Ярина таблеткалар № 21 - бағасы Ақтауда

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Ярина®

Торговое название

Ярина ®

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: дроспиренон 3 мг, этинилэстрадиол 0,03мг,

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат,крахмал модифицированный, повидон К 25, магния стеарат,гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), железа(ІІІ) оксид желтый (Е172).

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета, покрытыепленочной оболочкой, на одной стороне выгравирован шестиугольник правильнойформы, внутри которого буквы «DO».

Фармакотерапевтическая группа

Половые гормоны и модуляторы половой системы. Гормональныеконтрацептивы для системного применения. Прогестагены и эстрогены (фиксированные комбинации).

Код АТС G03AA12

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Дроспиренон

Абсорбция

При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностьюабсорбируется. После однократного приёма внутрь максимальная концентрациядроспиренона в сыворотке, равная 37 нг/мл, достигается через 1-2 часа. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Прием пищи не влияет набиодоступность дроспиренона.

Распределение

Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и несвязывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), иликортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Только 3-5% общего сывороточногоуровня гормона находится в свободной форме, 95-97% специфически связаны с ГСПС.

Индуцированное этинилэстрадиолом повышение уровня ГСПГ невлияет на связывание дроспиренона белками плазмы крови. Средний кажущийся объемраспределения составляет приблизительно 3,7-4,2 л/кг.

Метаболизм

после перорального приема дроспиренон полностьюметаболизируется.

Большинство метаболитов в плазме крови представленыкислотными формами дроспиренона, производными с открытым лактоновым кольцом, и4,5-дигидро-дросперинон-3-сульфатом, которые образуются без вовлечения системыР450.

По данным исследований in vitro дроспиренон в маломколичестве метаболизируется с участием цитохрома Р450 3А4.

Скорость клиренса из сыворотки составляет приблизительно1,2-1,5 мл/мин/кг.

Элиминация

Содержание дроспиренона в сыворотке крови подвергаетсядвухфазному снижению. Период полувыведения в терминальную фазу составляет около31 часов. Дроспиренон в неизмененной форме не выводится, выводится в видеметаболитов с периодом полувыведения метаболитов около 1,7 дня с желчью и мочойв соотношении примерно 1,2:1,4.

Равновесная концентрация

На фармакокинетику дроспиренона не влияет уровень ГСПГ всыворотке крови. В результате ежедневного приема препарата уровень содержаниявеществ в сыворотке увеличивается примерно в два-четыре раза, a равновеснаяконцентрация достигается во второй половине курса.

Этинилэстрадиол

Абсорбция. После приёма внутрь этинилэстрадиол всасываетсябыстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме крови, равная примерно54-100 пг/мл, достигается за 1-2 часа. Во время всасывания и первого пассажачерез печень этинилэстрадиол экстенсивно метаболизируется, в результате чегоего биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 45%, причемотмечаются значительные индивидуальные различия в пределах 20-65%.

Распределение

Этинилэстрадиол практически полностью (98%) связываетсяальбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПС. Кажущийся объем распределенияэтинилэстрадиола равен 2,8 - 8,6 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъгированию в слизистой тонкого кишечника ив печени, первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, приэтом образуются различные гидроксилированные и метилированные метаболиты,представленные как в виде свободных метаболитов, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой исерной кислотами. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляетприблизительно 2,3 - 7,0 мл/мин/кг.

Элиминация

Содержание этинилэстрадиола в сыворотке крови подвергаетсядвухфазному снижению; первая фаза характеризуется периодом полувыведения около1 часа, вторая – 10-20 часов. В неизмененном виде из организма не выводится.Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и печенью в соотношении 4:6; с периодом полувыведения около 24 часов.

Равновесная концентрация

Равновесная концентрация достигается примерно во второйполовине цикла лечения.

Фармакодинамика

Ярина® –низкодозированный монофазный пероральный контрацептив сантиминералокортикоидным и антиандрогенным действием.

Контрацептивный эффект Ярины® основывается на взаимодействииразличных факторов, наиболее важными из которых являются торможение овуляции иизменение вязкости шеечной слизи. Помимо контрацептивного действия,комбинированные пероральные контрацептивы оказывают позитивное воздействие,которое следует учитывать при выборе метода контроля за рождаемостью. Циклстановится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации,уменьшается интенсивность кровотечения, в результате чего снижается рискжелезодефицитной анемии.

