Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата
ЭРБИТУКС®
Торговое название
Эрбитукс®
Международное непатентованное название
Цетуксимаб
Лекарственная форма
Раствор для инфузий5мг/мл
Состав
1 мл раствора содержит
активное вещество – цетуксимаб 5 мг,
вспомогательные вещества – глицин, полисорбат 80, лимоннойкислоты моногидрат, натрия гидроксид 1 М,натрия хлорид, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный или слегка опалесцирующий от бесцветного досветло-желтого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела.
Код АТС L01ХС06
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Внутривенные инфузии цетуксимаба показывали дозозависимуюфармакокинетику при недельных дозах от 5 до 500 мг\м2 поверхности тела. При назначении Эрбитукса® висходной дозе 400 мг/м2 площади поверхности тела средний объем распределениябыл примерно эквивалентным области сосудов, кровоснабжающих пораженный участок(2,9 л/м2 в диапазоне от 1,5 до 6,2 л/м2). Средние значения Сmax находились винтервале 185±55 мкг/мл. Средний клиренс соответствовал 0,022 л/ч/м2 площадиповерхности тела. Эрбитукс® имеет продолжительный период полувыведения сварьированием значений в диапазоне от 70 до 100 часов в указанной дозе.
Сывороточные концентрации Эрбитукса® достигали стабильныхзначений через 3 недели применения Эрбитукса® в режиме монотерапии. Среднеезначение максимальной концентрации Эрбитукса® составляло 155,8 мкг/мл через 3недели и 151,6 мкг/мл через 8 недель, в тоже время, соответствующее среднеезначение сниженных концентраций составляло 41,3 и 55,4 мкг/мл, соответственно.В исследовании по комбинированному назначению Эрбитукса® с иринотеканом среднеезначение снижения концентраций соответствовало 50,0 мкг/мл через 12 недель и49,4 мкг/мл через 36 недель.
Описаны несколько путей, которые могут вносить свой вклад вметаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелкихмолекул, то есть малых пептидов или аминокислот.
Фармакокинетические характеристики Эрбитукса® не зависят отрасы, пола, возраста, функции почек и печени.
Фармакодинамика
Эрбитукс® представляет собой химерное моноклональноеантитело IgG1, направленное против рецептора эпидермального фактора роста(РЭФР).
Сигнальные пути РЭФР вовлечены в контроль выживания клетки,в развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточнуюинвазию/процесс метастазирования.
Эрбитукс® связывается с РЭФР с афинностью, которая примернов 5-10 раз превышает таковую, характерную для эндогенных лигандов. Эрбитукс®блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированиюфункций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что можетприводить к отрицательной регуляции рецептора. Эрбитукс® также сенсибилизируетцитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих РЭФР опухолевых клеток (опосредованнаяклетками антителозависимая цитотоксичность (ОКАЦ)).
Эрбитукс® ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптозопухолевых клеток человека, экспрессирующих РЭФР. Эрбитукс® ингибируетпродукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграциюэндотелиальных клеток, снижает активность метастазирования опухолей.
Эрбитукс® не связывается с другими рецепторамипринадлежащими семейству HER(человеческий рецептор фактора роста эпидермиса).
Протоонкоген KRAS (гомолог вирусного онкогена саркомы)является нисходящим центральным преобразователем сигнала для РЭФР. В опухолях активация KRAS РЭФР приводит к усилению пролиферации,продукции про-ангиогенных факторов.
KRAS является одним из наиболее часто активированныхонкогенов в онкогенезе у человека. Мутации KRAS-гена происходят в активномучастке (кодоне 12 и 13) в результате активации KRAS-протеина независимо от РЭФРсигнала.
При метастатическом колоректальном раке KRAS мутация встречается в 30-50% случаев.Недавние данные демонстрируют, что пациенты с диким типом KRAS метастатическогоколоректального рака имеют значительно более высокий шанс на результативностьлечения цетуксимабом или комбинациейцетуксимаба и химиотерапии. KRAS статус был определен как фактор предикции длялечения с помощью цетуксимаба.
Соотношение пациентов с KRAS диким типом опухоли поотношению в популяции пациентов, поддающихся оценке KRAS статуса, составляет 59%.
