Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства
Актемра
Торговое название
Актемра
Международное непатентованное название
Тоцилизумаб
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления инфузионного раствора 80 мг/4мл, 200 мг/10мл, 400 мг/20 мл
Состав
1 мл раствора содержит
активное вещество – тоцилизумаб 20 мг,
вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 80, динатрияфосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода для инъекций.
Описание
Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветногодо бледно-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессанты. Ингибиторы интерлейкина.
Код АТС L04AC07
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
При внутривенной инфузии тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг и 8мг/кг массы тела максимальная концентрация (Cmax) повышаласьпропорционально увеличению дозы. Стабильная, прогнозируемая экспозиция (AUC) иминимальная концентрация Cmin были, соответственно, в 2,7 и 6,5 раза выше надозе 8 мг/кг, чем на дозе 4 мг/кг.
Фармакокинетика тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в/в 1 раз в 4недели
Средние стационарные значения (±SD) экспозиции (AUC), Cmin иCmax тоцилизумаба были 35000±15500 час*мкг/мл, 9,74±10,5 мкгмл и 183±85,6 мгмл,соответственно. Показатели кумуляции для AUC и Cmax были нвысокими: 1,22 и1,06, соответственно. Показатель кумуляции для Cmin был выше – 2,35. СтабильнаяCmax достигалась после первой инфузии.
Фармакокинетика тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг в/в один раз в 4недели
Средние стационарные значения (±SD) экспозиции (AUC), Cmin иCmax тоцилизумаба были 13000±5800 час*мкг/мл, 1,49±2,13 мкг/мл и 88,3±41,4 мкг/мл,соответственно. Показатели кумуляции для AUC и Cmax были невысокими: 1,11 и1,02, соответственно. Показатель кумуляции для Cmin был выше – 1,96. СтабильнаяCmax достигалась после первой инфузии.
Фармакокинетика тоцилизумаба в дозе 8мг/кг или 12 мг/кг одинраз в 2 недели
Средние стационарные значения (±SD) экспозиции (AUC2 нед), Cminи Cmax тоцилизумаба были 32200±9960 час*мкг/мл, 245±57,2 мкг/мл и 57,5±23,3мкг/мл, соответственно. Показатель кумуляции для Cmin был 3,2±1,3. Cminстабилизировалась после 12 недель лечения. Основные параметры фармакокинетикитоцилизумаба были одинаковы независимо от массы тела.
Распределение
После внутривенного введения тоцилизумаб выводится из циркуляторного руслапутем двухфазной элиминации. Центральный объем распределения 3,5 л,периферический объем распределения – 2,9 л, при достижении стабильнойконцентрации – 6,4 л.
Выведение
Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой суммузначений линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс по расчетампопуляционного фармакокинетического анализа составил 12,5 мл/час. Нелинейныйклиренс зависит от концентрации и играет важную роль при низких концентрацияхтоцилизумаба. При высоких концентрациях тоцилизумаба, когда механизмы нелинейногоклиренса насыщаются, линейный клиренс имеет большее значение.
Период полувыведения тоцилизумаба (Т1/2) зависит отконцентрации: 11 дней для дозы 4 мг/кг и 13 дней для дозы 8 мг/кг при в/ввведении 1 раз в 4 недели.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Печеночная недостаточность. Специальных исследований непроводилось.
Почечная недостаточность. Специальных исследований непроводилось. Большинство пациентов в популяционном фармакокинетическом анализеимели нормальную функцию почек или нарушения легкой степени (клиренс креатининаболее 50 мл/мин и менее 80 мл/мин). Почечная недостаточность легкой степени неоказывала влияния на фармакокинетику тоцилизумаба.
Другие группы больных. Не требуется коррекции дозы у больныхразличного возраста, пола или расы.
Фармакодинамика
Активное вещество Актемры – тоцилизумаб – представляет собойгуманизированное рекомбинантное моноклональное антитело к рецепторуинтерлейкина-6 (IL-6), принадлежащее к подклассу иммуноглобулинов IgG1.Тоцилизумаб связывается специфически с растворимыми и мембранными рецепторами IL-6(sIL-6R и mIL-6R) и подавляет сигналы, опосредуемые этими рецепторами.Интерлейкин-6 представляет собой многофункциональный цитокин, вырабатываемый различнымитипами клеток, вовлеченных в локальные паракринные функции, а также в регуляциюсистемных физиологических и патологических процессов, таких как индукциюсекреции иммуноглобулинов, активацию Т-клеток, выработку ферментов остроговоспаления печени и стмуляцию гемопоэза. IL-6 также вовлечен в патогенез воспалительныхзаболеваний, остеопороза и развития злокачественных опухолей.
