Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
Интафлю
Торговое название
Интафлю
Международное непатентованное название
Флуконазол
Лекарственная форма
Раствор для инфузий 0.2 %, 100 мл
Состав
100 мл препарата содержат
активное вещество: флуконазол …………….. 200 мг,
вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковые препараты для системного применения.
Производные триазола. Флуконазол.
Код АТХ J02AC01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После внутривенного введения Интафлю хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы.
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и при приеме внутрь.
Уровень равновесной концентрации 90 % достигается к 4-5 дню после нескольких введений препарата один раз в сутки.
Введение ударной дозы в 1-й день, в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь концентрации (Css) 90 % ко 2-му дню. Кажущийся объем распределения (Vd) приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12 %).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его уровней в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения – только 5.8 мкг/г. При применении в дозе
150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы –
7.1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составила 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол, по-прежнему, определялся в ногтях.
Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Период полувыведения (T1/2) – длительный (30 часов).
Длительный T1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю при других показаниях.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У детей были выявлены следующие фармакокинетические параметры:
Возраст детей Доза (мг/кг) Период полувыведения (час) AUC
(мкг. ч/мл)
11 дней –
11 месяцев Одноразовая доза- 3 мг/кг 23 110.1
9 месяцев –
13 лет Одноразовая доза - внутрь 2 мг/кг 25.0 94.7
9 месяцев –
13 лет Одноразовая доза - внутрь 8 мг/кг 19.5 362.5
5 лет-15 лет Многоразовая доза - 2 мг/кг 17.4 67.4
5 лет-15 лет Многоразовая доза- 4 мг/кг 15.2 139.1
5 лет-15 лет Многоразовая доза - 8 мг/кг 17.6 196.7
Средний возраст 7 лет Многоразовая доза - внутрь 3 мг/кг 15.5 41.6
Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Средний T1/2 составил 74 ч в 1-й день, с уменьшением на 7-й день, в среднем, до 53 ч и на 13-й день, в среднем, до 47 ч (в пределах 27-68 ч).
Значения AUC составляли 271 мкг×ч/мл в 1-й день, затем увеличивались до 490 мкг×ч/мл на 7-й день и снизились в среднем до 360 мкг×ч/мл к 13-му дню.
Vd составил 1183 мл/кг в 1-й день, затем увеличился, в среднем, до 1184 мл/кг на 7-й день и до 1328 мл/кг - на 13-й день.
У пожилых пациентов (65 лет и старше)
Значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов выше, чем у молодых пациентов. Совместный прием с диуретиками незначительно изменил AUC или Cmax. Кроме того значения клиренса креатинина (74 мл/мин), процента лекарства восстановленного в неизменном виде в моче (0-24 часа, 22 %) и почечного клиренса флуконазола (0.124 мл/мин/кг) для пожилых больных были обычно ниже чем, те же значения у молодых. Более высокие значения фармакокинетических параметров у пожилых пациентов, принимающих флуконазол, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.
Фармакодинамика
Интафлю – триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
При внутривенном введении флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций. Интафлю проявляет активность при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Установлена также активность флуконазола при эндемических микозах, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum.
Интафлю обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P450.
Терапия Интафлю по 50 мг в сутки в течение до 28 суток не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.
Показания к применению
криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом
генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в том числе у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксическую или иммуносупрессивную терапию, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза
кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов) у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией, профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных с СПИД
генитальный кандидоз, острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз, профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год), кандидозный баланит
профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии
дерматомикоз, включая микозы стоп, гладкой кожи туловища, конечностей, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции
глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.
Способ применения и дозы
Раствор для внутривенных инфузий.
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противоинфекционную терапию необходимо изменить соответствующим образом, как только результаты этих исследований станут известными.
Терапия для тех видов инфекций, требующих лечение многоразовыми дозами, должна продолжаться пока клинические показатели лабораторных тестов не покажут, что активная грибковая инфекция прошла. Неадекватный период лечения может привести к повтору активной инфекции. Больные с СПИД и криптококковым менингитом или повторяющимся орофарингеальным кандидозом обычно нуждаются в поддерживающей терапии чтобы предотвратить рецидив болезни.
Интафлю можно вводить внутривенно путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин. Ежедневная доза флуконазола должна основываться на характере и степени тяжести грибковой инфекции. Выбор способа введения зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата изменения суточной дозы не требуется.
Суточная доза Интафлю зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.
Флуконазол состоит из 0.9 % раствора хлорида натрия, каждые 200 мг (100 мл бутылка) содержат 15 ммоль каждые Na+ и CL-. Так как флуконазол имеется как разбавленный солевой раствор у больных требующих натрий или ограничение приема жидкости, нужно учитывать скорость приема жидкости.