Дополнение цетуксимаба к симптоматической терапии снижаетобщий риск смерти до 23 % и общий риск прогрессирования заболевания до 32 %.Предварительные данные от пациентов с KRAS диким типом опухоли показываютболее благотворный эффект цетуксимаба наобщее время выживаемости и увеличениевремени выживания без прогрессии.
Развитие анти-химерных антител у человека (АХАЧ) являетсяспецифическим эффектом моноклональных химерных антител. Современные данные повыработке АХАЧ ограничены. В целом, измеряемые титры АХАЧ выявляются у 3,4%изученных больных с частотой от 0% до 9,6%. В настоящее время не существуетзаключительных данных по нейтрализующему эффекту цетуксимаба. Появление АХАЧ не коррелированно с развитиемреакций гиперчувствительности или любыми другими нежелательными эффектамиЭрбитукса®.
Показания к применению
- метастатический колоректальный рак (дикий тип KRAS) в комбинации со стандартной химиотерапией
- монотерапия метастатического колоректального рака в случаенеэффективности предшествующейхимиотерапии с включением иринотеканаили оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана
- местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеив комбинации с лучевой терапией
- рецидивирующийи/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины
- монотерапия рецидивирующийи/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективностипредшествующей химиотерапии
Способ применения и дозы
Эрбитукс® вводится ввиде внутривенной инфузии со скоростьюне более чем 10 мг/мин.
Перед каждой инфузией необходимо проведение премедикацииантигистаминными препаратами и преднизолоном.
При всех показаниях препарат вводится один раз в неделю вначальной дозе 400 мг/м2 поверхности тела (первая инфузия) в виде 120 минутнойинфузии и далее в дозе 250 мг/м2поверхности тела в виде 60 минутной инфузии.
Колоректальный рак
При комбинированной терапии иринотекан обычно назначается втой же дозе, которая применялась при последнем курсе предшествующейиринотекан-содержащей химиотерапии. Однако следует придерживаться рекомендаций по модификации дозиринотекана, изложенных в информации о данном лекарственном препарате.Иринотекан вводится не ранее чем через 1 час после окончания инфузии Эрбитукса®.Терапию Эрбитуксом® рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессированиязаболевания.
Плоскоклеточный рак головы и шеи
При применении Эрбитукса® в сочетании с лучевой терапией,лечение Эрбитуксом® рекомендуется начинать за 7 дней до начала лучевого леченияи продолжать еженедельные введения препарата до окончания лучевой терапии.
У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи Эрбитукс® используетсяв комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания. Химиотерапия назначается неранее чем через час после окончания инфузии Эрбитукса®. Терапию Эрбитуксом®рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.
Рекомендации по корректировке дозового режима
При развитии кожных реакций 3 степени токсичности, согласноклассификации Национального ИнститутаРака в США – Общие критерии токсичности (НИР-ОКТ), применение Эрбитукса® необходимопрервать. Возобновление терапии допускается только в случае разрешения реакциидо 2 степени.
Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение можновозобновить без изменения уровня дозы.
При вторичном или третичном развитии тяжелых кожных реакций,применение Эрбитукса® снова необходимо прервать. Терапию можно возобновить наболее низком дозовом уровне (200 мг/м2 поверхности тела после второговозникновения реакции и 150 мг/м2 – после третьего), если реакция разрешиласьдо 2 степени.
Если тяжелые кожные реакции развиваются в четвертый раз илине разрешаются до 2 степени выраженности во время отмены препарата терапиюЭрбитуксом® следует прекратить.
Инструкция по использованию
Эрбитукс® вводится внутривенно с использованием инфузионного насоса,гравитационной капельной системы или шприцевого насоса.
Для вливания необходимо использовать отдельную инфузионнуюсистему.
В конце инфузии систему следует промыть стерильным 0,9%раствором натрия хлорида.
Эрбитукс® совместимс:
- полиэтиленовыми,этилвинилацетатными или поливинилхлоридными мешками для инфузионных растворов,
- полиэтиленовыми, этилвинилацетатными, поливинилхлоридными,полиолефиновыми или полиуретановымиинфузионными системами,
- полипропиленовыми шприцами для шприцевого насоса.
