Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства
Дуодарт®
Торговое название
Дуодарт®
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Капсулы
Состав
Состав мягкой желатиновой капсулы
активное вещество - дутастерид 0.5 мг,
вспомогательные вещества: моно- и диглицеридыкаприловой/каприновой кислоты, бутилгидрокситолуол (Е 321),
состав оболочки капсулы: желатин, глицерин, титана диоксид(Е171), железа (III) оксид желтый (Е172),
Состав пеллет с тамсулозина гидрохлоридом
Ядро пеллеты
активное вещество - тамсулозина гидрохлорид 0.4 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая,сополимер метакриловой кислоты – этакрилата (1:1) 30 % дисперсия, тальк,триэтилцитрат,
Оболочка пеллеты:
Сополимер метакриловой кислоты – этакрилата (1:1) 30 %дисперсия, тальк, триэтилцитрат,
Твердая капсула из гипромеллозы
Каррагенан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171),железа (III) оксид красный (Е 172), краситель желтый (Е110), вода очищенная,гипромеллоза-2910, воск карнаубский, крахмал кукурузный,
Состав чернил черных(SW-9010 либо SW-9008)
Шеллак, пропиленгликоль, железа (II, III) оксид черный(Е172), калия гидроксид.
Описание
Продолговатые твердые капсулы из гипромеллозы размером №00,с коричневым корпусом и оранжевой крышечкой, на которой черными чернилами нанесен код GS 7CZ.
Содержимое капсул: одна продолговатая непрозрачнаяматово-желтого цвета мягкая желатиновая капсула, содержащая дутастерид, и пеллетыот белого до почти белого цвета, содержащие тамсулозина гидрохлорид.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения доброкачественной гиперплазиипредстательной железы. Альфа-адреноблокаторы.
Код АТХ G04СA52
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
После приема одной дозы дутастерида максимальнаяконцентрация препарата в сыворотке достигается в течение 1-3 ч.
Абсолютная биодоступность составляет около 60 % по отношениюк 2-часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит отприема пищи.
Тамсулозина гидрохлорид хорошо всасывается в кишечнике иобладает почти 100 % биодоступностью. Тамсулозина гидрохлорид характеризуетсялинейной кинетикой, как при однократном, так и при многократном режимедозирования. При однократном режиме дозирования равновесная концентрация тамсулозинагидрохлорида достигается к 5-му дню. Всасывание тамсулозина гидрохлорида замедляется после приема пищи. Одинаковыйуровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимаеттамсулозина гидрохлорид ежедневно, через 30 минут после одного и того же приемапищи.
Распределение
Фармакокинетические данные однократного и многократногоприемов дутастерида свидетельствует о большом объеме его распределения (от 300до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы(>99,5 %).
При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сывороткедостигает 65 % от стационарного уровня через 1 месяц и примерно 90 % от этогоуровня через 3 месяца. Стационарные концентрации дутастерида в сыворотке (Css),равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев ежедневного приема 0,5 мгэтого препарата. В сперме, как и в сыворотке, стационарные концентрациидутастерида тоже достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели леченияконцентрации дутастерида в сперме составляли в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14нг/мл). Из сыворотки в сперму попадает примерно 11,5 % дутастерида.
Тамсулозина гидрохлорид большей частью связывается с белкамиплазмы крови (от 94 до 99 %), преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином.Видимый средний равновесный объем распределения у 10 здоровых взрослых мужчинпри внутривенном назначении составил
16 л.
Метаболизм
In vitro дутастеридметаболизируется ферментом CYP-3A4 системы цитохрома Р-450 до двух малыхмоногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют ферментыэтой системы CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6. После достижения стационарнойконцентрации дутастерида в сыворотке с помощью масс-спектрометрического методаобнаруживают неизменный дутастерид, 3 основных метаболита (4’гидроксидутастерид, 1,2 - дигидродутастерид и 6 – гидроксидутастерид) и 2 малыхметаболита.