При внутривенном введении Актемры в сыворотке крови снижаетсяуровень маркеров острого воспалительного процесса, таких как С-реактивный белоки амилоид-А, а также скорость оседания эритроцитов. Повышается уровеньгемоглобина, так как Актемра уменьшает действие IL-6 на выработку гепцидина,что приводит к повышению доступности железа. Наибольший эффект отмечается убольных ревматоидным артритом с сопуствующей анемией. Наряду с торможениемфакторов острой фазы воспаления, лечению Актемрой сопутствует снижение числатромбоцитов в пределах нормальных значений.
Применение Актемры в монотерапии или в комбинации сметотрексатом и/или с другими биологическоими препаратами у больных с ревматоиднымартритом умеренной и тяжелой степени приводит к стойкому объективномуклиническому улучшению и повышению качества жизни больных.
Показания к применению
ревматоидный артрит средней или высокой степени активности вмонотерапии или в составе комплексной терапии (метотрексат, базисныепротивовоспалительные препараты) в том числе для предотвращенияпрогрессирования рентгенологически доказанной деструкции суставов
системный ювенильный идиопатический артрит в монотерапии илив комбинации с метотрекстатом у детей старше 2 лет
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза для взрослых – 8 мг/кг массы тела одинраз в 4 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Актемраприменяется в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом и/или другими препаратамибазовой терапии.
Рекомендуемые дозы у детей:
Масса тела менее 30 кг
12 мг/кг каждые 2 недели
Масса тела 30 кг и более
8 мг/кг каждые 2 недели
Правила приготовления раствора
В асептических условиях отберите требуемое количествораствора (0,4 мл/кг массы тела) и разбавьте до требуемой концентрации в 100 млинфузионном пакете, содержащем 0,9% стерильный, апирогенный раствор натрияхлорида, предварительно удалив из этого пакета раствор в объеме Актемры,требуемом для введения данному пациенту. Для перемешивания раствора бережнопереверните пакет во избежание пенообразования. Флакон с Актемрой передвведением следует осмотреть на предмет выявления видимых частиц или измененияцвета. Вводить можно только прозрачный, или слегка опалесцирующий, бесцветныйили светло-желтого цвета раствор, не содержащий видимых частиц.
Готовый инфузионный раствор в 0,9% растворе натрия хлоридахимически и физически стабилен при температуре не выше 30°С в течение 24 часов.
С микробиологической точки зрения, готовый для инфузийраствор должен быть использован немедленно. Если раствор не использованнемедленно, раствор не должен храниться более 24 часов при температуре от 2°Сдо 8°С, если только разведение не произведено в контролируемых и валидированныхасептических условиях.
Доизрование Актемры в соответствии с отклонениямилабораторных показателей (в том числе и у детей)
Повышение уровня ферментов печени (АЛТ/АСТ)
Значения лабораторных показателей
Действия
> 1 до 3 раз выше верхнего предела нормы (до 3N)
Коррекция доз препаратов базовой терапии.
При стойком повышении показателей АЛТ/АСТ снизить дозу тоцилизумаба до 4 мг/кг массы тела или приостановить введение тоцилизумаба до нормализации уровней АЛТ/АСТ.
Возобновить лечение тоцилизумабом в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг массы тела, в соответствии с клиническим ответом.
> 3 до 5 раз выше верхнего предела нормы (3 – 5N)
(подтвержденного при повторном тестировании)
Приостановить введение тоцилизумаба, пока показатели не будут менее 3N и следовать рекомендациям для этих значений.
При стойком превышении более 3N прекратить лечение тоцилизумабом.
> 5 раз выше верхнего предела нормы (> 5N)
Прекратить введение тоцилизумаба.
Низкое абсолютное число нейтрофилов (ANC)
Значение лабораторных показателей
(клеток x 109/л)
Действия
ANC > 1
Поддерживать дозу.
ANC 0,5 до 1
Приостановить введение тоцилизумаба.
Когда ANC превысит 1 x 109/л, возобновить введение тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг и повышать до 8 мг/кг массы тела в соответствии с клиническим ответом.
ANC < 0.5
Прекратить лечение тоцилизумабом.
Низкое содержание тромбоцитов
Значение лабораторных показателей
(клеток x 109/л)
Действия
50 – 100
Приостановить введение тоцилизумаба.
При достижении содержания тромбоцитов > 100 x 109/л, возобновить введение тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг и повышать дозу до 8 мг/кг массы тела, в соответствии с клиническим ответом.
< 50
Прекратить лечение тоцилизумабом.