Эрбитукс® нельзя смешивать с другими лекарственнымисредствами.
Эрбитукс 5 мг\мл должен быть приготовлен следующим образом:
Для применения с помощью инфузионного насоса илигравитационной капельницей (разбавленный стерильным раствором натрия хлорида0,9%:
Берут инфузионныймешок стерильного раствора натрия хлорида 0,9%. Вычисляют требуемый объемЭрбитукса®. Удаляют соответствующий объем раствора натрия хлорида изинфузионного мешка, используя соответствующий стерильный шприц с подходящейиглой. Берут подходящий стерильный шприц и присоединяют подходящую иглу.Отбирают требуемое количество Эрбитукса® из флакона. Переносят Эрбитукс® вприготовленный инфузионный мешок. Повторяют процедуру, пока рассчитанный объем не будет достигнут. Соединяют инфузионнуюлинию и заполняют ее разбавленным Эрбитуксом® перед началом инфузии. Дляприменения используют гравитационную капельницу или инфузионный насос.Устанавливают и контролируют скоростьвведения.
Для применения с помощью инфузионного насоса илигравитационной капельницы(неразбавленный):
Рассчитывают требуемый объем Эрбитукса®. Берут подходящийстерильный шприц (минимум 50 мл) иприсоединяют подходящую иглу. Отбираюттребуемый объем Эрбитукса® из флакона. Переносят Эрбитукс® в стерильныйвакуумный контейнер или мешок. Повторяют эту процедуру, пока рассчитанный объем не будет достигнут. Соединяютинфузионную линию и заполняют ее Эрбитуксом® перед началом инфузии. Используютгравитационную капельницу или инфузионный насос для применения. Устанавливаюти контролируют скорость введения.
Для применения с помощью шприцевого насоса:
Рассчитывают требуемый объем Эрбитукса®. Берут подходящий стерильный шприц иприсоединяют подходящую иглу. Отбирают требуемый объем Эрбитукса® из флакона.Удаляют иглу и помещают шприц в шприцевой насос. Присоединяют инфузионную линию к шприцу,устанавливают и контролируют скоростьвведения как объяснено выше и начинают инфузию после заполнения линииЭрбитуксом® или стерильным раствором натрия хлорида 0,9%. Если необходимо,повторяют процедуру, пока не будет введен рассчитанный объем.
Раствор Эрбитукса® не содержит антибактериальныхконсервантов или бактериостатических компонентов в связи с чем, при обращении сним следует строго соблюдать правила асептики. Препарат рекомендуетсяиспользовать как можно быстрее послевскрытия флакона.
Побочные действия
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные приприменении Эрбитукса®, относятся к цетуксимабу и распределены по частотевозникновения в соответствии со следующей градацией:
Очень часто (>1/10)
- акнеподобная сыпь,прурит, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз, нотевые расстройства (т.е.паронихия)
гипомагниемия
повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ,щелочной фосфатазы)
- умеренные илисредние инфузионные реакции (такие симптомы как лихорадка, озноб,головокружение, или диспноэ, которые случаются в тесной временной взаимосвязи,главным образом, по отношению к первой инфузии Эрбитукса®)
- умеренный досреднего мукозит, который может привести к эпистаксису
Часто (от >1/1000 до <1/10)
- головная боль
- тошнота, рвота,диарея
- конъюнктивиты
- тяжелыеинфузионные реакции могут частослучаться, в редких случаях с фатальным исходом
Нечасто (от > 1/1000 до <1/100)
- блефариты,кератиты
- легочная эмболия
- тромбоз глубокихвен
Редко (от > 1/10000 до <1/1000)
- суперинфекции кожных повреждений, которые могут привести кпоследующим осложнениям, т.е. целлюлиту, рожистому воспалению, или,потенциально с фатальным исходом, стафилококковому синдрому Лайела или сепсису
- дегидратация, вособенности вторичная к диарее или мукозиту
- гипокальциемия
- анорексия,которая может привести к уменьшению веса
Прочие нежелательные эффекты при комбинированном лечении
- мукозит,радиологический дерматит, дисфагия или лейкопения, в основном представленнаякак лимфоцитопения при комбинации с местной лучевой терапией области головы и шеи
- тяжелая лейкопенияили тяжелая нейтропения, которые могут приводить к повышенному процентуинфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсиспри комбинации с химиотерапией на основе платины
- кардиальная ишемия, включающая инфаркт миокарда, в томчисле тромбоэмболической этиологии, так же ладонно-подошвенный синдром(пальмарно-плантарная эритродизестезия) при комбинации с инфузионным 5-флюурацилом
Противопоказания
выраженная (3 или 4 степень; классификация НациональногоИнститута Рака в США – Общие критерии токсичности (НИР-ОКТ)гиперчувствительность к цетуксимабу
беременность и период кормления грудью
детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность ибезопасность применения не установлены)
Лекарственные взаимодействия
В комбинации в химиотерапией на основе платины увеличиваетсячастота инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония исепсис.