Тамсулозина гидрохлоридпреимущественно метаболизируется в печени при помощи ферментов системы цитохромаР450, и менее 10 % дозы экскретируется почками в неизменном виде. Метаболитытамсулозина гидрохлорида подвергаются конъюгации с глюкуронидами или сульфатамиперед экскрецией почками.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетикадутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и двапараллельных процесса элиминации, один насыщаемый (т. е. зависящий отконцентрации) и один – ненасыщаемый
(т. е. не зависящий отконцентрации). При низких концентрациях в сыворотке (менее 3 нг/мл) дутастеридбыстро выводится с помощью обоих процессов элиминации. После однократногоприема дутастерид быстро элиминируется из организма и имеет короткий периодполувыведения, равный 3 – 9 дням.
При концентрациях всыворотке выше 3 нг/мл клиренс дутастерида происходит медленнее (0,35 – 0,58л/ч), преимущественно посредством линейного ненасыщаемого процесса элиминации сконечным периодом полувыведения 3 – 5 недель. При терапевтическихконцентрациях, на фоне ежедневного приема препарата Дуодарт®, преобладает болеемедленный клиренс дутастерида; общий клиренс носит линейный и не зависящий отконцентрации характер.
Выведение
Дутастерид подвергаетсяинтенсивному метаболизму. После однократного приема внутрь препарата додостижения стационарного состояния у человека от 1,0 до 15,4 % (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальнаячасть дозы экскретируется в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39, 21, 7и 7 % соответственно, и 6 малых метаболитов (на долю каждого из которыхприходится менее 5 %).
Через почки у человека экскретируются следовые количестванеизмененного дутастерида (менее 0,1 % дозы).
При приеме терапевтических доз дутастерида его конечныйпериод полувыведения составляет 3 – 5 недель.
Дутастерид обнаруживается в сыворотке (в концентрациях выше0,1 нг/мл) до 4 – 6 месяцев после прекращения его приема.
Тамсулозина гидрохлорид и его метаболиты главным образом выводятсяпочками, при этом около 10 % препарата выделяется в неизменном виде.
Период полувыведения тамсулозина гидрохлорида составляет 5 –7 часов.
Пожилые мужчины
Фармакокинетику и фармакодинамику изучали у 36 здоровыхмужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) дутастерида.Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий потаким фармакокинетическим параметрам дутастерида, как AUC (площадь подфармакокинетической кривой) и Cmax (максимальная концентрация). Не былообнаружено также статистически значимых различий в периодах полувыведения дутастерида между возрастной группой 50 – 69лет и возрастной группой старше 70 лет, в которую входит большинство мужчин сдоброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).
Между возрастными группами не было значимых различий встепени снижения уровней ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствиенеобходимости снижать дозу дутастерида у пожилых пациентов.
Фармакодинамика
Дутастерид – двойственный ингибитор 5a-редуктазы. Он подавляетактивность изоферментов 5a-редуктазы 1-го и 2-го типов, которые ответственны запревращение тестостерона в 5a-дигидротестостерон. Дигидротестостерон (ДГТ) являетсяосновным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательнойжелезы.
Влияние на концентрацию дигидротестостерона (ДГТ) итестостерона
Максимальное влияние дутастерида на снижение концентрацийДГТ является дозозависимым и наблюдается через 1 – 2 недели после началалечения. Через 1 – 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки медианныезначения концентраций ДГТ в сыворотке снижаются на
85 – 90 % соответственно.
Тамсулозина гидрохлорид – блокатор постсинаптических α1a-адренорецепторов,находящихся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыряи простатической части уретры. Блокада α1a-адренорецепторов приводит к снижениютонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря ипростатической части уретры и улучшению оттока мочи. Одновременно уменьшаютсякак обструктивные симптомы, так и ирритативные симптомы, обусловленныеповышенным тонусом гладкой мускулатуры и детрузорной гиперактивностью придоброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).
