Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства
ДОЛФОРИН®
Торговое название
Долфорин®
Международное непатентованное название
Фентанил
Лекарственная форма
Трансдермальная терапевтическая система 25, 50, 75 и 100мкг/ч
Состав
Один пластырь содержит
активное вещество – фентанил 4,8 мг, 9,6 мг, 14,4 мг, 19,2мг
вспомогательные вещества: спирт лауриловый (1-додеканол),акриловый полимер (DURO TAK 87-4098), акриловый полимер (DURO TAK87-2353),
состав защитной пленки: полиэфир/этилвинилацетат ламинированнаяпленка, силиконизированная пленка, пищевые чернила
Описание
Пластырь прямоугольной формы размером 49 ± 1 мм и 31 ± 1 мм (дозировка 25 мкг/ч); 69 ± 1 мм и 44 ± 1 мм (дозировка 50 мкг/ч); 85 ± 1 мм и 54 ± 1 мм (дозировка 75 мкг/ч); 98 ± 1 мми 62 ±1 мм (дозировка100 мкг/ч) с бесцветной и непрозрачной клейкой матрицей, содержащей активныйкомпонент, покрытый защитной прозрачной легкоснимаемой пленкой. На однойстороне пластыря напечатано: фентанил 25 мкг/ч, фентанил 50 мкг/ч, фентанил 75мкг/ч или фентанил 100 мкг/ч. Недолжно наблюдаться никакой остаточной клейкости на любой из поверхностей.
Фармакотерапевтическая группа
Анальгетики. Опиоиды. Фенилпиперидина производные.
Код АТС N02ABO3
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После применения Долфорина®, фентанил абсорбируется черезкожу на протяжении 72 часов. Благодаря полимерному матриксу и диффузиифентанила через кожные покровы, скорость высвобождения остается относительнопостоянной.
Абсорбция
После первого применения Долфорина®, сывороточнаяконцентрация фентанила постепенно нарастает, выравнивается в промежутке от 12до 24 часов, и остается относительно постоянной на протяжении времени,оставшегося от 72-часового периода применения. Достигаемые концентрациифентанила в сыворотке зависят от размерафентанилового трансдермального пластыря. Со второго 72-часового периодаприменения достигается устойчивая концентрация в сыворотке, которая затемостается неизменной в ходе последующих аппликаций пластыря того же размера.
Распределение
Связывание фентанила с белками плазмы составляет 84%.
Биотрансформация
Фентанил метаболизируется преимущественно в печенипосредством CYP3A4. Основной метаболит, норфентанил, неактивен.
Выведение
После прекращения лечения Долфорином®, сывороточнаяконцентрация фентанила снижается постепенно, уменьшаясь примерно на 50% за13-22 часа у взрослых и за 22-25 часов у детей. Продолжающаяся абсорбцияфентанила с кожи объясняет более медленное уменьшение сывороточной концентрациифентанила, чем при внутривенном введении.
Примерно 75% фентанила экскретируется с мочой, главнымобразом в виде метаболитов. На долю неизмененного активного вещества приходитсяменее 10%. Около 9% от дозы обнаруживается в фекалиях, в основном в видеметаболитов.
Фармакокинетика
в особых группах пациентов
У пожилых и ослабленных пациентов клиренс фентанила можетбыть снижен, что ведет к удлинению конечного времени полувыведения. У пациентовс нарушениями функций печени или почек клиренс фентанила может изменятьсявследствие изменения белкового состава плазмы. Это может привести к увеличениюсывороточной концентрации
Фармакодинамика
Фентанил - действующее вещество препарата Долфорин® являетсяэффективным быстродействующим μ-опиоидным анальгетиком. Его основными терапевтическими эффектамиявляются анальгезия и седация. Концентрации фентанила, вызывающие минимальныйанальгетический эффект у пациентов, не принимавших ранее опиаты, колеблется от0.3 до 1.5 нг/мл; повышенная частота появления нежелательных реакцийнаблюдается при превышении концентрации в сыворотке выше 2 нг/мл.
Наименьшая эффективная концентрация фентанила иконцентрации, вызывающие побочные реакции, увеличиваются с ростомтолерантности. Склоннось к развитию толерантности у разных людей значительноварьирует.