Применение у взрослых
1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите продолжительность лечения, как правило, 6-8 недель.
Рекомендуемая дозировка Интафлю для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом 200 мг/сут.
2. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг/сут.
Длительность терапии зависит от клинического эффекта.
3. При орофарингеальном кандидозе обычная доза – 50-100 мг один раз в день в течение 7 – 14 дней чтобы снизить вероятность рецидива. При необходимости лечение должно быть продолжено на более долгий период у больных с выраженным иммунодефицитом.
При атрофическом оральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно назначают в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими мерами к протезу.
При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза, см. ниже), например, эзофагите, неинвазивных бронхо-легочных инфекциях, кандидурии, дерматомикозе и т. д. эффективная доза обычно составляет 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных с СПИД после завершения полного курса первичной терапии Интафлю может быть назначен по 150 мг один раз в неделю.
4. При вагинальном кандидозе Интафлю назначают однократно в дозе
150 мг. Для профилактики вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг один раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторые больным может потребоваться более частая дозировка.
Большинство случаев вагинального кандидоза реагируют на терапию с одноразовой дозой.
5. Для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями рекомендуемая доза Интафлю составляет 50-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, больные у которых прогнозируется выраженная и длительно сохраняющаяся нейтропения, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Прием Интафлю должен начаться за несколько дней перед предполагаемым приступом нейтропении и продолжаться в течение 7 дней после того как число нейтрофильных лейкоцитов увеличиться больше 1000 клеток на мм3.
6. При дерматомикозах, включая микозы стоп, гладкой кожи туловища, конечностей, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в сутки. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).
При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг один раз в неделю в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как для некоторых больных оказывается достаточно однократной дозы 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в сутки в течение 2-4 недель.
При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до полного появления здоровой ногтевой пластинки. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес. и 6-12 мес. соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. в течение 2 лет. Длительность терапии должна быть подобрана индивидуально для каждого, но в пределах 11-24 месяца для кокцидиоидомикоза, 2-17 месяцев для паракокцидиоидомикоза, 1-16 месяцев для споротрихоза и 3-17 месяцев для гистаплазмоза.
Длительность терапии определяют индивидуально.
Применение у детей
Как и у взрослых, при сходных инфекциях, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта.
Максимальная ежедневная для взрослых не должна быть превышена у детей. Флуконазол принимается каждый день в одноразовой дозе. При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза Интафлю составляет
3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций может быть назначена ударная доза 6 мг/кг.
Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у больных с иммунодефицитом, считающихся в группе риска вследствие нейтропении получающих цитотоксичную химиотерапию или лучевую терапию, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
Применение у детей в возрасте 4 недель и младше
У новорожденных Интафлю выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе, что и старшим детям, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.
Применение у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе.
Применение у больных с почечной недостаточностью
При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных, включая детей, с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:
Клиренс креатинина (мл/мин) Процент рекомендуемой дозы
>50
≤50 (без диализа)
Регулярный диализ
100%
50%
100% после каждого диализа
Больные на регулярном диализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа; в дни, когда нет диализа, больные должны получать сокращенную дозу в соответствии с их клиренсом креатинина.
Побочные действия
Флуконазол обычно хорошо переносится
Часто (от ≥1/100 до <1/10)
головная боль
тошнота, рвота, боль в животе, диарея
повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня
аминотрансфераз (АЛТ и АСТ)
сыпь
Нечасто (от ≥1/1,000 до ≤1/100)
анемия
пониженный аппетит
бессонница, сонливость
судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса
вертиго
диспепсия, метеоризм, сухость во рту
холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина
зуд, крапивница, повышенное потоотделение,
миалгия
усталость, недомогание, слабость, лихорадка
Редко (от ≥1/10,000 до ≤1/1,000)
агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
анафилаксия, ангионевротический отек
гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия
тремор
тахикардия, мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT
диспепсия, метеоризм, сухость во рту
гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения
токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция
У больных СПИДом или раком, при лечении Интафлю и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.
Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях
Сообщение сведений о побочных действиях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение для мониторинга соотношения пользы и риска применения препарата. Всем медицинским работникам и пациентам следует сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу и телефонам, указанным в конце данной инструкции по медицинскому применению.
Противопоказания
повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой
одновременный прием терфенадина во время многократного применения Интафлю в дозе 400 мг/сут и более
одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин
беременность и период лактации
С осторожностью
Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).