Побочные действия
Очень часто (>10%)
инфекции верхних дыхательных путей
Часто (1% и более, но менее 10%)
инфекционные осложнения (пневмония, гастроэнтерит, бактериальныйартрит, ветряная оспа, средний отит), развитие оппортунистических инфекций
целлюлит (воспаление подкожно-жировой клетчатки)
простой герпес, опоясывающий лишай
артралгии
боли в эпигастральной области, гастрит, диарея
кожная сыпь и зуд
головокружение, головная боль
артериальная гипертензия
конъюнктивит
лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
гиперхолестеринемия, повышение уровня печеночных трансаминаз(АЛТ, АСТ)
продукция антител против тоцилизумаба и наличие их в сывороткекрови
Нечасто (0,1% - 1%):
дивертикулит
перфорации желудочно-кишечного тракта
стоматит
нефролитиаз
гипертиреоз
повышение уровня общего билирубина, гипертриглицеридемия
реакции гиперчувствительности (анафилаксия, крапивница)
Противопоказания
гиперчувствительность к тоцилизумабу или другим компонентампрепарата
острые инфекционные заболевания и хронические инфекции встадии обострения
нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0,5*109/л)
тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50*109/л)
увеличение показателей АЛТ/АСТ более, чем в 5 раз посравнению с нормой (более 5N)
беременность и период лактации
детский возраст до 2 лет
Лекарственные взаимодействия
Данные популяционного фармакокинетического анализа невыявили какого-либо влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительныхили кортикостероидных препаратов на клиренс тоцилизумаба. Одновременноевведение Актемры в дозе 10 мг/кг массы тела с метотрексатом в дозе 10-25 мгодин раз в неделю не имело достоверного клинического эффекта на экспозициюметотрексата.
Не существует данных о применении Актемры в комбианции сдругими биопрепаратами.
Цитокины, стимулирующие хроническое воспаление, например,интерлейкин-6, подавляют экспрессию монооксидаз печени системы цитохрома CYP450.При лечении Актемрой, мощным ингибитором цитокинов, возможен обратный эффект. Висследованиях на гепатоцитах продемонстрировано, что интерлейкин-6 вызываетснижение выработки энзимов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а Актемранормализует выработку этих энзимов.
В клиническом исследовании с участием больных ревматоиднымартритом отмечено снижение концентрации симвастатина (CYP2A4) до нормального,или несколько повышенного уровня через неделю после однократного введенияАктемры.
При начале или остановке лечения Актемрой следует наблюдатьза пациентами, принимающими препараты, которые метаболизируются посредствомэнзимов системы цитохрома CYP450 – 3А4, 1А2 или 2С9 (например, аторвастатин,блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин илибензодиазепины), так как дозы этих препаратов нуждаются в корректировке дляподдержания их терапевтического эффекта. Учитывая длительный период полувыведения тоцилизумаба,влияние Актемры на активность энзимов системы цитохрома CYP 450 можетсохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.
Особые указания
Инфекции
Лечение Актемрой не начинают у больных с инфекционнымзаболеванием в активной фазе. Введение Актемры прекращают, если у пациентапоявились признаки серьезного инфекционного заболевания до его излечения.
С осторожностью назначают Актемру пациентам с рецидивирующиминфекционным заболеванием в анамнезе и с сопутствующими заболеваниями(дивертикулит, диабет), которые могут предрасполагать пациента к инфекционнымзаболеваниям.
Рекомендуется с особой тщательностью наблюдать пациентов,получающих биологические препараты по поводу ревматоидного артрита, длясвоевременного выявления признаков серьезных инфекций, так как симптомы остроговоспаления могут быть ослаблены вследствие подавления острой фазы воспаленияэтими препаратами. Пациента надо проинформировать, что при появлении первыхпризнаков инфекционного заболевания следует обратиться к лечащему врачу илимедработнику для своевременной оценки состоянияи назначения соответствующего лечения.
Туберкулез
Перед началом лечения Актемрой больные (как и при леченииревматоидного артрита другими биопрепаратами) должны пройти обследование навыявление латентно протекающего туберкулеза. При обнаружении латентноготуберкулеза пациенты должны пройти стандартное противотуберкулезное лечение,прежде чем начать лечение Актемрой.
Вакцинация
Не рекомендуется вакцинация живыми и живыми ослабленнымивакцинами пациентов, которые находятся на лечении Актемрой, так как клиническаябезопасность этого не установлена. Не существует данных о вторичном переносеинфекции от лиц, вакцинированных живыми вакцинами к лицам, получающим Актемру.
Пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритомрекомендуются пройти вакцинацию в соответствии с национальным календаремвакцинации до начала терапии Актемрой.
