
Гидрохлоротиазид: при совместном назначениигидрохлоротиазида (25 мг) и препарата Топамакс® (96 мг) здоровым добровольцампроисходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади подкривой концентрация/время топирамата на 29%. Клиническая значимость этихисследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающимТопамакс®, может потребовать корректировки дозы препарата Топамакс®.Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимомуизменению при сопутствующей терапии препаратом Топамакс®.
Метформин: при одновременном приемепрепарата Топамакс® и метформина у здоровых добровольцев происходит увеличениемаксимальной концентрации и площади под кривой концентрации метформина на 18% ина 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременномназначении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на времядостижения максимальной концентрации метформина в плазме крови. Клиренстопирамата при совместном назначении с метформином снижается. Степеньвыявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействияметформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления илиотмены препарата Топамакс® у пациентов, получающих метформин, следует уделитьособое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных диабетом.
Пиоглитазон: при раздельном и совместном назначениипиоглитазона и препарата Топамакс® здоровым добровольцам было выявленоуменьшение площади под кривой концентрации пиоглитазона на 15%, без изменениямаксимальной концентрации препарата. Эти изменения не были статистическизначимыми. Также, для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявленоснижение максимальной концентрации и площади под кривой концентрации на 13% ина 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение имаксимальной концентрации, и площади под кривой концентрации на 60%.Клиническая значимость этих данных не выяснена. При совместном назначениипациентам препарата Топамакс® и пиоглитазона, следует уделить особое вниманиетщательному исследованию состояния пациентов, больных диабетом.
Другие препараты: одновременноеиспользование препарата Топамакс® с препаратами, предрасполагающими кнефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. Во время леченияпрепаратом Топамакс® следует избегать использования препаратов,предрасполагающих к нефротилиазу, поскольку они могут вызвать физиологическиеизменения, способствующие нефролитиазу.
Рисперидон: Исследования лекарственноговзаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением препаратаТопамакс® здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом,дали одинаковые результаты. При одновременном приеме топиратама в дозах 250 или400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки, снижаетсясоответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона неизменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системноговоздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клиническизначимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.
Глибенкламид: было проведено исследованиелекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мгв сутки) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно спрепаратом Топамакс® (150 мг в сутки) у больных сахарным диабетом 2 типа. Приприменении препарата Топамакс® AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также былснижен уровень системного воздействия активных метаболитов –4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственнона 13% и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата вравновесном состоянии. Обнаружено статистически недостоверное снижение AUCпиоглитазона на 15% при отсутствии изменения Cmax. При назначении препарата Топамакс®больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным,получающим топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного дляоценки течения сахарного диабета.
Вальпроевая кислота
Комбинированное применение препарата Топамакс®и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат вотдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. Вбольшинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного изпрепаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическимвзаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением препарата Топамакс®изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.
Комбинированное применение препарата Топамакс® и вальпроевой кислоты убольных, сопровождается гипотермией (непреднамеренное снижение температуры теламенее 35 °C) с гипераммонемией или без нее. Этот побочный эффект у пациентов, получающих совместную терапию препаратаТопамакс® и вальпроатом может произойти после начала лечения препаратом Топамакс® или после увеличения ежедневнойдозы препарата.
Дополнительные исследования лекарственноговзаимодействия: для оценки потенциально возможных вариантов лекарственноговзаимодействия между препаратом Топамакс® и другими лекарственными препаратамибыл проведен ряд клинических исследований.
Результаты этих взаимодействий суммированыв следующей таблице:
Добавляемое лекарственное средство
Концентрация добавляемого лекарственного средстваа
Концентрация топираматаа
Амитриптилин
увеличение максимальной концентрации и AUC метаболита нортриптилина на 20%
не исследовалось
Дигидроэрготамин (перорально и подкожно)
«
«
Галоперидол
увеличение AUC метаболита на 31%
не исследовалось
Пропранолол
увеличение максимальной концентрации для 4-ОН пропранолола на 17%
(топирамат 50 мг)
увеличение максимальной концентрации на 9% и 16%, увеличение AUC на 9 и 17%, соответственно (для пропранолола 40мг и 80 мг каждые 12 часов)
Суматриптан (перорально и подкожно)
«
не исследовалось
Пизотифен
«
«
Дилтиазем
уменьшение AUC дилтиазема на 25% и уменьшение дезацетилдилтиазема на 18%,
и « для N-деметилдилтиазема
увеличение AUC на 20%
Венлафаксин
«
«
Флунаризин
увеличение AUC на 16%
(50 мг каждые 12ч)b
«
авыражена в % от значений максимальной концентрации в плазме крови и AUC при монотерапии
↔= Отсутствие изменений максимальной концентрации в плазме крови и AUC (≤ 15% отисходных данных)
bПри многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%,что может быть связано с накоплением препарата в процессе достиженияравновесного состояния.
Особые указания
Противоэпилептические препараты, включая иТопамакс®, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможностьповышения частоты припадков. Для уменьшения дозы на 25-50 мг используютпрепарат Топамакс® капсулы в дозировке 15 мг или 25 мг. В клиническихиспытаниях дозы уменьшали на 50-100 мг с недельными интервалами для взрослыхпри терапии эпилепсии и на 25-50 мг у взрослых, получающих 100 мг препаратаТопамакс® в сутки для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованияхТопамакс® постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинскимпоказаниям необходима быстрая отмена препарата Топамакс®, то рекомендуетсяосуществлять соответствующий контроль состояния пациента.
Нарушение функции почек
Скорость выведения через почки зависит отфункции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженнымнарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме можетпонадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальнойфункцией почек.
Как и при любом заболевании, схема подборадозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е. степень контроляприпадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушениемфункции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозыможет понадобиться более продолжительное время. При терапии препаратом Топамакс®очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способноеснизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могутвозникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.
Гидратация
Олигогидроз (сниженное потоотделение) и ангидроз были зарегистри-рованыв связи с применением препарата Топамакс®. Снижение потоотделения и гипертермия(повышение температуры тела) может произойти, особенно у маленьких детей,подвергшихся воздействию высоких температур окружающей среды (см. раздел «Побочныеэффекты»).
Адекватная гидратация при использовании препарата Топамакс®являетсяочень важной. Гидратация может снизить риск мочекаменной болезни. Правильнаягидратация до и во время таких мероприятий, как физические упражнения иливоздействие высоких температур может снизить риск температурозависимыхнежелательных явлений (см. раздел «Побочные эффекты»).
Расстройства настроения/депрессия
При лечении препаратом Топамакс®наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения идепрессии.
Суицидальные попытки
При применении противоэпилептических препаратов,включая препарат Топамакс®, увеличивается риск появления суицидальных мыслей исуицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым изпоказаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследованийпротивоэпилептических препаратов показал увеличение риска появлениясуицидальных мыслей и суицидального поведения (0,43% при применениипротивоэпилептических препаратов в сравнении с 0,24% при применении плацебо).Механизм этого риска неизвестен.
Частота развития явлений, связанных ссуицидом (суицидальная идеализация, попытки суицида, суицид), составляла 0,5% упациентов, получавших топирамат (у 46 человек из 8652) по сравнению с 0,2% упациентов, получавших плацебо (у 8 человек из 4045). Один случай суицида былзафиксирован в двойном слепом исследовании биполярного расстройства у пациента,получавшего топирамат.
Поэтому необходимо контролировать состояниепациентов с целью выявления признаков суицидальной направленности и назначатьсоответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и принеобходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться замедицинской помощью в случае появления признаков суицидальной направленностиили суицидального поведения.
Нефролитиаз
У некоторых больных, в особенности, с предрасположенностьюк нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появлениясвязанных с ним симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этотриск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости.
Факторами риска развития нефролитиазаявляются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия,сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушениями функции печенипрепарат Топамакс® следует применять с осторожностью из-за возможного сниженияклиренса этого препарата.
Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома
При применении препарата Топамакс® описансиндром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольнойглаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу.При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощениепередней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышениевнутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром можетсопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужнойоболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычнопоявляются через 1 месяц после начала применения препарата Топамакс®. В отличиеот первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении препаратаТопамакс® как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома,включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой лечение включаетпрекращение приема препарата Топамакс®, как только лечащий врач сочтет этовозможным, и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазногодавления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления.
Повышенное внутриглазное давление любойэтиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезнымосложнениям, вплоть до потери зрения.
Метаболический ацидоз
При применении препарата Топамакс® можетвозникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболическийацидоз (например, прием топирамата может привести к снижению концентрациигидрокарбонатов в крови в среднем на 4 ммоль/л при отсутствии респираторногоалкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке кровиявляется следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечнуюкарбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации бикарбонатовпроисходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться влюбом периоде лечения препаратом Топамакс®. Уровень снижения концентрацииобычно слабый или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л прииспользовании у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6 мг вдень на кг массы тела при использовании в педиатрической практике). В редкихслучаях у пациентов отмечалось снижение концентрации бикарбонатов ниже уровня10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие кразвитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторныезаболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства,кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов) могут бытьдополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата.
У детей хронический метаболический ацидозможет приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможныеосложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей иу взрослых.
В связи с вышеизложенным, при лечениипрепаратом Топамакс® рекомендуется проводить необходимые исследования, включаяопределение концентрации бикарбонатов в сыворотке. При возникновенииметаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу илипрекратить прием препарата Топамакс®.
Усиленное питание
Если пациент теряет веспри лечении препаратом Топамакс®, то необходимо рассмотреть вопрос оцелесообразности усиленного питания.
Лабораторные показатели
Гипокалиемия, определяемая как снижениеконцентрации калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л, наблюдалась у 0,4% больных,получавших топирамат.
Гемодиализ
Так как препарат выводится из плазмы крови пригемодиализе, следует назначать дополнительно препарат в дозе примерно равной п
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