Дроспиренон, содержащийся в Ярине®, обладаетантиминералокортикоидной активностью, что может предупреждать повышение массытела и другие симптомы, связанные с задержкой жидкости, предотвращает задержкунатрия, вызванную эстрогенами, обеспечивает очень хорошую переносимость иоказывает положительное воздействие при предменструальном синдроме. Вкомбинации с этинилэстрадиолом, дроспиренон улучшает липидный профиль иповышает уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Дроспиренон обладаетантиандрогенной активностью, что ведет к уменьшению проявлений акне и снижениюпродукции сальных желез.

Дроспиренон не противодействует индуцированномуэтинилэстрадиолом повышению уровня глобулина, связывающего половые гормоны(ГСПГ), что является полезным для связывания и инактивации эндогенныхандрогенов.

Дроспиренон лишен какой-либо андрогенной, эстрогенной,глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это, в сочетании сантиминералокортикоидным и антиандрогенным действием, обеспечивает дроспиренонубиохимический и фармакологический эффект, подобный натуральному гормонупрогестерону. Существуют также данные о снижении риска развития рака эндометрияи яичников. Высокодозированные оральные контрацептивы (0,05 мгэтинилэстрадиола) снижают частоту развития кист яичников, воспалительныхзаболеваний малого таза, доброкачественных заболеваний молочной железы ивнематочной беременности. Насколько эти данные относятся к низкодозированнымконтрацептивам, требует дальнейшего изучения.

Показания к применению

- оральная контрацепция

- назначение комбинированного контрацептива с антиминералокортикоиднымии антиандрогенными свойствами (Ярины®) может быть особенно полезно женщинам сгормонозависимой задержкой жидкости и при обусловленных ею симптомах у женщин, атакже женщинам с угревой сыпью (акне) и себореей.

Способ применения и дозы

Комбинированные оральные контрацептивы, в том числе и Ярина®,отличаются высокой контрацептивной надежностью. Показатель «неудачи метода»составляет не более 1% в год. Контрацептивная надежность может снижаться припропуске таблеток или неправильном их приеме.

Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному наупаковке, каждый день примерно в одно и то же время с небольшим количествомводы. Принимают по одной таблетке в сутки непрерывно в течение 21 дня. Приемкаждой следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во времякоторого наблюдается менструальноподобное кровотечение. Оно обычно начинаетсяна 2-3 день от приема последней таблетки и может не закончиться до началаприема новой упаковки.

Как начать прием Ярины®

- при отсутствии приема каких-либо гормональныхконтрацептивов в предыдущем месяце

Прием Ярины® начинается в первый день менструальногоцикла (т.е. в первый день менструальногокровотечения). Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но вэтом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный методконтрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

- при переходе с комбинированных гормональных контрацептивов(комбинированного орального контрацептива, вагинального кольца,трансдермального пластыря)

Предпочтительно начать прием Ярины® на следующий день после приема последней гормонсодержащейтаблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дняпосле обычного 7-дневного перерыва в приеме (для препаратов, содержащих 21 таблетку)или после приема последней не содержащей гормона таблетки (для препаратов,содержащих 28 таблеток в упаковке). При переходе с вагинального кольца илитрансдермального пластыря предпочтительно начать прием Ярины® в день удалениякольца или пластыря, но ни в коем случае не позднее того дня, когда следующеекольцо или пластырь должны были быть применены.

- при переходе сконтрацептивов, содержащих только гестагены («мини-пили», инъекционные формы,имплантант)

Можно перейти с мини-пили на Ярину® в любой день (безперерыва), с имплантанта - в день его удаления, с инъекционной формы – со дня,когда должна была бы быть сделана следующая инъекция. Во всех случаяхнеобходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течениепервых 7 дней приема таблеток.

- после аборта в первом триместре беременности

Можно начать прием немедленно, при соблюдении этого условиянет необходимости в дополнительнойконтрацептивной защите.