Показания к применению
- выраженная хроническая боль, адекватно купируемая опиоиднымианальгетиками
Способ применения и дозы
Доза подбирается индивидуально на основании предыдущегоопыта использования опиоидов у данного пациента с учетом следующих факторов:
возможность развития толерантности,
общее состояние пациента, его медицинский статус
степень тяжести заболевания.
Необходимая доза Долфорина® корректируется индивидуально,после каждого использования препарата производится оценка ее адекватности.
Пациенты, которым опиоидные препараты назначаются впервые
В качестве стартовой дозы следует использовать существующиепластыри со скоростью высвобождения 12.5 микрограмм/час. У пожилых иослабленных пациентов рекомендуется не начинать опиоидное лечение с Долфорина®в связи с повышенной чувствительностью этих пациентов к опиоидам. В таких случаяхпредпочтительнее начинать лечение с малых доз морфина быстрого высвобождения, споследующим переходом на Долфорин® после подбора оптимальной дозы.
Переход с других опиоидных препаратов
При переходе на фентанил с других пероральных ипарентеральных опиатов, стартовая доза рассчитывается следующим образом:
1. Определяетсяколичество анальгетиков, принимаемых в течение суток.
2. ИспользуяТаблицу 1 следует определить пероральную дозу морфина, соответствующуюполученному значению.
3. Эквивалентнаядоза Долфорина® вычисляется следующим образом:
а) упациентов, которым требуется ротация опиатов, используется Таблица 2(коэффициент пересчета оральной дозы морфина на трансдермальную дозу Долфорина®составляет 150:1)
а) у пациентов,получающих подобранную и хорошо переносимую дозу опиатов, используется Таблица3 (коэффициент пересчета оральной дозы морфина на трансдермальную дозуфентанила составляет 100:1)
Таблица 1: Пересчет эквивалентности анальгетическойактивности
Дозировки, приведенные в таблице, эквивалентны поанальгетическому эффекту 10 мг морфина, вводимого парентерально.
Эквивалентные по анальгетическому эффекту дозы (мг)
Активное вещество
Парентерально (в/м)
Перорально
Морфин
10
30-40
Гидроморфон
1.5
7.5
Оксикодон
10-15
20-30
Метадон
10
20
Леворфанол
2
4
Оксиморфин
1
10 (ректально)
Диаморфин
5
60
Петидин
75
-
Кодеин
-
200
Бупренорфин
0.4
0.8 (подъязычно)
Кетобемидон
10
20-30
Таблица 2: Рекомендуемые стартовые дозы трансдермальногофентанила, в зависимости от суточной дозы перорального морфина (для пациентов,у которых производится смена принимаемых опиатов)
Пероральная доза морфина (мг/24ч)
Высвобождение трансдермального фентанила (микрограмм/ч)
< 44
12.5
45-134
25
135-224
50
225-314
75
315-404
100
405-494
125
495-584
150
585-674
175
675-764
200
765-854
225
855-944
250
945-1034
275
1035-1124
300
Таблица 3: Рекомендуемые стартовые дозы трансдермальногофентанила, в зависимости от суточной дозы перорального морфина (для пациентов,находящихся на стабильных и хорошо переносимых дозах опиатов)
Пероральная доза морфина (мг/24ч)
Высвобождение трансдермального фентанила (микрограмм/ч)
< 60
12.5
60-89
25
90-149
50
150-209
75
210-269
100
270-329
125
330-389
150
390-449
175
450-509
200
510-569
225
570-629
250
630-689
275
690-749
300
Сочетая несколько трансдермальных пластырей, можно достичьвысвобождение фентанила, превышающее 100 микрограмм/час.
Первоначальную оценку максимального анальгетического эффектаДолфорина® следует проводить не ранее, чем спустя 24 часа после началаиспользования пластыря. Это связано с постепенным повышением уровня фентанила всыворотке в первые 24 часа после начала ношения пластыря.
В первые 12 часов после перехода на Долфорин® пациентыпродолжают принимать используемые ими ранее анальгетики в обычных дозах; впоследующие 12 часов эти препараты используются при необходимости.
Подбор доз и поддерживающая терапия
Пластырь следует менять каждые 72 часа. Дозу следуетподбирать индивидуально до достижения анальгетического эффекта. Если у пациентанаблюдается выраженное снижение эффективности пластыря в период 48-72 часа,может потребоваться его замена после 48 часов использования.
Существуют пластыри со скоростью высвобождения 12.5микрограмм/час, которые можно использовать для более точного подбора дозы внижнем диапазоне доз. Если к концу периода первого ношения пластыря анальгезияоказывается недостаточной, через 3 дня можно увеличивать дозу до тех пор, покане будет достигнут желаемый эффект. Дополнительный подбор доз обычно проводитсяпутем увеличения высвобождения на 12.5 микрограмм/час или 25 микрограмм/час, нопри этом следует учитывать и дополнительные анальгетические потребности и болевой статус пациента.
Иногда, в периоды «прорыва боли», пациентам могуттребоваться допольнительные дозы короткодействующих анальгетиков. Еслиподобранная доза Долфорина® превышает300 микрограмм/час, следует рассмотреть дополнительные или альтернативныеметоды анальгезии или другие способы введения опиоидов.
При переводе пациентов, длительно получающих морфин, натрансдермальный фентанил, даже несмотря на соответствующую анальгетическуюэффективность могут отмечаться симптомы отмены. В случае появления симптомовотмены рекомендуется купировать их низкими дозами короткодействующего морфина.
Смена или завершение терапии
При необходимости отмены пластырей, любой переход на другиеопиоиды должен проводиться постепенно, начинаться с маленьких доз, которыезатем медленно наращиваются. Это связано с тем, что концентрация фентанилапосле удаления пластыря уменьшается постепенно. Для того, чтобы сывороточнаяконцентрация фентанила снизилась на 50% требуется не менее 17 часов.Постепенность отмены опиоидной анальгезии должна быть основным правилом,позволяющим предотвратить симптомы отмены (тошнота, рвота, диарея, тревожность,мышечный тремор). При переходе от трансдермального фентанила на лечениеморфином, таблицы 2 и 3 использовать не следует.
Способ применения
Сразу после извлечения из упаковки и удаления подложки,пластырь накладывается на непокрытый волосами участок верхней половины тела(грудь, спина, плечо). Для удаления волос следует использовать не бритву, аножницы.
Перед применением,кожу следует тщательно вымыть чистойводой (без моющих средств) и полностью высушить. После этого, при помощилегкого давления ладони в течение 30 секунд, на кожу крепится трансдермальныйпластырь. В месте использования пластыря не должно быть микроповреждений(например, после бритья) и раздражений кожи.
Поскольку трансдермальный пластырь покрыт внешнейводонепроницаемой пленкой, с ним можно принимать душ.
Иногда может потребоваться дополнительное подклеиваниепластыря.
При прогрессивном увеличении дозы площадь активнойповерхности может достичь предела, послекоторого дальнейшее увеличение невозможно.
Продолжительность использования
Пластырь следует менять каждые 72 часа. Если требуется болееранняя смена пластыря, ее не следует проводить до истечения 48 часов, так какэто может привести к возрастанию средней концентрации фентанила. Для каждой аппликациипластыря следует выбирать новый участок кожи. Перед повторным нанесениемпластыря на уже использованный участок кожи должно пройти 7 дней.Анальгетический эффект может сохраняться еще некоторое время после удалениятрансдермального пластыря.
Если после удаления трансдермального пластыря на кожеостались следы, их можно удалить при помощи мыла и воды. Спирт и другиерастворители использовать не следует, так как под влиянием пластыря кожастановится для них проницаемой.
Использование у пожилых пациентов
Пожилые пациенты требуют тщательного наблюдения и уменьшениядозы в случае необходимости.
Использование у пациентов с нарушениями функции печени ипочек
Пациенты с нарушениями со стороны печени и почек требуюттщательного наблюдения и, при необходимости, уменьшения дозы.
