Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Инвокана® Торговое название Инвокана® Международное непатентованное название Канаглифлозин Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 300 мг Состав В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой 100 мг, содержится: Активное вещество: 102 мг канаглифлозина гемигидрата эквивалентно 100 мг канаглифлозина. Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат. Вспомогательные вещества (оболочка): Opadry II 85F92209 желтый: спирт поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172). В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой 300 мг, содержится: 306 мг канаглифлозина гемигидрата эквивалентно 300 мг канаглифлозина. Вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат. Вспомогательные вещества (оболочка): Opadry II 85F18422 белый: спирт поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк. Описание Для дозировки 100 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, капсуловидной формы, с гравировкой «CFZ» на одной стороне и «100» на другой. Для дозировки 300 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, капсуловидной формы, с гравировкой «CFZ» на одной стороне и «300» на другой. Фармакотерапевтическая группа Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Прочие сахароснижающие препараты. Канаглифлозин. Фармакологические свойства Фармакокинетика Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых людей сходна с фармакокинетикой канаглифлозина пациентов с сахарным диабетом типа 2. После однократного приема внутрь 100 мг и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (медианное значение Tmax) достигается через 1-2 часа после введения дозы препарата. Максимальные концентрации в плазме Cmax и AUC канаглифлозина увеличивались дозопропорционально при применении доз от 50 мг до 300 мг. Кажущийся конечный период полувыведения (t1/2) (выраженный как ± стандартное отклонение) составил 10,6 ± 2,13 часа и 13,1 ± 3,28 часа при применении дозировок 100 мг и 300 мг соответственно. Равновесная концентрация достигалась через 4–5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100–300 мг один раз в сутки. Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени. Накопление препарата в плазме достигает 36% после многократного приема. Всасывание Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина, поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать колебания постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи. Распределение Средняя максимальная концентрация канаглифлозина в равновесном состоянии после однократной внутривенной инфузии у здоровых лиц составила 119 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связывание с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме. Связывание с белками плазмы значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Метаболизм O-глюкуронирование является основным путем метаболической элиминации канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. CYP3A4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозина в организме человека минимален (приблизительно 7%). При исследованиях in vitro, канаглифлозин не ингибировал цитохром P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, не индуцировал CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 в концентрации, превышающей терапевтическую. В исследованиях in vivo не было замечено какого-либо клинически значимого эффекта на CYP3A4 (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Выведение После перорального приема однократной дозы 14С-канаглифлозина здоровыми добровольцами 41,5%, 7,0% и 3,2% введенной радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и O-глюкуронидного метаболита соответственно. Энтерогепатическая циркуляция канаглифлозина была незначительна. Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30,5%). Менее 1% дозы выводится в виде неизмененного канаглифлозина с мочой. Почечный клиренс при применении доз 100 мг и 300 мг дозы варьировался от 1,30 до 1,55 мл/мин. Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых лиц после внутривенного введения. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Почечная недостаточность не влияла на Cmax канаглифлозина. По сравнению со здоровыми добровольцами, сывороточный показатель AUC канаглифлозина увеличивался примерно на 13%, 29% и 29% у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, соответственно, но был одинаков у здоровых испытуемых и пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН). Данное повышение AUC канаглифлозина не было расценено как клинически значимое. Не рекомендуется назначать канаглифлозин пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ТСПН), пациентам, находящимся на диализе, так как не ожидается, что канаглифлозин будет эффективен у этих пациентов. Элиминация канаглифлозина посредством диализа была минимальна. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с нормальной функцией печени показатели Cmax и AUC∞ повышались на 107% и 110% соответственно, у пациентов с циррозом печени класса А по шкале Чайлд-Пью снижались на 4% и повышались на 96% и 111% соответственно, у пациентов с циррозом печени класса В по шкале Чайлд-Пью (умеренным нарушением функции печени) после введения однократной дозы канаглифлозина 300 мг. Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуются. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому не рекомендуется применять канаглифлозин у данной группы пациентов. Пожилые пациенты (≥ 65 лет) Возраст не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа. Дети (<18 лет) Исследования, характеризующие фармакокинетику канаглифлозина у детей, не проводились. Другие группы пациентов Коррекции дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или индекса массы тела не требовались. Эти характеристики не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа. Фармакодинамика Механизм действия Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрий-глюкозный транспортный белок 2 (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца. Канаглифлозин является ингибитором натрий-глюкозного транспортного белка 2. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выделение глюкозы с мочой, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулин-независимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение экскреции глюкозы с мочой посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению систолического артериального давления; увеличение выделения глюкозы с мочой приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела. В исследованиях III фазы, в которых проводился тест толерантности со смешанным завтраком, применение канаглифлозина в дозе 300 мг приводило к более выраженному снижению колебаний уровня постпрандиальной гликемии, чем при применении дозы 100 мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного белка SGLT1, с учетом транзиторных высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низким потенциалом). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции при применении канаглифлозина. Фармакодинамические эффекты В ходе клинических исследований после однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с сахарным диабетом 2 типа, почечный порог для глюкозы дозозависимо уменьшался, экскреция глюкозы с мочой увеличивалась. Начальное значение почечного порога для глюкозы составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего почечного порога глюкозы наблюдалось при применении дозировки 300 мг 1 раз в день и составляло от 4 до 5 ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. В ходе клинического исследования применения канаглифлозина в дозах от 100 до 300 мг 1 раз в день пациентами с сахарным диабетом 2 типа в течение 16 дней, снижение почечного порога для глюкозы и увеличение экскреции глюкозы с мочой было постоянным. При этом концентрация глюкозы в плазме крови снижалась дозозависимо в первый день применения с последующим устойчивым снижением концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды. Применение одной дозы 300 мг канаглифлозина перед приемом пищи смешанной калорийности пациентами с сахарным диабетом 2 типа вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством ренального и экстраренального механизмов. В ходе клинических исследований 60 здоровых добровольцев получали однократно перорально 300 мг канаглифлозина, 1200 мг канаглифлозина (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QT ни при применении рекомендованной дозы 300 мг, ни при применении дозы 1200 мг. При применении дозы 1200 мг пик плазменной концентрации канаглифлозина был примерно в 1,4 раза выше равновесной пиковой концентрации после приема дозы 300 мг один раз в день. Гликемия натощак В ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами приводило к средним значениям изменений гликемии натощак в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от -1,2 ммоль/л до -1,9 ммоль/л при применении дозировки 100 мг и от -1,9 ммоль/л до -2,4 ммоль/л – при применении дозировки 300 мг, соответственно. Данный эффект был близок к максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего периода лечения. Постпрандиальная гликемия В ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум оральным гипогликемическим средствам проводилось измерение постпрандиальной гликемии после применения теста толерантности со стандартизированным смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к среднему снижению уровня постпрандиальной гликемии в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от -1,5 ммоль/л до -2,7 ммоль/л – при использовании дозировки 100 мг и от -2,1 ммоль/л до -3,5 ммоль/л – при использовании дозировки 300 мг, соответственно, в связи со снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний уровня постпрандиально гликемии. Масса тела Канаглифлозин 100 мг и 300 мг в качестве монотерапии и в качестве двойной или тройной дополнительной терапии вызывал статистически значимое сокращение процентной массы тела за 26 недель, по сравнению с плацебо. За два 52-недельных активных контролируемых исследования, сравнивающих канаглифлозин с глимепиридом и ситаглиптином, устойчивое и статистически значимое среднее снижение процентной массы тела для канаглифлозина как дополнительной терапии к метформину составило -4,2% и -4,7% для канаглифлозина 100 мг и 300 мг соответственно, по сравнению с комбинацией глимепирида и метформина (1,0%) и -2,5% для канаглифлозина 300 мг в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, по сравнению с ситаглиптином в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной (0,3%). Кровяное давление В плацебо-контролируемых исследованиях, лечение канаглифлозином 100 мг и 300 мг вызвало среднее снижение систолического кровяного давления -3,9 мм рт.ст. и -5,3 мм рт.ст. соответственно, по сравнению с плацебо (-0,1 мм), и меньший эффект на диастолическое артериальное давление с изменением среднего значения для канаглифлозина 100 мг и 300 мг -2,1 мм рт.ст. и -2,5 мм рт.ст. соответственно, по сравнению с плацебо (-0,3 мм). Существенных изменений в частоте сердечных сокращений не было. Функция бета-клеток Исследования применения канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа указывают на улучшение функции бета-клеток, согласно данным оценки модели гомеостаза в отношении функции данных клеток (HOMA2-%B) и улучшению скорости секреции инсулина при использовании теста толерантности со смешанным завтраком. Показания к применению Улучшение гликемического контроля при лечении сахарного диабета типа 2 у взрослых пациентов: - для которых диета и физические нагрузки не обеспечивают адекватного гликемического контроля и применение метформина считается нецелесообразным или противопоказанным. - в качестве дополнительного средства с другими сахароснижающими препаратами, включая инсулин, когда они совместно с диетой и физическими нагрузками не обеспечивают адекватного гликемического контроля. Способ применения и дозы Инвокана® следует принимать перорально один раз в день, желательно до первого приема пищи. Взрослые ( ≥ 18 лет) Рекомендуемая начальная доза Инвокана® составляет 100 мг один раз в день. Пациенты, хорошо переносящие 100 мг препарата один раз в день, у которых расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин./1,73 м2 или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин., и которым необходим более жесткий контроль уровня глюкозы в крови, доза препарата может быть увеличена до 300мг один раз в день (см. раздел «Особые указания»).  Необходимо следить за увеличением дозы препарата для пациентов в возрасте ≥ 75 лет, пациентов, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, или других пациентов, для которых начальный диурез, вызванный приемом препарата Инвокана®, представляет риск (см. раздел «Особые указания»). Для пациентов, у которых замечена дегидратация, перед приемом препарата Инвокана® рекомендуется корректировать данное состояние (см. раздел «Особые указания»). При применении препарата Инвокана® в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими секрецию (например, препаратами сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность использования более низких доз вышеуказанных препаратов (см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Побочные действия»). Пожилые пациенты в возрасте ≥ 65 лет Следует принимать во внимание почечную функцию и риск дегидратации (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с почечной недостаточностью Для пациентов, у которых значение рСКФ от 60 мл/мин./1,73 м2 до < 90 мл/мин./1,73 м2 или с от CrCl 60 мл/мин. до <90 мл/мин., регулировать дозу не нужно. Пациентам, у которых значение рСКФ < 60 мл/мин./1,73 м2 или с CrCl < 60 мл/мин. не следует назначать препарат Инвокана®. Для пациентов, хорошо переносящих препарат Инвокана®, у которых значение рСКФ все время меньше 60 мл/мин./1,73 м2, или чей CrCl 60 мл/мин., 100 мг препарата Инвокана® назначают один раз в день. Прием препарат Инвокана® следует прекратить, если значение рСКФ постоянно меньше 45 мл/мин./1,73 м2, или, у кого CrCl постоянно меньше 45 