- после родов или аборта во втором триместре беременности

Рекомендовано начать прием препарата на 21-28 день послеродов или аборта во втором триместре беременности. Если прием начат позднее,необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течениепервых 7 дней приема таблеток. Однако если женщина уже жила половой жизнью, доначала приема Ярины® должна бытьисключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 часов,контрацептивная защита не снижается, необходимо принять таблетку как можноскорее, следующая принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов,контрацептивная защита может быть снижена. При этом можно руководствоватьсяследующими двумя основными правилами:

Прием препарата никогда не должен быть прерван, более чем на7 дней.

7 дней непрерывного приема таблеток требуются для достиженияадекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Соответственно следующие советы могут быть даны, еслиопоздание в приеме таблеток составило более 12 часов (интервал с момента приемапоследней таблетки больше 36 часов):

Первая неделя приемапрепарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку какможно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблетокодновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительнодолжен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) втечение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение неделиперед пропуском таблеток, необходимо учитывать вероятность наступлениябеременности.

По мере увеличения количества пропущенных таблеток иприближения периода регулярного перерыва в приеме, возрастает вероятностьнаступления беременности.

Вторая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку какможно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблетокодновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время.

Если женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней,предшествующих первому пропуску таблеток, нет необходимости в использованиидополнительных контрацептивных мер. Впротивном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимодополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например,презерватив) в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Риск снижения надежности неизбежен из-за предстоящегоперерыва в приеме таблеток.

Женщина должна строго придерживаться одного из двухследующих вариантов.

1. Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку какможно скорее (даже, если это означает,прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычноевремя, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Следующую упаковкуследует начать сразу же. Кровотечение отмены маловероятно, пока не закончитсявторая упаковка, но могут отмечаться мажущие выделения и прорывные кровотеченияво время приема таблеток.

2. Можно также прервать прием таблеток из текущейупаковки. Затем она должна сделатьперерыв на 7 дней, включая день пропуска таблеток и затем начать прием новой упаковки.

Необходимости в использовании дополнительных контрацептивныхмер нет, если в предыдущие 7 дней до пропуска таблеток прием препарата былправильный.

Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время 7-дневногоперерыва в приеме таблеток не наблюдалось менструальноподобного кровотечения, следует исключить наличиебеременности.

Советы в случае желудочно-кишечных расстройств

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасываниепрепарата может быть неполным. В этомслучае следует принять дополнительные меры контрацепции. Если у женщины втечение 3-4 часов после приема таблеток Ярины® наблюдалась рвота, что может быть равносильнымпропуску приема таблеток следует ориентироватьсяна советы, касающиеся пропуска таблеток. Если женщина не хочет изменятьнормальный режим приема препарата, она должна принять при необходимостидополнительную таблетку (или несколько таблеток из другой упаковки).

Изменение дня начала менструального цикла

Для отсрочки дня начала менструации, необходимо продолжитьприем таблетки из новой упаковки Ярины® сразу после того, как приняты всетаблетки из предыдущей, без перерыва в приеме. Таблетки из этой новой упаковкимогут приниматься так долго, как желает женщина (можно до тех пор, покаупаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки у женщинымогут отмечаться мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения.Возобновить прием Ярины® из новой упаковки следует после обычного 7-дневногоперерыва.

Для переноса дня начала менструации на другой день недели,следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, насколько необходимо перенести начало менструации. Чем короче интервал, тем вышериск отсутствия возникновения кровотечения отмены и, в дальнейшем, возникновениямажущих кровянистых выделений и прорывных кровотечений во время приема второйупаковки (так же как в случае, когда женщина желает отсрочить началоменструации).

Побочные действия

часто (³1/100, <1/10):

- эмоциональная лабильность, депрессия, снижение настроения

- тошнота

- мигрень

- снижение или потеря либидо

- боль в молочных железах, нерегулярные маточныекровотечения, кровотечения из половых путей неуточненного характера

Редко (³1/10 000, <1/1000):

- венозные или артериальные тромбоэмболические процессы (с частотой,как и у других оральных контрацептивов, включая окклюзию периферическихглубоких вен, тромбоз и эмболию/окклюзию сосудов легких, инфаркт миокарда,церебральный инсульт негеморрагического характера).