Побочные действия
Очень часто (≥1/10)
головная боль, головокружение, сонливость
потливость, кожный зуд
тошнота, рвота, запор
Часто (≥1/100 - <1/10)
- потеря аппетита, ксеростомия,диспепсия
- кожные реакции в месте аппликации
- седация, нервозность, депрессия
Нечасто (≥1/1000 - <1/100)
- тахикардия, брадикардия
- тремор, парестезии, нарушения речи, эйфория, амнезия,бессонница, галлюцинации, двигательное возбуждение
- одышка, гиповентиляция
- бронхоспазм
- экзантема, эритема
- диарея
- задержка мочи
- гипертензия, гипотензия
Редко (≥1/10,000 - <1/1000)
- икота
- аритмия, вазодилатация
- отеки, ощущение холода
Очень редко (<1/10,000)
- атаксия, судороги (включая клонические судороги и припадкиgrand mal)
- амблиопия
- угнетение дыхания, апноэ
- метеоризм, кишечная непроходимость
- желчная колика у больных, имевших ее в анамнезе
- цисталгия, олигурия
- анафилаксия
- бред, состояние возбуждения, астения, беспокойство,спутанность сознания, сексуальные дисфункции
Другие нежелательные эффекты
- развитие толерантности, физической и психическойзависимости при долгосрочном использовании Долфорина®
- кратковременная ригидность мышц (в том числе грудных)
- синдром отмены (тошнота, рвота, диарея, беспокойство идрожь)
- местные реакции: высыпания, зуд в месте аппликации
Противопоказания
- гиперчувствительность к любому компоненту препарата
- острая или послеоперационная боль, т. к. подбор дозы при краткосрочномиспользовании невозможен
- тяжелые нарушения центральной нервной системы
- состояния, сопровождающиеся угнетением дыхательного центра
- беременность и период лактации
- детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Сочетания с производными барбитуровой кислоты следуетизбегать, так как они могут усилить угнетающее действие фентанила на дыхание.
Не рекомендуется сопутствующее использование бупренорфина,налбуфина и пентазоцина. Эти препараты обладают большим сродством к опиоиднымрецепторам и относительно низкой активностью, и, следовательно, оказываютчастичное агонистическое действие анальгетическому эффекту фентанила, что можетиндуцировать симптомы отмены у пациентов с зависимостью от опиоидов.
Сочетание с другими препаратами, угнетающими ЦНС, можетусиливать угнетающее действие и гиповентиляцию, гипотензию, а также вызыватьглубокую седацию и кому. Вышеупомянутые средства включают:
- опиаты
- антипсихотическиесредства
- снотворные
- общиеанестетики
- миорелаксанты
- антигистаминныепрепараты с седативным действием
- алкогольныенапитки
Таким образом, использование любых из вышеперечисленныхпрепаратов и активных веществ, требует наблюдение за пациентом.
Ингибиторы МАО повышают эффективность наркотическиханальгетиков, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью, поэтомуДолфорин® не следует использовать в течение 14 дней после прекращения леченияингибиторами МАО.
Фентанил, чистое активное вещество, быстро и полностьюметаболизируется главным образом ферментом CYP3A4.
Итраконазол (мощный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг/суткиперорально в течение четырех дней не оказывал значимого действия нафармакокинетику внутривенно вводимого фентанила. У отдельных субъектовотмечалось повышение уровня препарата в плазме. Пероральное назначениеритонавира (один из наиболее активных ингибиторов CYP3A4) снижало клиренсвнутривенно введенного фентанила на 2/3, и приводило к увеличению времениполувыведения вдвое. Одновременное использование активных ингибиторов CYP3A4(например, ритонавира, кетоконазола, итраконазола, макролидных антибиотиков) итрансдермально вводимого фентанила может приводить к повышению концентрациифентанила в плазме. Это может способствовать росту, как терапевтическойэффективности, так и побочных реакций, и может вызвать тяжелое угнетениедыхания. В таких случаях пациентам требуется тщательное врачебное наблюдение.Сочетанное использование ритонавира и других ингибиторов CYP3A4 странсдермальным фентанилом не рекомендуется, если за пациентом не установленотщательное наблюдение.
Особые указания
Препарат следует использовать как часть комплексного леченияболи только у пациентов, прошедших адекватную оценку медицинских, социальных ипсихологических характеристик.
Применение Долфорина® следует начинать под наблюдением опытного врача, знакомого с фармакокинетикойтрансдермальных пластырей с фентанилом и рисками тяжелой гиповентиляции.