Имеются данные об увеличении частоты кардиальной ишемии,включающей инфаркт миокарда, в том числе тромбоэмболической этиологии, так жекак частота возникновения ладонно-подошвенного синдрома (пальмарно-плантарнаяэритродизестезия) при применении Эрбитукса® в комбинации с инфузионным5-фтороурацилом.
Официальное исследование взаимодействия с иринотеканом улюдей показало неизмененную фармакокинетику обоих препаратов, еслииспользовались в комбинации. Клиническиеданные показали отсутствие влияния на профиль безопасности Эрбитукса®.
Из-за отсутствия данных исследований по совместимостисмешивать Эрбитукс® с другими лекарственными препаратами запрещается.
Особые указания
Терапию Эрбитуксом® следует проводить под наблюдением врача,имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных препаратов.
Инфузионные реакции
При введении Эрбитукса® тяжелые инфузионные реакции, обычно,развиваются на фоне первой инфузии или в течение 1 часа после окончаниявведения препарата. Однако они могут возникнуть и через несколько часов, атакже при повторных введениях. Хотя лежащий в основе механизм не определен,некоторые из этих реакций могут быть анафилактоидными/анафилактическими поприроде, и могут включать такие симптомы, как бронхоспазм, уртикария, повышениеили понижение кровяного давления, потеря сознания или шок. В редких случаяхмогут наблюдаться стенокардия, миокардиальный инфаркт или остановка сердца. Пациентдолжен быть предупрежден о возможности таких отсроченных реакциях ипроинструктирован о необходимости обратиться к врачу сразу же после ихвозникновения.
Если у больного выявляется реакция, связанная с инфузией влегкой или умеренной форме, следует уменьшить скорость инфузии. При последующихвливаниях также следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.
Развитие выраженных симптомов инфузионной реакции требуетнемедленного и окончательного прекращения лечения Эрбитуксом® и может повлечьза собой необходимость оказания неотложной медицинской помощи.
Особое внимание следует уделять пациентам со сниженнымфункциональным статусом и с кардио-пульмонарным заболеванием в анамнезе.
Респираторные заболевания
Сообщалось об индивидуальных случаях интерстициальныхзаболеваний легких с недоказанным отношением к Эрбитуксу®.
Одышка может развиться в течение короткого времени послевведения Эрбитукса®, как один из симптомов инфузионной реакции. Но она такженаблюдалась и через несколько недель после окончания терапии, что, возможно,было связано с основным заболеванием. Факторами риска для возникновения одышки,которая может носить тяжелый характер и быть продолжительной, являются пожилойвозраст, сниженный функциональный статус и нарушения сердечной и/илидыхательной функции в анамнезе.
Если интерстициальное заболевание легких диагностировано,применение Эрбитукса® должно быть прервано и пациент пролечен соответственно.
Кожные реакции
Приблизительно 15 % кожных реакций являются тяжелыми,включая единичные случаи кожного некроза. Большинство кожных реакцийразвиваются в пределах первых 3-х недель терапии. Они, в основном, разрешаютсябез осложнений при условии прерывания лечения, с последующей корректировкойрежима дозирования. Согласно классификации Национального Института Рака в США – Общие критерии токсичности(НИР-ОКТ) степень 2 кожных реакций характеризуется сыпью до 50 % от поверхности тела, в то времякак степень 3 реакций затрагивает 50 % и более от поверхности тела. ПрименениеЭрбитукса® допускается только в случае кожных реакций ≤ 2 степени токсичности,согласно классификации НИР.