Показания к применению
- лечение и предупреждение прогрессирования доброкачественнойгиперплазии предстательной железы (уменьшение ее размеров, уменьшение симптомовзаболевания, улучшение мочеиспускания, снижение риска возникновения остройзадержки мочи и потребности в хирургическом лечении)
Способ применения и дозы
Взрослые мужчины (включая пожилых)
1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) внутрь, один раз в сутки, спустя30 минут после одного и того же приема пищи, запивая водой. Капсулы следуетпринимать целиком, не вскрывая и не разжевывая, так как контакт содержимогокапсулы со слизистой ротовой полости может вызывать воспалительные явления состороны слизистой.
Пациенты с нарушениями функции почек
В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт®у пациентов с нарушениями функции почек.
Пациенты с нарушениями функции печени
В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт®у пациентов с нарушениями функции печени. Так как дутастерид подвергается интенсивному метаболизму, а егопериод полувыведения составляет 3 – 5 недель, необходимо соблюдать осторожностьпри лечении препаратом Дуодарт® пациентов с нарушениями функции печени.
Побочные действия
Нежелательные явления, обусловленные применением тамсулозинагидрохлорида в комбинации с дутастеридом:
Очень редко (<1/10 000): аллергические реакции(сыпь, зуд, крапивница, локализированный отек и ангионевротический отек),приапизм, потеря сознания
Редко (≥1/10 000 и <1/1 000): алопеция,гипертрихоз
Нечасто (≥1/1 000 и <1/100): нарушение эякуляции,ретроградная эякуляция
Часто (≥1/100 и <1/10): гинекомастия, снижение либидо,эректильная дисфункция, головокружение
Нежелательные явления, обусловленные применением тамсулозинагидрохлорида в качестве монотерапии
Очень редко (<1/10 000): приапизм
Редко (≥1/10 000 и <1/1 000): потеря сознания, ангионевротический отек
Нечасто (≥1/1 000 и <1/100): учащенное сердцебиение запор, диарея, рвотаастения нарушение эякуляции ринит сыпь, зуд, крапивница постуральная гипотензия
Часто (≥1/100 и <1/10): головокружение, ортостатическая гипотония
Противопоказания
- известная гиперчувствительность к тамсулозина гидрохлориду, дутастериду, другимингибиторам 5-альфа редуктазы или к любому другому ингредиенту препарата
- женщины
- дети и подростки до 18 лет
- тяжелая печеночная недостаточность
- приступы ортостатической гипотензии в анамнезе
- запланированная операция по поводу катаракты
Лекарственные взаимодействия
Не проводилось исследований по изучению межлекарственноговзаимодействия для комбинации дутастерида с тамсулозина гидрохлоридом.Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся об отдельныхкомпонентах.
Дутастерид
Дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохромаР-450. В присутствии ингибиторов CYP3A4концентрации дутастерида в крови могут возрастать.
При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземомотмечается снижение клиренса дутастерида. Вместе с тем, амлодипин, другойблокатор кальциевых каналов, не уменьшает клиренс дутастерида.
Уменьшение клиренса дутастерида и последующее повышение егоконцентрации в крови при одновременном применении этого препарата и ингибиторовCYP3A4 не является значимым вследствиеширокого диапазона границ безопасности этого препарата, поэтому нет необходимости снижать его дозу.
In vitro дутастерид не метаболизируется следующимиизоферментами системы цитохрома Р-450 человека: CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19 иCYP2D6.
Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохромаР-450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.
Дутастерид не вытесняет варфарин, диазепам и фенитоин изучастков их связывания с белками плазмы, а эти препараты, в свою очередь, невытесняют дутастерид.
При применение дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторамиАПФ, бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кортикостероидами,диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторамифосфодиэстеразы типа V и хинолоновыми антибиотиками каких-либо значимыхлекарственных взаимодействий не отмечается. Применение в течение 2 недельдутастерида одновременно с тамсулозином или теразозином не выявило каких-либофармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Одновременное применение дутастерида и тамсулозина в течение9 месяцев продемонстрировало хорошую переносимость этой комбинации препаратов.А также препараты варфарин, дигоксин и холестирамин не продемонстрировалклинически значимых взаимодействий с дутастеридом.