Если у пациента наблюдалась серьезная побочная реакция, егоследует оставить под наблюдением на 24 часа после удаления трансдермальногопластыря, что связано с периодом полувыведения фентанила.
При хронической боли неракового генеза более предпочтительноначинать лечение с сильных опиатов быстрого высвобождения (например, морфин) ипереходить на трансдермальные пластыри с фентанилом после определенияэффективности и оптимальных доз сильных опиатов.
Трансдермальный пластырь не следует резать, так какинформации по эффективности и безопасности разрезанных пластырей нет.
Если потребность в анальгетиках превышает 500 мг вморфиновом эквиваленте, следует пересмотреть проводимую опиоидную терапию.
Наиболее частыми побочными реакциями при использованиипрепарата в обычных дозировках является сонливость, спутанность сознания,тошнота, рвота, запоры. Большая их часть носит транзиторный характер и онитребуют внимания только при длительном сохранении. Запоры, напротив, непрекращаются до тех пор, пока продолжается лечение препаратом. Все эти эффектыявляются ожидаемыми, и, следовательно, их следует предвидеть и соответствующимобразом оптимизировать лечение, особенно в случае запоров. Часто появляется необходимостьв корректирующем лечении.
Использование в сочетании с бупренорфином, налбуфином ипентазоцином не рекомендуется.
«Прорывы боли»
Всем пациентам, несмотря на использование фентаниловыхпластырей, требуется дополнительное лечение активными быстро высвобождаемымипрепаратами, целью которых является купирование «прорывов боли».
Угнетение дыхания
Как и при использовании других активных опиоидов, на фонелечения Долфорином® у некоторыхпациентов может развиться угнетение дыхания, и пациентов следует наблюдать напредмет развития данного явления. Угнетение дыхания может сохраняться послеудаления пластыря. Частота угнетения дыхания возрастает при увеличении дозыфентанила. Угнетение дыхания может потенцироваться использованием другихактивных препаратов, действующих на ЦНС.
У пациентов с уже существующим угнетением дыхания Долфорин®следует использовать с осторожностью и в низких дозах.
Хронические заболевания легких
У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и другими легочными заболеваниями Долфорин®вызывает более тяжелые побочные реакции. У таких пациентов опиоиды могутугнетать активность дыхательного центра и повышать сопротивление воздушномупотоку.
Лекарственная зависимость
При регулярном назначении опиоидов могут развиваться толерантность, а также физическаяи психическая зависимость, но у пациентов с обусловленной раком болью этиявления встречаются редко.
Повышение внутричерепного давления
У пациентов, чувствительность которых к интракраниальнымэффектам, связанным с накоплением СО2, а также у пациентов с признакамиповышения внутричерепного давления, нарушения сознания, комой, Долфорин®следует назначать с осторожностью.
Долфорин® назначают с осторожностью у пациентов сдиагностированными опухолями головного мозга.
Заболевания сердца
Опиоиды могут приводить к гипотензии, особенно у пациентов сгиповолемией. Следовательно, при лечении пациентов с гипотензией и/илигиповолемией, следует соблюдать осторожность. Долфорин® может вызватьбрадикардию. Пациентам с брадиаритмиями Долфорин® следует назначать с осторожностью.
Нарушения функции печени
Долфорин® метаболизируется до неактивных метаболитов впечени, следовательно у пациентов с нарушениями функции печени возможноудлинение периода элиминации. Пациенты с нарушениями со стороны печени должнынаходиться под тщательным наблюдением, при необходимости следует снизить дозу.
Нарушения со стороны почек
Менее чем 10% фентанила экскретируется почками в неизмененномвиде, и, в отличие от морфина, у него не существует активных метаболитов, выводящихсяс мочой. Данные, полученные при исследовании внутривенного введения фентанила упациентов с почечной недостаточностью показывают, что объем распределенияфентанила может меняться при проведении диализа. Это может оказывать влияние насывороточную концентрацию. За пациентами с почечными нарушениями, которыеполучают трансдермальный Долфорин®, следует тщательно наблюдать на предметразвития фентаниловой токсичности. При необходимости следует уменьшить дозу.