мл/мин. (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Особые указания», «Побочные действия»). Препарат Инвокана® также не следует применять пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) или пациентам на диализе, поскольку таким пациентам препарат не эффективен (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Пациенты с печёночной недостаточностью Для пациентов с легкой или умеренной степенью печёночной недостаточности регулировать дозу не нужно. Не было изучено действие препарата препарат Инвокана® на пациентах с тяжелой степенью печёночной недостаточности, поэтому употребление препарата таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты детского возраста до 18 лет Безопасность и эффективность препарата Инвокана® у детей до 18 лет не была установлены. Данные отсутствуют. Препарат Инвокана® следует принимать перорально один раз в день, желательно до первого приема пищи. Таблетки следует глотать полностью. Пропуск дозы В случае пропуска дозы ее следует принять, как только пациент осознает пропуск; двойную дозу в этот день принимать не следует. Побочные действия Данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований канаглифлозина с частотой ≥ 2% , систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000). Очень часто - гипогликемия в сочетании с инсулином или препаратами сульфонилмочевины - вульвовагинальный кандидоз**g, включая вульвовагинальную грибковую инфекцию, вульвовагинит, вагинальную инфекции, вульвит, генитальную грибковую инфекцию Часто - запор, жаждаb, тошнота -полиурия или поллакиурияe, инфекция мочевыделительной системыf - баланит или баланопостит**h, включая грибковый баланит - дислипидемияi, повышение гематокрита**j Нечасто - обезвоживание* - постуральное головокружение*, обморок* - пониженное давление*, ортостатическая гипотензия* - сыпьc, крапивница - повышение уровня креатинина в крови**k, повышение уровня мочевины в крови**l, повышение уровня калия в крови**m, повышение уровня фосфатов в кровиn - переломы костейd *- касательно объема деплеции см. раздел «Особые указания» **- см. раздел «Особые указания» a- профиль безопасности индивидуальных показателей (включая исследования взрослых пациентов [≥ 55 лет ≤ 80 лет] с почечной недостаточностью средней степени; пациентов с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний), нежелательных явления которых указаны выше; b- жажда, включая сухость во рту и полидипсию; с- сыпь, включая эритематозную, генерализованную, макулезную, макулопапулезную, зудящую, пустулезную и везикулярную сыпь; d- репортирование о переломе кости 0,7% и 0,6% для канаглифлозин 100 мг и 300 мг соответственно, по сравнению с 0,3% для плацебо. См. раздел «Особые указания»; e- полиурия или поллакиурия, включая императивные позывы к мочеиспусканию, ноктурию и усиленный диурез; f- инфекции мочевыделительной системы, включая цистит, почечную инфекцию и уросепсис. Не выявлено дисбаланса между канаглифлозин 100 мг, канаглифлозин 300 мг и плацебо для почечной инфекции или уросепсиса; g- вульвовагинальный кандидоз, включая вульвовагинальную грибковую инфекцию, вульвовагинит, вагинальную инфекции, вульвит, генитальную грибковую инфекцию; h- баланит или баланопостит, включая грибковый баланит и генитальную грибковую инфекцию; i- средний процент увеличивается от базовой линии для канаглифлозина 100 мг и 300 мг соответственно, в сравнении с плацебо, общий холестерин; 3,4% и 5,2 % по сравнению с 0,9%; HDL - холестерин на 9,4% и 10,3 % по сравнению с 4,0%; LDL - холестерина на 5,7% и 9,3 % по сравнению с 1,3%; не-ЛПВП - холестерина на 2,2% и 4,4% по сравнению с 0,7%; триглицеридов на 2,4% и 0,0 % против 7,6%; j- среднее изменение гематокрита от исходного уровня составлял 2,4 % и 2,5 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг, соответственно, по сравнению с 0,0 % для плацебо; k- средний процент изменения креатинина от базовой линии составлял 2,8 % и 4,0% для канаглифлозина 100 мг и 300 мг, соответственно, по сравнению с 1,5 % в группе плацебо; l- cредний процент изменения азота мочевины в крови от базовой линии составлял 17,1 % и 18,0 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг, соответственно, по сравнению с 2,7 % в группе плацебо; m- cредний процент изменения калия в крови от базовой линии были 0,5% и 1,0% по канаглифлозина 100 мг и 300 мг, соответственно, по сравнению с 0,6% в группе плацебо; n- cредний процент изменения уровня сывороточного фосфата от исходного значения составляли 3,6 % и 5,1 % для канаглифлозина 100 мг и 300 мг, соответственно, по сравнению с 1,5 % для плацебо. Описание отдельных неблагоприятных реакций Неблагоприятные реакции, связанные с дегидратацией В сводном анализе четырех 26-недельных плацебо-контролируемых исследований, количество всех встречаемых неблагоприятных реакций, связанных с дегидратацией (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, пониженное давление, обезвоживание, и обморок) среди пациентов, принимающих 100 мг канаглифлозина, составило 1,2%, 1,3% — среди принимающих 300 мг канаглифлозина, и 1,1% — среди принимающих плацебо. Количество таких реакций среди пациентов, получающих лечение канаглифлозином в двух активных контролируемых исследованиях, было схожим с количеством таких реакций среди пациентов, принимающих сравниваемые препараты. В специальном сердечно-сосудистом исследовании пациентов в целом старше, у которых диабет перешел в более сложную стадию, количество встречаемых неблагоприятных реакций, связанных с дегидратацией, среди пациентов, принимающих 100 мг канаглифлозина, составило 2,8%, 4,6% — среди принимающих 300 мг канаглифлозина, и 1,9% — среди принимающих плацебо. Повышение уровня холестерина - липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) Наблюдалось дозозависимое повышение уровня ЛПНП при применении канаглифлозина. Средние изменения уровня ЛПНП в процентах от исходного уровня по сравнению с плацебо составили 0,11 ммоль/л (4,5%) и 0,21 ммоль/л (8,0%) при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг соответственно. Средние исходные значения уровня ЛПНП составляли 2,76 ммоль/л, 2,70 ммоль/л и 2,83 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг и плацебо соответственно. Повышение уровня гемоглобина При применении канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг (3,5% и 3,8% соответственно) наблюдалось небольшое повышение среднего процентного изменения концентрации гемоглобина от исходного уровня по сравнению с незначительным снижением в группе плацебо (-1,1%). Наблюдалось соразмерное небольшое повышение среднего процентного изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. У большей части пациентов наблюдалось повышение уровня гемоглобина (> 20 г/л), имевшее место у 6,0% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 5,5% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 1,0% пациентов, получавших плацебо. Большинство значений оставались в пределах нормы. Снижение сывороточного уровня уратов При применении канаглифлозина в дозировках 100 мг и 300 мг наблюдалось умеренное снижение среднего изменения уровня уратов от исходного уровня (-10,1% и -10,6%, соответственно) по сравнению с плацебо, при применении которого наблюдалось небольшое повышение по сравнению с исходным уровнем (1,9%). Снижение сывороточного уровня уратов в группах канаглифлозина было максимальным или близким к максимальному на 6 неделе и сохранялось на протяжении терапии. Отмечалось преходящее повышение уровня мочевой кислоты в моче. По результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах 100 мг и 300 мг было показано, что частота случаев нефролитиаза не была повышена. Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы Не было выявлено увеличения риска для сердечно-сосудистой системы при применении канаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Гипогликемия при дополнительной терапии инсулином или стимуляторами секреции инсулина При монотерапии или в сочетании с метформином случаи гипогликемии среди групп лечения встречались нечасто (приблизительно 4%), включая группы, принимающие плацебо. Когда же канаглифлозин был добавлен к инсулиновой терапии, гипогликемия наблюдалась у 49,3%, 48,2%, и 36,8% пациентов, принимающих 100 мг, 300 мг канаглифлозина, и плацебо, соответственно, а также тяжелая гипогликемия была обнаружена у 1,8%, 2,7%, и 2,5% пациентов, принимающих 100 мг, 300 мг канаглифлозина, и плацебо, соответственно. При добавлении канаглифлозина к терапии препаратом сульфонилмочевины, гипогликемия наблюдалась у 4,1%, 12,5%, и 5,8% пациентов, принимающих 100 мг, 300 мг канаглифлозина, и плацебо, соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Лекарственные взаимодействия»). Генитальные грибковые инфекции Вульвовагинальный кандидоз (включая вульвовагинит и вульвовагинальную грибковую инфекцию) был обнаружен у 10,4% и 11,4% пациенток, принимающих 100 мг, 300 мг канаглифлозина, соответственно, относительно 3,2% среди пациенток, принимающих плацебо. Большинство случаев вульвовагинального кандидоза случилось во время первых четырех месяцев лечения канаглифлозином. Среди пациенток, принимающих канаглифлозин, у 2,3% было обнаружено более одной инфекции. В целом 0,7% всех пациенток прекратили прием канаглифлозин в связи с вульвовагинальным кандидозом. Кандидозный баланит или баланопостит был обнаружен у 4,2% и 3,7% пациентов мужского пола, принимающих 100 мг, 300 мг