С неизвестной частотой (выявлены в процессепостмаркетинговых наблюдений)

- мультиформная эритема

Для обозначения конкретной побочной реакции илиеё синонима или сопутствующего состояния приводится наиболее подходящий термин из MedDRA – Медицинского словаря для регуляторной деятельности (версия 12.1).

Описание отдельных побочных реакций

Побочные реакции с очень низкой частотой или с отсроченнымначалом возникновения симптомов, которые рассматриваются как возможновзаимосвязанные с препаратами группы комбинированных оральных контрацептивов,перечислены ниже:

Опухоли

- частота диагноза рака молочной железы слегка повышенасреди женщин, принимающих оральные контрацептивы. Поскольку рак молочной железыотмечается редко у женщин младше 40 лет, увеличение числа диагнозов являетсянезначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания. Егосвязь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана.

- опухоли печени (доброкачественные и злокачественные)

Другие состояния

- узловатая эритема

- женщины с гипертриглицеридемией имеют повышенный риск возникновенияпанкреатита при использовании комбинированных оральных контрацептивов

- артериальная гипертензия

- появление или ухудшение состояний, для которых взаимосвязьс приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана: желтуха и/илизуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия;системная красная волчанка; гемолитический уремический синдром; хореяСиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом

- у женщин с наследственным ангионевротическим отекомэкзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данногозаболевания

- нарушения функции печени

- изменения толерантности к глюкозе или эффектыпериферической инсулинорезистентности

- болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.

- хлоазма

- реакции гиперчувствительности (включая такие симптомы, каксыпь и крапивница)

Противопоказания

Комбинированные пероральные контрацептивы не должныприменяться при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Есликакие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема, препаратдолжен быть немедленно отменен.

- гиперчувствительность к любому из компонентов препарата

- тромбозы/тромбоэмболии (венозные и артериальные) внастоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочнойартерии, инфаркт миокарда) или цереброваскулярные нарушения

- состояния, предшествующие тромбозу (например, транзиторные ишемические атаки, стенокардия) внастоящее время или в анамнезе

- мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями

- наличие множественных или выраженных факторов рискавенозного или артериального тромбоза

- тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных тестов)

- тяжелая почечная недостаточность или острая почечнаянедостаточность

- опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) внастоящее время или ванамнезе

- выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания(например, половых органов или молочных желез) или подозрение на них

- вагинальное кровотечение неясного генеза

- беременность или подозрение на нее

Лекарственные взаимодействия

Вещества, снижающие эффективность комбинированных гормональныхконтрацептивов (индукторы ферментов печени и антибиотики)

Индукторы ферментов печени (повышение печеночногометаболизма) Применение препаратов, индуцирующих микросомальные ферментыпечени, может привести к возрастанию клиренса половых гормонов. К такимлекарственным средствам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон,карбамазепин и рифампицин; также есть предположения в отношении окскарбазепина,топирамата, фелбамата, ритонавира и гризеофульвина и препаратов, содержащихзверобой.

Взаимодействие пероральных контрацептивов с этимилекарственными средствами (препаратами, индуцирующими ферменты печени,некоторые антибиотики), может вести к прорывным кровотечениям и/или снижениюконтрацептивной эффективности препарата. Во время приема таких препаратов, женщинеследует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение кЯрине® или выбрать другой метод контрацепции.

Кроме того, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) иненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин), и ихкомбинации потенциально могут повышать печеночный метаболизм половых гормонов.

Во время приема препаратов, влияющих на микросомальныеферменты, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительноиспользовать барьерный метод контрацепции.

Антибиотики (влияние на кишечно-печеночную циркуляцию)

По данным некоторых клинических исследований, отдельныеантибиотики (например, пенициллины и тетрациклины), могут снижатьвнутрипеченочную циркуляцию эстрогенов, тем самым, понижая концентрацию этинилэстрадиола.

Во время приема антибиотиков (за исключением рифампицина игризеофульвина) и в течение 7 дней после их отмены следует дополнительноиспользовать барьерный метод контрацепции.

Если период использования барьерного метода предохранениязаканчивается позже, чем таблеток в упаковке, нужно переходить к следующейупаковке Ярины® без обычного перерыва в приеме таблеток.