Реакции гиперчувствительности
Частота серьезных реакций гиперчувствительности, связанных синфузией Актемры, составила 0,3%. При появлении первых признакованафилактической реакции необходимо назначить соответствующее лечение.
Осложнения со стороны дивертикулитов
Существуют сообщения об осложнениях со стороныдивертикулитов в виде перфорации стенки. Актемру применяют с осторожностью убольных с указаниями на язвенное поражение или дивертикулиты тонкого кишечникав анамнезе. Больные с симптомами возможной перфорации дивертикулита, такими какболь в животе, должны быть обследованы на предмет желудочно-кишечнойперфорации.
Активные заболевания печени и печеночная недостаточность
При лечении Актемрой, особенно в комбинации с метотрексатом,могут повышаться уровни печеночных трансаминаз. Поэтому больным с активнымзаболеванием печени и печеночной недостаточностью Актемру назначают состорожностью, так как безопасность и эффективность у данной группы больныхизучена не достаточно.
Лабораторные отклонения
Нейтропения. При лечении Актемрой высока частотанейтропении. Возникшая на фоне лечения нейтропения в клинических исследованияхне была связана с серьезными инфекциями. С осторожностью назначают Актемрупациентам с низким абсолютным числом нейтрофилов, то есть ANC < 2*109/л.Лечение не рекомендуется начинать при ANC ниже 0,5*109/л. Содержание нейтрофилов следует отслеживать втечение 4-8 недель после начала лечения, а также периодически на протяжениивсего периода лечения. В зависимости от содержания нейтрофилов дозу Актемрыкорректируют в соответствии с рекомендациями в разделе «Способ применения идозы».
Тромбоцитопения. Лечение Актемрой связано со снижениемсодержания тромбоцитов. Возникшая на фоне лечения тромбоцитопения в клиническихисследованиях не была связана с серьезными кровотечениями. С осторожностьюназначают Актемру при содержании тромбоцитов ниже 100*109/л. Лечение нерекомендуется начинать при содержании тромбоцитов ниже 50*109/л. Содержаниетромбоцитов следует отслеживать в течение 4-8 недель после начала лечения, атакже периодически на протяжении всего периода лечения. В зависимости отсодержания тромбоцитов дозу Актемры модифицируют в соответствии срекомендациями в разделе «Способ применения и дозы».
Повышение уровня ферментов печени. Небольшое или умеренноеповышение уровней печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) при лечении Актемрой,которое наблюдалось в клинических исследованиях, не сопровождалось признакамипрогрессирования заболеваний печени. Повышение уровня ферментов печенинаблюдалось чаще в группах больных, получавших в комбинации с Актемройпотенциально гепатотоксические препараты (например, метотрексат). С осторожностью следует начинать лечениеАктемрой при повышении уровня трансаминаз более, чем в 1,5 раза превышающемверхний предел нормы. Лечение Актемрой не рекомендуется, если уровеньтрансаминаз превышает верхний предел нормы в 5 раз. Уровни трансаминаз следуетотслеживать в первые 4-8 недель после начала лечения, а также периодически напротяжении всего периода лечения. В зависимости от степени повышения уровняферментов печени дозу подбирают в соответствии с рекомендациями в разделе«Способ применения и дозы».
Параметры липидного обмена. При лечении Актемрой наблюдалосьповышение содержания холестерина, триглицеридов и/или липопротеидов низкойплотности. В первые 4-8 недель после начала лечения Актемрой отслеживаютпараметры липидного обмена. При гиперлипидемии пациентов лечат в соответствии срекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Пожилой возраст. Не требуется коррекции дозы Актемры упожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Почечная недостаточность. Не требуется коррекции дозы убольных с почечной недостаточностью легкой степени. У пациентов с умеренновыраженной и тяжелой почечной недостаточностью безопасность и эффективностьАктемры не изучены.
Печеночная недостаточность. Безопасность и эффективностьАктемры у больных с печеночной недостаточностью не изучены.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлятьтранспортным средством и потенциально опасными механизмами
Не влияет.
Передозировка
Данные о передозировке ограничены. При случайном приеме доз, более чем в 2 раза превышающихтерапевтические, необходимо наблюдение за пациентом, на предмет развитиянейтропении и связанных с ней клинических последствий, а такжеусиления/развития других побочных реакций.
Лечение: симптоматическое.
Форма выпуска и упаковка
Концентрированный раствор для инфузий 20 мг/мл, вапирогенных флаконах для однократного применения 4 мл, 10 мл, 20 мл. По 1флакону в картонной пачке вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2°С до8°С, защищать от света, не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года 6 месяцев
Не применять по истечении срока годности, указанного наупаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Дәрілерді жеткізу
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
