Метотрексат таблеткалар 2,5 мг № 50 - бағасы Ақтөбеде

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ

Торговое название

Метотрексат

Международное непатентованное название

Метотрексат

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - метотрексат 2,5 мг,

вспомогательные вещества: сахар (сахароза), крахмалкартофельный, тальк, кальция стеарат, кросповидон, повидон.

состав оболочки: сахар (сахароза), магния карбонат основной,мука пшеничная, повидон, желатин, красителькармуазин Е 122, титана диоксид

Е 171, воск, тальк.

Описание

Таблетки, покрытые оболочкой от розового до темно-розовогоцвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы.Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги.

Код АТС L01ВА01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: приприеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 60%. Всасываниеснижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2.

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%.Время достижения максимальной концентрации (ТCmax) – от 40 мин до 4 ч. Пищазамедляет всасывание и снижает Cmax. Связь с белками плазмы крови около 50%,преимущественно с альбумином.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексатав форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке,в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или дажемесяцев.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникаетчерез гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируетсякишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) собразованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, такжеингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

Период полувыведения (T1/2) у больных, получающих менее 30мг/м2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (котораяявляется продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - при использованиибольших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазывыведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путемклубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (споследующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных снарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительнозамедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группыантиметаболитов -аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу,участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевуюкислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновыхнуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе).Особенно чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферациейклеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек,эмбриональные клетки.

Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивнымдействием.

Показания к применению

острый лимфобластный лейкоз и неходжкинская лимфома

трофобластические опухоли

грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях

тяжелые формы псориаза

ревматоидный артрит

Способ применения и дозы

Метотрексат применяют внутрь. Дозы и сроки леченияустанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.

Трофобластические опухоли

- 15-30 мг внутрь, ежедневно в течение 5 дней, приповторении курса 3-5 раз с интервалом между курсами 1-2 недели (в зависимостиот признаков токсичности).

Ревматоидный артрит

Начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю,которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в12 часов. Для достижения оптимального эффекта, недельная доза может бытьповышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальныйклинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Оптимальная длительность терапии не известна.

Псориаз

Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг внеделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимальногоклинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкойэффективной дозы.

Грибовидный микоз

По 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введенияпрепарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии)

- по 3,3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достиженияремиссии, затем по 15 мг/м2 2 раза в неделю или 2,5 мг/кг каждые 14 дней.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии)

- по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю;

- по 7,5 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней

Побочные действия

- анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения,лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения,лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия;

- анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит,энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из желудочно-кишечноготракта (ЖКТ) (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острыйгепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность,

гипоальбуминемия, повышение активности\"печеночных\" трансаминаз),

панкреатит;

- головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия,афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах -транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность;необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числелейкоэнцефалопатия);

- конъюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящаяслепота);

- перикардит, перикардиальный выпот, снижение артериальногодавления (АД), тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбозцеребральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит,легочная эмболия);

- фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит,интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезньлегких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии –сухой непродуктивный кашель, одышка, лихорадка;

- тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия,цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторнаяолигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения,гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода;

- эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница,фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз,телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдромСтивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некрозкожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза – ощущение жжения кожи,болезненные эрозивные бляшки на коже;

- артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы;

- лимфома (в том числе обратимая);

- аллергические реакции вплоть до анафилактического шока,аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапнаясмерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистнаяпневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония),сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции,вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в том числе диссеминированныйгерпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Противопоказания

повышенная чувствительность к метотрексату или другимкомпонентам препарата

выраженные изменения функций почек и печени

выраженная анемия, нейтропения, лейкопения и тромбоцитопения

ветряная оспа (в том числе недавно перенесенная)

опоясывающий лишай и другие инфекционные заболевания

беременность и период лактации

детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение высоких доз метотрексата сразличными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ацетисалициловуюкислоту и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен,токсичность метотрексата может усиливаться, и в ряде случаев возможно тяжелоетоксиксическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюденииспециальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторингаприменение метотрексата в низких дозах (7,5-15 мг в неделю), в частности прилечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВП не противопоказано.

Одновременное использование сульфаниламидов, производныхсульфонилмочевины, фенитоина, фенилбутазона, аминобензойной кислоты,пробеницида, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин,тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемическихпрепаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины,хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизмвследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развитиягепатотоксичности.

Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или еепроизводные, могут снизить эффективность терапии метотрексатом.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксидаможет привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Назначение амиодарона пациентам, получающим терапиюметотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъязвление кожи.

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом,получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален иультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном введенииэритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некрозамягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ навакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелыеантигенные реакции.

Особые указания

Препарат применяют с осторожностью при асците, дегидратации,обструктивных заболеваниях ЖКТ, плевральном или перитонеальном выпоте,хронической почечной недостаточности, подагре или уратном нефроуролитиазе (втом числе в анамнезе); паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной,грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенных,включая недавний контакт с больным) - риск развития тяжелого генерализованногозаболевания; рвоте, диареи (потеря жидкости вследствие выраженной рвоты идиареи может привести к усилению токсичности метотрексата), инфекции ивоспалении слизистой оболочки полости рта - риск развития геморрагическогоэнтерита, эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ (язвенная болезнь желудка и12-перстной кишки, язвенный колит); предшествующей химио- или лучевой терапии,астении.

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому вобращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначатьсяврачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами иособенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальныхпобочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом овозможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапиюметотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем,чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакцийвыявлялись и оценивались своевременно.

Перед началом или возобновлением терапии метотрексатомдолжен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровнятромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментовпечени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследованиегрудной клетки, исследование функции почек, при необходимости – тесты натуберкулез и гепатит.

Для своевременного выявления симптомов интоксикациинеобходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов итромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первогомесяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед.),активность \"печеночных\" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины,клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты всыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки,обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлений перед каждымприменением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуетсяпроводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомовострой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозупечени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительногоприменения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общейкумулятивной дозы не менее 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу.Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующиманамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввидутоксического воздействия препарата на печень во время лечения следуетвоздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов заисключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другиегепатотоксические препараты (например, лефлуномид) необходимо осуществлятьтщательное наблюдение.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическимипараметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4месяца. после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждыхдополнительных 1-1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени циррозатерапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуютповторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможнынезначительные гистологические изменения печени (незначительные портальноевоспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа илипрекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности приприменении препарата.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапиюметотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развитиягеморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привестик гибели больного.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительномусолнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакцияфотосенсибилизации).

Ввиду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшатьреакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов.Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающимс ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной противполиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину противполиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Пациенты детородного возраста обеих полов и их партнерыдолжны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом ипосле лечения в течение как минимум 3 месяцев – мужчины и не менее одногоовуляционного цикла - женщины.

После проведения курса лечения высокими дозами метотрексатадля уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината.

Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять

транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Во время приёма препарата не рекомендуется управлятьтранспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки метотрексатомотсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.

Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолинатапо возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равнойили превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности,в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Дляпредупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечныхканальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряетвыведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии, в результатеобразования осадка препарата или его метаболитов в моче необходимодополнительно определять pH мочи перед каждым введением и каждые 6 ч напротяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, покаконцентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0,05 мкмоль/л, дляобеспечения pH выше 7.

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг.

По 50 таблеток в банки полимерные в комплекте с крышками. По 1 банкевместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русскомязыках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температурене выше 25°С.

Беречь от детей!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача