Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
Микокем
Торговое название
Микокем
Международное непатентованное название
Микофеноловая кислота
Лекарственная форма
Капсулы 250 мг
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество - микофенолата мофетил 250 мг,
вспомогательные вещества: натрия кроскармелоза, крахмал кукурузный прежелатинизированный, повидон (К-90), магния стеарат, желатин,
крышечка: краситель FD & C Синий, титана диоксид (Е 171),
корпус: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171).
Описание
Твердая желатиновая капсула № 1, состоящая из корпуса коричневого цвета и крышечки синего цвета.
Содержимое капсулы – гранулированный порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессанты. Иммунодепрессанты селективные.
Микофеноловая кислота
Код АТХ L04AA06
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После перорального приема микофенолата мофетил быстро и полно всасывается из желудочко-кишечного тракта. При первом прохождении через печень происходит пресистемный метаболизм микофенолата мофетила (ММФ) с образованием активного метаболита микофеноловой кислоты (МФК).
У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином, степень абсорбции МФК из ЖКТ составляет 93%, а биодоступность – 72%.
Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила при его назначения в дозе 1,5 г больным после трансплантации почек. Тем не менее,
Сmax МФК была снижена на 40% при приеме препарата во время еды. Биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUCМФК (площади под кривой «концентрация - время»), составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. МФК в клинически значимых концентрациях (97%) связывается с альбуминами плазмы.
Распределение
В результате энтерогепатической рециркуляции примерно через 6-12 часов после приема микофенолата мофетила наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме. При одновременном назначении колестирамина AUCМФК снижается на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной циркуляции.
Метаболизм
Микофенолата мофетил метаболизируется с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкорунида МФК (МФКГ), который превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной циркуляции.
Выведение
93% полученной дозы микофенолата мофетила выводится мочой, а 6% с калом. Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ
(> 100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена.
У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м 2) AUCМФК была на 28-75% больше, чем у больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCМФКГ в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, что согласуется с известными данными о почечном выведении МФКГ.
Исследований по многократному введению микофенолата мофетила при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.
У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки средняя AUC0-12 для МФК сравнима с таковой у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше.
Больные с поражением печени. У пациентов с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ, что указывает на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для назначения ММФ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.
У больных пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет) фармакокинетика не изучалась.
Фармакодинамика
Микофенолата мофетил представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты.
Микофенолата мофетил является селективным, неконкурентным и обратимым ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы и, следовательно, тормозит синтез гуанозиновых нуклеотидов без включения в ДНК.
МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
В сочетании с азатиоприном и циклоспорином, а также с индукционным курсом антитимоцитарного глобулина уменьшает частоту неблагоприятных исходов в первые 6 месяцев после трансплантации.
Показания к применению
- в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики острого отторжения аллотрансплантата почек, сердца и печени
Способ применения и дозы
Профилактика отторжения трансплантата почки
Больным с почечным трансплантатом рекомендуется прием по 1,0 г два раза в сутки (суточная доза 2 г) в составе комбинированной терапии с циклосоприном и кортикостероидами. Прием препарата должен быть начат в течение 72 часов после трансплантации.
Профилактика отторжения трансплантата сердца
Рекомендованный режим дозирования – по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г) в составе комбинированный терапии с циклоспорином и кортикостероидами. Лечение должно быть начато в течение 5 дней после трансплантации.
Профилактика отторжения трансплантата печени
Рекомендованный режим дозирования – по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г) в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.
Микофенолата мофетил следует назначать в течение первых 4 дней после трансплантации печени, лечение должно быть начато сразу же.
После пересадки почки, сердца или печени первую дозу микофеноловой кислоты следует принимать как можно раньше. Продолжительность приема носит длительный, практически пожизненный, характер.
При трансплантации почки пациентам с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин-1,73 м2) следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки, за исключением ближайшего посттрансплантационного периода и периода после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения трансплантанта.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Не требуется изменения дозы Микокема у пациентов с тяжелым заболеванием печени, связанным с преимущественным поражением паренхимы. Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.
У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени – 1,5 г 2 раза в сутки (см. «Особые указания»).
Побочные действия
Очень часто (>10%)
простой герпес, герпес зостер, сыпь, зуд, повышенная потливость, акне
кашель, диспноэ, одышка, фарингит, ринит, синусит, бронхит, бронхиальная астма, пневмония, ателектаз, плевральный выпот, инфекции дыхательных путей
судороги, мышечная слабость, боли в мышцах
периферические отеки, асцит, аритмия, брадикардия, перикардиальный выпот, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия
икота, тошнота, рвота, диарея, метеоризм панкреатит, анорексия, диспепсия, холангит, холестатическая желтуха, кандидоз слизистой оболочки ЖКТ, отдельные случаи атрофии кишечных ворсии
нарушение функции почек, олигурия, гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей
гипергликемия, повышение остаточного азота, креатинина, повышение активности ферментов (ЛДГ, АСТ, АЛТ) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия; гипокальциемия, гипопротеинемия, гипер- или гипокалиемия, гипофосфатемия
анемия в том числе гипохромная, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы
гипертрофия кожи
артралгия
снижение массы тела
колит цитомегаловирусной этиологии, сепсис, перитонит, нарушение заживления ран, оппортунистические инфекции, инфекционные осложнения
бессонница, тремор, психомоторное возбуждение, амблиопия, тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, гипертонус, парестезии, сонливость
астения, лихорадка, головная боль, боли в животе, пояснице, грудной клетке
Часто (3-10%)
отек легких, носовое кровотечение, кровохарканье, новообразования, пневмоторакс, усиление отделения мокроты, изменение голоса, гипервентиляция, кандидоз дыхательных путей
альбуминурия, дизурия, гидронефроз, импотенция, пиелонефрит, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание и задержка мочи, острая почечная недостаточность, отек мошонки
гастроинтестинальные инфекции, кандидоз, гастроэнтерит, дисгевзия
вагинальный кандидоз
ацидоз, подагра
желудочно-кишечные кровотечения, перитонит, илеус, колит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, стоматит, отрыжка
выпадение волос, рак кожи, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, гирсутизм, гипертрофия кожи, кожные язвы, сыпь
сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотиреоз
гипертонус скелетной мускулатуры, судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, психоз, нарушение мышления, миастенический синдром
катаракта, конъюнктивит, нарушение зрения, глухота, боль в ухе, кровоизлияния в глаз, вестибулярное головокружение
стенокардия, гипотензия, в том числе ортостатическая, тахикардия, тромбоз, вазодилатация, аритмии (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, мерцание и трепетание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления
отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций
грипп, гриппоподобный синдром, общее недомогание
кисты (в том числе, лимфоцеле и гидроцеле), послеоперационные грыжи
панцитопения, полицитемия
нарушения гемостаза (петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени)
повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы в сыворотке крови, повышение креатинина сыворотки крови, гиперкальциемия, гипогликемия, гиперурикемия, гипохлоремия, гипофосфатемия
Противопоказания
повышенная чувствительность к микофенолата мофетилу, микофеноловой кислоте или любому из вспомогательных компонентов препарата
обострение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и других заболеваний желудочно-кишечного тракта
детский и подростковый возраст до 18 лет
беременность и период лактации
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении микофенолата мофетила и ацикловира происходит повышение концентрации ацикловира в плазме, возможно в результате конкуренции. Антациды, содержащие магния и алюминия гидроксид, снижают всасывание микофенолата мофетила. После однократного приема микофенолата мофетила в дозе 1,5 г на фоне предварительного приема колестирамина по 4 г в течение 4 дней наблюдалось снижение AUCмфк на 40%.
С осторожностью следует применять микофенолата мофетила с лекарственными средствами, влияющими на энтерогепатическую циркуляцию.
Циклоспорин А не влияет на фармакокинетику микофенолата мофетила. При сочетанном назначении микофенолата мофетила и ганцикловира больным с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира, а за пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение. Применение микофенолата мофетила и ганцикловира приводит к увеличению концентрации обоих веществ.
Во время применения микофенолата мофетила дополнительно необходимо использовать методы контрацепции.
При одновременном назначении с рифампицином следует контролировать уровень микофеноловой кислоты и соответственно корректировать дозу Микокема. У больных с трансплантатом почек прием микофенолата мофетила и циклоспорина приводит к снижению действия МФК на 30-50%, по сравнению с пациентами, получавшими комбинацию сиролимуса и аналогичных доз микофенолата мофетила. Применение микофенолата мофетила одновременно с севеламером приводит к снижению Сmax и AUC0-12 МФК на 30% и 25% соответственно без каких-либо клинических последствий (например, отторжение трансплантата). Однако рекомендуется принимать Микокем за 1 час до и спустя 3 часа после севеламера, чтобы минимизировать влияние на всасывание МФК.
Одновременное применение норфлоксацина и метронидазола уменьшает экспозицию МФК примерно на 30% после однократного приема микофенолата мофетила. Концентрация МФК уменьшается на 50% у пациентов с почечным трансплантатом в первые дни после начала приема ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулановой кислотой. Этот эффект уменьшается при продолжении применения антибиотиков. Триметоприм / сульфаметоксазол: не влияют на биодоступность МФК.
Одновременное назначение такролимуса у пациентов с трансплантатом печени и почек не оказывает влияния на показатели AUC или Сmax микофеноловой кислоты. У больных со стабильным печеночным трансплантатом после пересадки печени при одновременной терапии Микокемом и такролимусом, AUC такролимуса после многократного приема Микокема в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.
Блокаторы канальцевой секреции (пробеницид) повышает концентрацию МФКГ.
Живые вакцины не следует назначать больным в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.
Особые указания
Общие меры предосторожности
При назначении микофенолата мофетила имеются повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Риск, по-видимому, связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с использованием какого-либо конкретного препарата.
Как и у всех больных с повышением риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора. Больные, получающие Микокем, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщить врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга. У пациентов, получавших микофенолата мофетил, могут быть признаки инфекции, неожиданные синяки, кровотечение или любые другие проявления угнетения костного мозга.
У больных, получающих иммунодепрессанты, в том числе микофенолата мофетил повышен риск развития инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций со смертельным исходом, сепсиса. Оппортунистические инфекции, такие как BK-вирус, связанный с нефропатией и JC-вирус, связанный с прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) часто связаны с высоким общим иммуносупрессивным бременем и могут привести к серьезным фатальным последствиям. Следует провести дифференциальную диагностику у пациентов с ослабленным иммунитетом, ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.
Пациенты, получающие микофенолата мофетил должны быть мониторированы на нейтропению, которая может быть связана с самим микофенолата мофетилом, сопутствующими препаратами, вирусными инфекциями, или сочетаниями этих причин. Пациенты, принимающие микофенолата мофетил должны сдавать полный анализ крови еженедельно в течение первого месяца, два раза в месяц для второго и третьего месяца лечения, затем ежемесячно в течение первого года. Если нейтропения развивается (абсолютное число нейтрофилов <1,3 х 103/мкл) может оказаться целесообразным прервать или прекратить прием микофенолата мофетила.
Случаи развития красноклеточной аплазии (ККА) наблюдались у пациентов, принимавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммунодепрессантами. Механизм развития ККА при назначении ММФ неизвестен. В некоторых случаях ККА была обратимой после снижения дозы ММФ или отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат. Пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения микофенолата мофетилом вакцинация может быть менее эффективной и использования живых ослабленных вакцин следует избегать. Вакцинация против гриппа может иметь значение.
Поскольку использование микофенолата мофетила связано с увеличением побочных эффектов со стороны органов пищеварения, в том числе редких случаев развития язв желудочно-кишечного тракта, кровотечения и перфорации, микофенолата мофетил следует назначать с осторожностью для пациентов с активным серьезным заболеванием пищеварительной системы.
Микофенолата мофетил не следует назначать одновременно с азатиоприном. В связи со значительным сокращением AUC МФК при совместном применении с колестирамином, Микокем следует назначать с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, которые влияют на энтерогепатическую рециркуляцию, из-за снижения потенциала эффективности микофенолата мофетила.
Поскольку Микокем является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы то, с теоретической точки зрения, не следует назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантигуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).
Польза/риск применения ММФ в комбинации с такролимусом или сиролимусом не установлена.
Обращение с препаратом
Не следует нарушать целостность капсул Микокема. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах Микокема, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза – просто водой.
Беременность
Терапию Микокемом не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность. До начала терапии Микокемом, в ходе лечения и в течение 6 недель после его окончания обязательно использование эффективных методов контрацепции. Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надежных метода контрацепции одновременно. При возникновении беременности в ходе терапии необходимо обсудить с врачом желательность ее сохранения.
Использование Микокема во время беременности противопоказано. Есть ограниченные данные об использовании микофенолата мофетила у беременных женщин. Имеются отдельные сообщения о врожденных уродствах, включая уродства уха, то есть неправильно сформированное или отсутствующее внешнее/среднее ухо, среди детей пациентов, получавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммунодепрессантами во время беременности. Сообщалось о случаях спонтанных абортов у пациентов, получавших микофенолата мофетил. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами.
Побочные реакции указывают на то, что следует воздерживаться при применении микофенолата мофетила от вождения автомобиля и работы с потенциально опасными механизмами, требующими точной координации движений.
Передозировка
Симптомы: чрезмерная иммуносупрессия, повышение чувствительности к инфекциям, подавление функции костного мозга.
Лечение: при развитии нейтропении – снизить дозу или прервать лечение Микокемом.
Микофеноловую кислоту нельзя вывести из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях глюкуронид микофеноловой кислоты в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, холестирамин, могут способствовать выведению микофеноловой кислоты из организма, увеличивая ее экскрецию.
Форма выпуска и упаковка
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 1контурной упаковке вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
«Alkem Laboratories Ltd»
Mumbai -400013, Индия
Дәрілерді жеткізу
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