Вещества, влияющие на метаболизм комбинированныхгормональных контрацептивов (ингибиторы ферментов)

Основные метаболиты дроспиренона образуются без вовлечениясистемы цитохрома Р 450. Таким образом, маловероятно, что ингибиторы этойферментативной системы могут влиять на метаболизм дроспиренона.

Влияние комбинированных пероральных контрацептивов на другиепрепараты:

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизмнекоторых других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорина)или уменьшению (например, ламотриджина) их концентрации в плазме крови и тканях.

Исходя из результатов исследований ингибирования in vitro ивзаимодействий in vivo среди добровольных участниц, использовавших в качествемаркерных субстратов омепразол, симвастатин и мидазолам, влияние дроспиренона вдозе 3 мг на метаболизм других лекарств маловероятно.

Другие формы взаимодействия

Имеется теоретическая возможность повышения сывороточногоуровня калия у женщин, получающих таблетки Ярины® одновременно с другимипрепаратами, которые могут увеличивать сывороточный уровень калия. К этимпрепаратам относятся антагонисты рецепторов ангиотензина-II, калийсберегающиедиуретики и антагонисты альдостерона. Однако при изучении взаимодействия междудроспиреноном (в комбинации с эстрадиолом) и ингибитором АПФ или индометациномкаких-либо статистически значимых изменений уровней калия в сыворотке крови неопределялось.

Помимо вышесказанного, при назначении сопутствующей терапиинеобходимо ознакомиться с разделом лекарственных взаимодействий каждого изназначаемых препаратов.

Особые указания

Меры предосторожности и предупреждения

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже,имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск иожидаемую пользу лечения Ярины® в каждом индивидуальном случае и обсудить его сженщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае усиления илипервого проявления любого из этих состояний или факторов риска необходимопринять решение об отмене препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Результаты эпидемиологических исследований указывают наналичие взаимосвязи между применением комбинированных пероральныхконтрацептивов и повышенным риском развития венозных и артериальных тромбозов итромбоэмболических процессов, таких как инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен,тромбоэмболия легочной артерии и цереброваскулярные нарушения. Данныезаболевания отмечаются редко.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален впервый год приема оральных контрацептивов. Повышенный риск присутствует послепервоначального использования комбинированных пероральных контрацептивов иливозобновления использования одного и того же или разных комбинированныхпероральных контрацептивов (после перерыва между приемами препарата в 4 неделии более). Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групппациентов показывают, что этот повышенный риск присутствует преимущественно втечение первых 3 месяцев.

Общий риск венозной тромбоэмболии у пациенток, принимающихпероральные контрацептивы, с низкой дозой эстрогенов (меньше 50 мкг этинилэстрадиола)в 2-3 раза выше, чем у женщин, не использующих их при отсутствии беременности,тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском венознойтромбоэмболии при беременности и родах.

Венозная тромбоэмболия может быть жизнеугрожающей илипривести к летальному исходу в 1-2% случаев.

Венозная тромбоэмболия, проявляющаяся как тромбоз глубокихвен и/или эмболия легочной артерии, может произойти при использовании любыхкомбинированных пероральных контрацептивов.

У женщин, принимающих комбинированные пероральныеконтрацептивы, описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносныхсосудов, например печеночных, мезентериальных, почечных, церебральных артерий ивен, а также сосудов сетчатки. Единое мнение относительно связи между возникновениемэтих событий и приемом комбинированных пероральных контрацептивов отсутствует.

Симптомы тромбоза глубоких вен включают следующее:односторонний отек в ноге или вдоль вены на ноге, боль или дискомфорт в ногетолько в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температурыв пораженной конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов наноге.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии заключаются вследующем: внезапное начало необъяснимой одышки или учащенного дыхания, внезапнаяатака кашля, которая может сопровождаться кровохарканьем, острая боль в груднойклетке, которая может усиливаться при глубоком дыхании, чувство тревоги,сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые изэтих симптомов (например, «одышка» и «кашель») являются неспецифическими и вэтой связи могут быть ошибочно интерпретированы как признаки более частых именее тяжелых нарушений (например, инфекции дыхательных путей).

Артериальная тромбоэмболия может включать в себя цереброваскулярныенарушения, окклюзию сосудов или инфаркт миокарда.