Пациенты с лихорадкой/перегреванием
Значительное повышение температуры тела может увеличитьскорость абсорбции фентанила. Следовательно, у пациентов с лихорадкой следуетследить за возможным появлением побочных реакций на опиоиды. Место аппликациипластыря не следует подвергать действию внешних источников тепла, например, всауне.
Пожилые пациенты
При внутривенном введении фентанила у пожилых пациентовможет быть снижен клиренс фентанила и увеличено время его полувыведения. Болеетого, у пожилых пациентов может быть более высокая чувствительность к активномувеществу, чем у молодых. Однако исследования трансдермальных пластырей сфентанилом на пожилых пациентах показали, что фармакокинетика фентанила у нихне имеет значительных отличий от молодых, хотя имеется тенденция к болеевысокой концентрации препарата в сыворотке. Пожилые и истощенные пациентыдолжны находиться под тщательным наблюдением, при необходимости следует снизитьдозу.
Пациенты с myasthenia gravis
Возможно развитие неэпилептических (мио)клонических реакций.При лечении пациентов с myasthenia gravis следует соблюдать осторожность.
Беременность и лактация
Безопасность применения Долфорина® при беременности неустановлена. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивнаятоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Долфорин® должениспользоваться при беременности только в случае крайней необходимости.
Долгосрочное использование во время беременности можетвызвать симптомы отмены у ребенка.
Не рекомендуется использовать Долфорин® во времяродоразрешения (включая кесарево сечение) поскольку фентанил проникает черезплаценту и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного.
Долфорин® экскретируется с грудным молоком и может вызватьседацию и угнетение дыхания у вскармливаемого ребенка. Следовательно, на времялечения и еще как минимум на 72 часа после удаления пластыря кормление грудьюследует прекратить.
Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Долфорин® оказывает выраженное влияние на способность водитьавтомобиль и пользоваться механизмами. Это особенно выражено в начале лечения,при любом изменении дозы, а также при использовании в сочетании с алкоголем илиантипсихотическими препаратами. Пациентам, постоянно получающим определеннуюдозировку, соблюдать ограничения не обязательно.
Передозировка
Симптомы: проявляются усилением фармакологических эффектов (летаргия,кома, угнетение дыхания с дыханием Чейн-Стокса и/или цианозом, гипотермия, снижение мышечного тонуса,брадикардия, гипотензия). Признаками интоксикации являются глубокая седация,атаксия, миоз, судороги и угнетение дыхания.
Лечение: при угнетении дыхания следует незамедлительнопринять меры, включающие удаление пластыря, а также применить физическую иливербальную стимуляцию пациента. После этих действий возможно назначениеспецифичных опиоидных антагонистов, таких как налоксон.
Рекомендуемая стартовая доза для взрослых составляет 0.4 - 2мг налоксона внутривенно. При необходимости, эта же доза может вводиться каждые2 или 3 минуты, или вводиться в виде непрерывной инфузии 2 мг препарата в 500мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) или глюкозы 50 мг/мл (5%). Скоростьинфузии подбирается в зависимости от введенной ранее болюсной дозы и отиндивидуальной реакции пациента. При невозможности внутривенного введения,налоксона гидрохлорид может вводиться внутримышечно или подкожно. Послевнутримышечного или подкожного введения препарат начинает действоватьмедленнее, чем после внутривенного. Внутримышечное введение обеспечивает болеедлительный эффект, чем внутривенное. Угнетение дыхания вследствие передозировкипрепарата может продлиться дольше, чем действие антагонистов опиоидов.Прерывание наркотического эффекта может вызвать острую боль и выброскатехоламинов. В зависимости от состояния пациента, может понадобиться лечениев условиях отделения интенсивной терапии. При выраженной или сохраняющейсягипотензии следует думать о гиповолемии. Это состояние лечится путемпарентерального введения жидкости.
Форма выпуска и упаковка
Трансдермальную терапевтическую систему помещают втеплоизолирующее полиэфирное/алюминииевое/полипропиленовое саше. По 5 или 10саше помещают в картонную коробку с приложенной инструкцией по медицинскомуприменению на государственном и русском языках.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре от +15 °C до+30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска
из аптек
По рецепту
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
Тапсырыс беру 