Тамсулозина гидрохлорид
Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффектапри применении тамсулозина гидрохлорида совместно с препаратами, способнымиснижать артериальное давление, включая анестетики, α1-блокаторы и PDE5 ингибиторы. Не следует применять препаратДуодарт® в комбинации с другими α1-блокаторами.
Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) ициметидина (400 мг каждые шесть часов) в течение шести дней приводило куменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC тамсулозина гидрохлорида (на44%). Требуется соблюдать осторожность при совместном применении препарата Дуодарт®и циметидина.
Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействиямежду тамсулозина гидрохлоридом и варфарином не проводилось. Следует соблюдатьосторожность при одновременном применении варфарина и тамсулозина гидрохлорида.Варфарин, как и диклофенак, может увеличивать скорость выведения тамсулозина.
В трех исследованиях,в которых тамсулозина гидрохлорид (0,4 мг в течение семи дней, затем 0,8 мг втечение следующих семи дней) принимался вместе с атенололом, эналаприлом илинифедипином в течение трех месяцев, не было выявлено взаимодействия,следовательно, нет необходимости в коррекции дозы при использовании этихпрепаратов вместе с препаратом «Дуодарт®».
Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4мг/день в течение двух дней, затем 0,8 мг/день в течение 5 – 8 дней) и разовоговнутривенного введения теофиллина
(5 мг/кг) не приводило к изменению фармакокинетикитеофиллина, следовательно, не требуется корректировки дозы.
Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,8мг/день) и разовой внутривенной дозы фуросемида (20 мг) приводило к снижению от11 до 12% Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида, однако, ожидается, что этиизменения являются клинически несущественными и коррекции дозы не потребуется.
Комбинированное применение дутастерида и тамсулозинагидрохлорида
В двух 4-летних клинических исследованиях частота развитиясердечной недостаточности (композитного термина отмечавшихся событий, восновном, сердечной недостаточности изастойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавшихкомбинацию дутастерида и α1-блокатора, главным образом, тамсулозинагидрохлорида, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В двух4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточностиоставалась низкой (≤ 1%) и варьировала между исследованиями. Но в целомрасхождений показателей частоты побочных эффектов со сторонысердечно-сосудистой системы неотмечалосьНе было установлено причинных связей между лечением дутастеридом (однимили в комбинации с α1-блокатором) и сердечной недостаточностью.
Особые указания
Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и детидолжны избегать контакта с поврежденными капсулами. В случае контакта споврежденными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок коживодой с мылом.
Влияние на выявление простат-специфического антигена (ПСА) ирака
предстательной железы
У пациентов с ДГПЖ необходимо проводить пальцевое ректальноеисследование и другие методы исследования предстательной железы до началалечения препаратом Дуодарт® и периодически повторять эти исследования впроцессе лечения для исключения развития рака предстательной железы.
Определение концентраций ПСА в сыворотке является важнымкомпонентом процесса скрининга,направленного на выявление рака предстательной железы.
После 6-месячной терапии дутастерид снижает сывороточныеуровни ПСА у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железыпримерно на 50 %.
Пациентам, принимающим препарат Дуодарт®, должен бытьопределен новый базовый уровень ПСАпосле 6 месяцев терапии.
Любое стабильное повышение уровня ПСА относительно наименьшего значения при лечении препаратом Дуодарт®может свидетельствовать о развитии рака предстательной железы (в частности,рака предстательной железы с высокой степенью дифференцировки по шкале Глисона)или несоблюдении режима терапии препаратом Дуодарт® и должно подвергатьсятщательной оценке, даже если эти уровни ПСА остаются в пределах нормальныхзначений у пациентов, не принимающих ингибиторы 5α-редуктазы.
Уровень общего ПСА возвращается к исходному значению втечение 6 месяцев после отмены дутастерида.
Соотношение содержания свободного ПСА к общему остаетсяпостоянным даже на фоне терапии дутастеридом. При выражении данного соотношенияв долях для выявления рака предстательной железы у мужчин, получающих дутастерид, коррекцииэтой величины не требуется.