Лекарственные взаимодействия
Гидрохлоротиазид: одновременное применение гидрохлоротиазида и Интафлю повышает концентрацию Интафлю в плазме на 40 %. Эффект этого увеличения не требует изменений дозировки Интафлю у пациентов, получающих сопутствующие диуретики.
Рифампицин: одновременное применение Интафлю и рифампицина приводит к 25 % снижению AUC (площадь под кривой концентрация-время) и к 20 % снижению периода полувыведения Интафлю. У больных, получающих сопутствующую терапию рифампицином, необходимо увеличение дозы Интафлю.
Интафлю является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других соединений, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с Интафлю. Поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за больными необходим тщательный контроль. Фермент-ингибирующее действие Интафлю сохраняется 4-5 дней после прекращения лечения Интафлю из-за продолжительного периода полувыведения.
Альфентанил: при одновременной терапии с Интафлю наблюдается снижение клиренса и объема распределения, а также удлинение T½ (периода полувыведения) альфентанила. Возможным механизмом действия является ингибирование Интафлю фермента CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: Интафлю усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю. Если необходимо, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы.
Амфотерицин B: одновременное применение Интафлю и амфотерицина B у инфицированных мышей с нормальным и ослабленным иммунитетом, показало следующие результаты: небольшое дополнительное противогрибковое действие при системных инфекциях, вызванных C. albicans, никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов на системную инфекцию, вызванную A. fumigatus. Клинически значимые результаты, полученные в этом исследовании, неизвестны.
Антикоагулянты: Интафлю повышает протромбиновое время (12 %) при одновременном применении с варфарином. В постмаркетинговом исследовании, как и с другими азольными противогрибковыми препаратами, сообщалось об эпизодах кровотечения (гематомы, кровотечения из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у больных, получавших Интафлю одновременно с варфарином. Необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.
Азитромицин: не было обнаружено никакого значимого фармакокинетического взаимодействия между Интафлю и азитромицином.
Бензодиазепины (короткого действия): при одновременном применении с мидазоламом, Интафлю приводит к существенному увеличению концентрации мидазолама и психомоторным эффектам. Этот влияние на мидазолам более выражено после перорального приема Интафлю, чем после внутривенного введения. Если больным, получающим Интафлю, требуется сопутствующая терапия бензодиазепинами, необходимо снижение дозы бензодиазепинов, а больных необходимо тщательно наблюдать.
Интафлю повышает AUC триазолама (однократная доза) приблизительно на 50%, Cmax на 20-32% и t½ на 25-50 % , из-за ингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться коррекция дозы триазолама.
Карбамазепин: Интафлю ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30 %. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/ эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: Некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Интафлю может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие препаратов.
Флуконазол имеет потенциал повышения системного воздействия антагонистов канала кальция. Рекомендуется частый мониторинг нежелательных явлений.
Целекоксиб: во время сопутствующей терапии Интафлю (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Cmax и AUC целекоксиба увеличились на 68 % и 134 %, соответственно. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Интафлю.
Циклоспорин: Интафлю значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. Эта комбинация может быть использована путем снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и Интафлю приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.
Фентанил: Интафлю значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности.
Галофантрин: Интафлю может повысить концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего эффекта на CYP3A4.
Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда Интафлю назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин. Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии / рабдомиолиза.
Лосартан: Интафлю ингибирует метаболизм лосартана к его активному метаболиту (Е-31 74), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения Лосартаном. Больные должны постоянно контролировать артериальное давление.
Метадон: Интафлю может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно, при одновременном назначении с Интафлю по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] были увеличены на 15 % и 82 %, соответственно, когда Интафлю назначался одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.
Интафлю может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Пероральные контрацептивы: не было отмечено никакого существенного влияния дозы Интафлю 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200 мг, AUC (площади под кривой концентрация-время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40 % и 24 %, соответственно. Таким образом, многократное применение Интафлю в таких дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.
Фенитоин: Интафлю ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. При одновременном приеме, должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать фенитоиновой токсичности.
Преднизон: Больные, находящиеся на длительном лечении Интафлю и преднизоном должны контролироваться на развитие недостаточности коры надпочечников после отмены приема Интафлю.
Рифабутин: одновременное применение с Интафлю приводит к повышению уровней рифабутина в сыворотке крови до 80 %. Сообщалось о случаях развития увеита у больных, которым одновременно назначали Интафлю и рифабутин. Необходим тщательный контроль состояния больных, получающих рифабутин и Интафлю одновременно.
Саквинавир: Интафлю увеличивает AUC саквинавира примерно на 50 %, Cmax примерно на 55 % и уменьшает клиренс саквинавира примерно на
50 % за счет ингибирования печеночного метаболизма саквинавира посредством CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус: Интафлю увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта/концентрации.