Симптомами цереброваскулярных нарушений могут быть внезапнаяслабость или онемение лица, верхних и нижних конечностей, особенно с однойстороны тела, внезапная спутанность сознания, нарушение речи или трудности свосприятием; внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз, внезапноенарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений,внезапная тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины, потерясознания или обморок с припадком или без него. Другими признаками окклюзиисосудов могут быть также внезапная боль, отек или слабая синюшностьконечностей, симптомы \"острого живота\".

Симптомы инфаркта миокарда включают: боль, дискомфорт,давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди, в руке или загрудиной, чувство дискомфорта с иррадиацией в спину, скулы, гортань, руку,желудок, чувство полноты или распирания в желудке, чувство удушья, холодныйпот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, чувство тревоги,одышка, учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Артериальные тромбоэмболические процессы могут бытьжизнеугрожающими или привести к летальному исходу.

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального),тромбоэмболических или цереброваскулярных нарушений повышается:

- с возрастом;

- у курящих (с увеличением количества сигарет или повышениемвозраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет);

- при наличии семейного анамнеза (т.е. венозной илиартериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей вотносительно молодом возрасте). Если наследственная предрасположенностьизвестна или предполагается, женщине необходимо проконсультироваться с врачомдля решения вопроса о возможности приема комбинированных пероральныхконтрацептивов.

при ожирении (индекс массы тела более чем 30 кг/м2);

при дислипопротеинемии;

при артериальной гипертензии;

при мигрени;

при заболеваниях клапанов сердца;

при фибрилляции предсердий;

- при длительной иммобилизации, серьезном хирургическомвмешательстве, любой операции на нижних конечностях или обширной травме. В этихситуациях желательно прекратить использование комбинированных пероральныхконтрацептивов (в случае планируемой операции, по крайней мере, за четыре неделидо нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после окончанияиммобилизации.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен иповерхностного тромбофлебита в развитии венозных тромбоэмболий остаетсяспорным. Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии впослеродовом периоде.

Циркуляторные нарушения также могут отмечаться при сахарномдиабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме,хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или неспецифическийязвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применениякомбинированных пероральных контрацептивов (что может предшествоватьцереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращенияприема этих препаратов.

Биохимические параметры, которые могут быть показателяминаследственной или приобретенной предрасположенности к венозному илиартериальному тромбозу, включают резистентность к активированному протеину С,гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицитпротеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночныйантикоагулянт).

При оценке соотношения риск/преимущество, врачу следуетпринять во внимание, что адекватное лечение соответствующего состояния можетуменьшить связанный с ним риск развития тромбоза. Также следует учитывать, чториск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеменизкодозированных комбинированных пероральных контрацептивов (меньше 0,05 мг этинилэстрадиола).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейкиматки является вирусная инфекция - персистирующая папиллома человека (HPV).Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки придлительном применении комбинированных пероральных контрацептивов, однакоостаются противоречивыми данные о том, в какой степени это может быть связано сдругими факторами, в том числе со скринингом шейки матки и особенностямиполового поведения, включая использование барьерных методов контрацепции.

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследованийпродемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный риск(RR=1.24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которыена момент исследования использовали комбинированные пероральные контрацептивы.Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приемаэтих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко уженщин младше 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин,принимающих комбинированные пероральные контрацептивы в настоящее время илипринимавших недавно, является незначительным по отношению к общему рискуразвития этого заболевания. Его связь с приемом комбинированных пероральныхконтрацептивов не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть следствиемболее ранней диагностики рака молочнойжелезы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы,биологических эффектов комбинированных пероральных контрацептивов илисочетанием обоих факторов. У женщин, использовавших комбинированные пероральныеконтрацептивы, выявляется клинически менее выраженный рак молочной железы, чему женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения комбинированныхпероральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных опухолейпечени и еще в более редких случаях развитие злокачественных опухолей печени. Вотдельных случаях, опухоли печени могут приводить к жизнеугрожающиминтраабдоминальным кровотечениям. В случае появления сильных болей в верхнейобласти живота, увеличения печени или признаков интраабдоминальногокровотечения следует учитывать опухоль печени при проведении дифференциальногодиагноза.