Гипотония
Как и при применении любых α1-блокаторов, при применениитамсулозина гидрохлорида может возникать ортостатическая гипотония, в редкихслучаях приводящая к обморокам.
Пациенты, начинающие лечение препаратом Дуодарт®, должныбыть предупреждены о необходимости сесть или лечь при первых признакахортостатической гипотонии (головокружение) до тех пор, пока головокружение непройдет.
Во избежание развития симптоматической гипотонии следуетсоблюдать осторожность при совместном назначении α1-блокаторов и PDE5 ингибиторов,так как данные препараты относятся к группе вазодилятаторов и могут приводить кснижению кровяного давления.
Флоппи-ирис-синдром
Интраоперационный синдром атоничной радужки (IFIS, вид синдрома маленькогозрачка) наблюдался при операциях по поводу катаракты у некоторых пациентов,получавших α1-блокаторы, включая тамсулозина гидрохлорид. Синдроматоничной радужки может привести к увеличению количестваосложнений при операциях.
При передоперационном обследовании офтальмохирургу следуетуточнить, принимает ли пациент комбинацию дуластерида с тамсулозинагидрохлоридом для возможности подготовки к операции, и принятия адекватных мерпри возникновении атонии радужки интраоперационно.
Отмена тамсулозина гидрохлорида за 1 – 2 недели до операциипо поводу катаракты считается благоприятной, но польза и период времени отменыпрепарата до операции по поводу катаракты не установлены.
Нарушение функции печени
В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт®у пациентов с нарушениями функции печени. Так как дутастерид подвергается интенсивному метаболизму, а егопериод полувыведения составляет 3 – 5 недель, необходимо соблюдать осторожностьпри лечении препаратом Дуодарт® пациентов с нарушениями функции печени.
Беременность ипериод лактации
Препарат Дуодарт® противопоказан для применения у женщин.
Нет данных о выделении дутастерида или тамсулозина с грудныммолоком.
Использование дутастерида не изучалось у женщин, т.к.доклинические данные предполагают, что подавление уровня ДГТ в циркуляции можетнарушать формирование наружных гениталий у плодов мужского пола, если мать вовремя беременности получала дутастерид.
Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не проводилось исследований, изучавших влияние на вождениеавтомобиля и работу с механизмами.
Следует информировать пациентов о возможности возникновениясимптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение. Необходимособлюдать осторожность при управлении транспортными средствами или потенциальноопасными механизмами.
Передозировка
Отсутствуют данные относительно передозировки при приемекомбинации дутастерида с тамсулозина гидрохлоридом. Приведенные ниже данныеотражают информацию, имеющуюся об отдельных компонентах.
Дутастерид
Симптомы: при применении дутастерида в дозе до 40мг/день (в 80 раз выше терапевтическойдозы) в течение 7 дней нежелательных явлений не отмечалось. В клиническихисследованиях при назначении 5 мг в сутки в течение 6 месяцев побочных реакцийпомимо перечисленных для терапевтической дозы (0,5 мг в сутки) не отмечалось.
Лечение: специфического антидота дутастерида нет, поэтомупри подозрении на передозировку достаточно проводить симптоматическое иподдерживающее лечение.
Тамсулозина гидрохлорид
Симптомы: при передозировке тамсулозина гидрохлоридом возможноразвитие острой гипотензии,
Лечение: симптоматическая терапия. Артериальное давлениеможет восстановиться при принятии человеком горизонтального положения. Приотсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие объем циркулирующейкрови и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролироватьфункцию почек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, так как тамсулозинагидрохлорид связан с белками плазмы на 94 – 99%.
Форма выпуска и упаковка
По 30, 90 капсул помещают во флакон из полиэтилена высокойплотности белого цвета, укупоренный завинчивающейся крышкой с пластмассовойпрокладкой, с контролем первого вскрытия и устройством против вскрытия флаконадетьми. Флакон снабжен мембраной из фольги алюминиевой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применениюна государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Дәрілерді жеткізу
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