Сульфонилмочевина: Интафлю удлиняет период полувыведения из сыворотки при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.
Такролимус: Интафлю может повысить сывороточные концентрации такролимуса при пероральном приеме до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике посредством CYP3A4. Не было обнаружено никаких существенных фармакокинетических изменений при внутривенном введении такролимуса. Увеличение уровня такролимуса было связано с нефротоксичностью. Дозировка перорального такролимуса должна быть снижена в зависимости от концентрации препарата.
Теофиллин: прием Интафлю по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18 %. Необходимо тщательно наблюдать больных, принимающих Интафлю и теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.
Алкалоид Барвинка: Интафлю может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.
Витамин А: Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.
Зидовудин: Интафлю увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно, из-за приблизительно 45 % снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128 % после комбинированной терапии с Интафлю. Больные, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.
Тофаситиниб: воздействие повышается при совместном приеме тофаситиниба с лекарствами, которые приводят как к среднему ингибированию CYP3А4 так и сильному ингибированию CYP2С9 (флуконазол).
Исследования о взаимодействии Интафлю с другими лекарствами еще не были проведены но такие взаимодействия могут возникнуть.
Интафлю для внутривенного введения совместим со следующими растворами:
20 % раствор глюкозы
раствор Рингера
раствор Хартманна
раствор калия хлорида в глюкозе
4.2 % раствор натрия бикарбоната
аминофузин
изотонический физиологический раствор
Интафлю можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Смешивать его с другими препаратами не рекомендуется.
Особые указания
В редких случаях применение Интафлю сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с сопутствующими заболеваниями. Гепатотоксическое действие Интафлю обычно было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения Интафлю нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением Интафлю, препарат следует отменить.
Интафлю в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.
Во время лечения Интафлю у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные с СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением Интафлю, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить Интафлю при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.
Интафлю может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении Интафлю увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять Интафлю следует с осторожностью.
Флуконазол является ингибитором CYP2C9 сильного действия и ингибитором CYP3A4 среднего действия. Больные, принимающие лечение флуконазолом, которые принимают сопутствующую терапию лекарствами с узким терапевтическим окном метаболизирующихся через CYP2C9 и CYP3A4 должны быть обследованы.
Пациентам с заболеваниями печени, сердца перед применением Интафлю рекомендуется проконсультироваться с врачом.
Интафлю должен приниматься с осторожностью больными с почечной дисфункцией.
Применение в педиатрии
Примеры и случаи нежелательных явлений, и лабораторные отклонения от нормы, которые наблюдались у детей сравнимы с теми явлениями, которые наблюдались у взрослых.
Беременность и период лактации
Флуконазол в обычных дозах и в коротких курсах не следует использовать во время беременности без необходимости. Флуконазол в высоких дозах и / или в длительных курсах не следует использовать во время беременности кроме потенциально опасных для жизни инфекций. Данные по исследованию нескольких сотен беременных женщин, получавших стандартные дозы (<200 мг / сут) флуконазола, которые принимали в виде однократной или многократной дозы в первом триместре беременности, не показали каких-либо нежелательных эффектов у плода. Сообщалось о множественных врожденных аномалиях (в том числе брахицефалия, дисплазии ушей, гигантский передний родничок, пологий физиологический изгиб бедренной кости кпереди и лучеплечевой синостоз) у грудных детей, чьи матери получали лечение в течение не менее трех или более месяцев с высокими дозами (400-800 мг в день) флуконазола для кокцидиоидомикоза.
Использование во время кормления грудью
Флуконазол проникает в грудное молоко в меньшей концентрации, чем в сыворотку крови. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного использования стандартной дозы 200 мг флуконазола или менее (например, вагинальный кандидоз). Грудное вскармливание не рекомендуется после многократного использования или после применения в высокой дозе.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или пользовании техникой, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги.
Передозировка
Симптомы: усиление побочных действий препарата, сопровождавшихся галлюцинациями и параноидальным поведением.
Лечение – симптоматическое (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).
Интафлю выводится, в основном, с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата.
Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень Интафлю в плазме примерно на 50%.
Форма выпуска и упаковка
По 100 мл препарата разливают в пластиковый флакон из полиэтилена низкой плотности с защитным пластиковым колпачком и кольцом-держателем в нижней части флакона.
На флакон наклеивают бумажную самоклеящуюся этикетку.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.
Условия хранения
Хранить сухом, защищенном от света месте при температуре не выше
25 С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель/упаковщик
Amanta Healthcare Ltd
Индия
Владелец регистрационного удостоверения
Inter Pharma, Индия
...
Дәрілерді жеткізу
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