Электролитные нарушения
Прогрессивно уменьшающийся уровень магния в сыворотке случается часто и может привести ктяжелой гипомагниемии. Гипомагниемия является обратимой после прекращениялечения Эрбитуксом®. Кроме того, гипокалимия могут развиться какрезультат диареи. Гипокальцеимия может также произойти, в особенности, в комбинации с химиотерапией на основеплатины частота тяжелой гипокальциемией может повыситься.
Определение уровняэлектролитов в сыворотке рекомендовано перед и периодически во время леченияЭрбитуксом®. Электролитное восполнение рекомендовано, где необходимо.
Нейтропения иотносящиеся инфекционные осложнения
Пациенты, которые получают цетуксимаб в комбинации схимиотерапией на основе препаратов платины, находятся под повышенным рискомвозникновения эпизода тяжелой нейтропении, которая может привести к последующиминфекционным осложнениям, таким как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис.Тщательный мониторинг рекомендован у таких пациентов, в особенности у тех,которые имели опыт кожных повреждений, мукозита или диареи, которые могутспособствовать возникновению инфекций.
Комбинированное лечение
Когда Эрбитукс® комбинируется с химиотерапевтическимивеществами, также обращайтесь к информации о продукте для этих медицинскихпродуктов.
Имеется ограниченный опыт в использовании цетуксимаба вкомбинации с лучевой терапией приколоректальном раке.
При комбинации с иринотеканом развиваются характерные дляиринотекана побочные реакции (профиль безопасности иринотекана и Эрбитукса® приих совместном применении не меняется)
Специальные популяции
Только пациенты с адекватной почечной и печеночной функцией были исследованы(увеличение сывороточного креатинина в < 1,5 раз, трансаминазы в < 1,5раз и билирубин в < 1,5 раз выше нормального уровня). Эрбитукс® не изучалсяу пациентов со следующимизначениями лабораторных параметров или превышающими эти значения: гемоглобин< 90 г/л, количество лейкоцитов < 3000/мкл, абсолютное число нейтрофилов<1500/мкл, количество тромбоцитов < 100000/мкл.
Важно
При использовании Эрбитукса® в комбинации с иринотеканомследует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению иринотекана.
Стабильность
Если препарат не был использован сразу, время и условияхранения готового к применению препарата перед использованием зависят отпользователя и, в норме, не должны превышать 24 часа при температуре +2 - +8оС.
При употреблении препарат сохраняет свои химические ибиохимические свойства в течение 48 часов при +25оС.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность Эрбитукса® у детей и подростковдо 18 лет не изучена.
Беременность и лактация
Рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) вовлечен в эмбриональное развитие. Достаточные данные отбеременных женщин являются недоступными. Настоятельно рекомендовано, чтобыЭрбитукс® применялся во время беременности или любой другой женщине, неприменяющей адекватную контрацепцию, только если потенциальная польза превышаетпотенциальный риск для плода.
Рекомендовано, чтобы женщины не кормили грудью во времялечения Эрбитуксом® и в течение двухмесяцев после последней дозы, потому что неизвестно, выделяется ли Эрбитукс® сгрудным молоком.
Особенности влияния лекарственного средства на управлениетранспортными средствами и механизмами. Учитывая побочные действиялекарственного средства, следует соблюдать осторожность при управлениитранспортными средствами и механизмами.
Передозировка
Случаи передозировки не описаны. В настоящее время существует ограниченный опыт примененияоднократных доз выше, чем 400 мг\м2 площади поверхности тела или еженедельногоприменения доз выше, чем 250 мг\м2 площади поверхности тела.
Форма выпуска
Раствор для инфузий по 10, 20, 50, 100 мл во флаконбесцветного стекла тип I с пробкой избромбутиловой резины покрытой тефлоном. По 1 флакону с инструкцией помедицинскому применению в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре от +2°С до +8°С.
Не замораживать!
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска
из аптек
По рецепту
Производитель
Мерк КГаА, 64293 Дармштадт, Германия
Дәрілерді жеткізу
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