канаглифлозина, соответственно, относительно 0,6% среди пациентов, принимающих плацебо. Среди пациентов, принимающих канаглифлозин, у 0,9% было обнаружено более одной инфекции. В целом 0,5% пациентов мужского пола прекратили прием канаглифлозин в связи с кандидозным баланитом или баланопоститом. В редких случаях, был найден фимоз, а иногда проводилось обрезание (см. раздел «Особые указания»). Инфекции мочевых путей Инфекции мочевых путей чаще встречались среди принимающих 100 мг и 300 мг канаглифлозина (5,9% против 4.3%, соответственно) относительно 4,0% среди принимающих плацебо. Степень большинства инфекций была от легкой до умеренной без усиления серьезных неблагоприятных реакций. Испытуемые отвечали требованиям стандартной терапии в ходе лечения канаглифлозином. С приемом канаглифлозина количество повторных инфекций не увеличилось. Неблагоприятные реакции в особых группах пациентов Взрослые пожилые пациенты (в возрасте ≥ 65 лет) При сводном анализе восьми плацебо-контролируемых и активно-контролируемых исследований, профиль безопасности препарата для пожилых пациентов в целом совпадал с профилем для младших пациентов. Среди пациентов в возрасте ≥ 75 лет чаще встречались неблагоприятные реакции, связанные с дегидратацией (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, пониженное давление) в количестве 4,9%, 8,7% и 2,6% среди принимающих 100 мг канаглифлозина, 300 мг канаглифлозина и в контрольной группе, соответственно. Уменьшение значения рСКФ (-3,6% и -5,2%) были замечены среди принимающих 100 мг и 300 мг канаглифлозина, соответственно, относительно контрольной группы (-3,0%) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Пациенты с почечной недостаточностью (рСКФ < 60 мл/мин./1,73 m2 или CrCl < 60 мл/мин.) Среди пациентов с исходным значением рСКФ < 60 мл/мин./1,73 м2 или CrCl < 60 мл/мин. чаще встречались неблагоприятные реакции, связанные с дегидратацией (напр., постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, пониженное давление) в количестве 4,7%, 8,1% и 1,5% среди принимающих 100 мг канаглифлозина, 300 мг канаглифлозина и плацебо, соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Число пациентов с повышенным сывороточным калием было больше среди пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности, и составило 7,5%, 12,3% и 8,1% среди принимающих 100 мг канаглифлозина, 300 мг канаглифлозина и плацебо, соответственно. В целом, изменения были временными и не требовали особого лечения. Повышение уровня креатинина сыворотки на 10-11 % и BUN приблизительно на 12% наблюдалось среди пациентов, принимающих обе дозы канаглифлозина. Соотношение пациентов с большим уменьшением значения рСКФ (> 30%) в любой момент во время лечения составило 9,3%, 12,2% и 4,9% среди принимающих 100 мг, 300 мг канаглифлозина и плацебо, соответственно. В конце исследования снижение этого значения наблюдалось у 3,0% пациентов, принимавших 100 мг канаглифлозина , 4,0% — среди принимавших 300 мг, и 3,3% — плацебо (см. раздел «Особые указания»). Противопоказания - гиперчувствительность к канаглифлозину или любому другому компоненту препарата - беременность и период лактации (эффективность и безопасность не установлены) - детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) Лекарственные взаимодействия Фармакодинамическое взаимодействие Диуретики Канаглифлозин может усилить действие диуретиков, а также увеличить риск обезвоживания и пониженного давления (см. раздел «Особые указания»). Инсулин и стимуляторы секреции инсулина Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, могут вызвать гипогликемию. Следовательно, для снижения риска гипогликемии необходимо снизить дозу инсулина или стимулятора секреции инсулина при совместном применении с канаглифлозином (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»). Фармакокинетическое взаимодействие Действие других лекарственных препаратов на канаглифлозин Метаболизм канаглифлозина осуществляется, прежде всего, через глюкуронидный конъюгат, при содействии УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1A9 (UGT1A9) и 2B4 (UGT2B4). Канаглифлозин распространяется с помощью Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Ферментные стимуляторы (такие как зверобой обыкновенный [Hypericum perforatum], рифампицин, барбитураты, фенитоин, карбамазепин, ритонавир, эфавиренц) могут стать причиной снижения действия канаглифлозина. После совместного применения канаглифлозина с рифампицином (стимулятором различных активных переносчиков и ферментов, метаболизирующих лекарственные средства), было отмечено уменьшение системного воздействия канаглифлозина в средней концентрации в моче (AUC) и в максимальной концентрации (Cmax) на 51% и на 28%, соответственно. Такое снижение воздействия канаглифлозина может привести к снижению эффективности препарата. Если требуется ввести смешанный стимулятор этих UGT- ферментов и транспортных белков вместе с канаглифлозином, необходимо контролировать уровень глюкозы в крови, чтобы оценить реакцию организма на канаглифлозин. Если же необходимо ввести стимулятор UGT-ферментов вместе с канаглифлозином, дозу увеличивают до 300 мг один раз в день, в случае хорошей переносимости пациентами 100 мг канаглифлозина один раз в день, значение их рСКФ ≥ 60 мл/мин./1,73 м2 или CrCl ≥ 60 мл/мин., и им требуется дополнительный контроль уровня глюкозы в крови. Для пациентов, у которых значение рСКФ от 45 мл/мин./1,73 м2 и меньше 60 мл/мин./1,73 м2 или CrCl от 45 мл/мин. и меньше 60 мл/мин., и которые принимают 100 мг канаглифлозина, а также проходят сопутствующую терапию UGT-ферментным стимулятором, и которым требуется дополнительный контроль уровня глюкозы в крови, следует рассмотреть возможность применения других видов терапии для снижения уровня глюкозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Холестирамин может потенциально снизить воздействие канаглифлозина. Канаглифлозин следует принимать как минимум за час до или через 4-6 часов после ввода секвестранта жёлчных кислот, чтобы свести к минимуму возможные трудности с их усваиванием. Исследование взаимодействия препаратов предполагают, что фармакокинетика канаглифлозина не меняется под воздействием метформина, гидрохлоротиазида, оральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрола), циклоспорина и/или пробенецида. Влияние канаглифлозина на другие лекарственные препараты Дигоксин: Совместное применение 300 мг канаглифлозина один раз в день в течение недели и одной дозы дигоксина в количестве 0,5 мг, после чего принималось 0,25 мг дигоксина ежедневно в течение 6 дней, привело к повышению уровня дигоксина на 20% в AUC и на 36% в Cmax, возможно в связи с ингибированием P-gp. Было выявлено, что канаглифлозин ингибировал P-gp in vitro. Пациенты, принимающие дигоксин или другие сердечные гликозиды (напр., дигитоксин), должны регулярно наблюдаться у соответствующего специалиста. Дабигатран: совместное применение канаглифлозина (слабого ингибитора P-gp) и дабигатрана этексилата (субстрат P-gp) не изучено. Учитывая, что концентрация дабигатрана может увеличиваться с присутствием канаглифлозина, совместный прием дабигатрана с канаглифлозином должен происходит под особым контролем врача (наблюдение кровотечения или анемии). Симвастатин: совместное применение 300 мг канаглифлозина один раз в день в течение 6 дней и одной дозы в 40 мг симвастатина (CYP3A4 субстрат) привело к повышению уровня симвастатина на 12% в AUC и на 9% в Cmax, а также к повышению уровня симвастатиновой кислоты на 18% в AUC и на 26% в Cmax. Повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты не является клинически значимым. Ингибирование BCRP с помощью канаглифлозина нельзя исключать на уровне желудочно-кишечного тракта, после чего может начаться усиленное воздействие лекарств, переносимых через BCRP, напр., определенных статинов, на подобие розувастатина и некоторых противоопухолевых препаратов. Во время исследований взаимодействия препаратов, в равновесном состоянии канаглифлозин не имел какого-либо клинически значимого действия на фармакокинетику метформина, оральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрола), глибенкламид, парацетамол, гидрохлоротиазид или варфарин. Особые указания Общие Применение канаглифлозина не изучалось у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, поэтому не рекомендуется назначать его данной категории пациентов. Канаглифлозин нельзя использовать для лечения диабетического кетоацидоза, у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН) или у пациентов, находящихся на диализе, так как такое лечение не будет эффективным в данных клинических обстоятельствах. Использование пациентами с почечной недостаточностью Эффективность канаглифлозина зависит от почечной функции, и эффективность снижается у пациентов, имеющих умеренно выраженную почечную недостаточность и, скорее всего, отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способы применения и дозы»). У пациентов с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации < 60 мл/ мин/1,73 м2 или клиренсом креатинина < 60 мл/мин, стало известно о более высокой частоте побочных реакций, связанных с уменьшением объема межклеточной жидкости (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия), особенно с применением 300 мг дозы. Кроме того, у таких больных было зарегистрировано больше случаев повышения калия и большее увеличение сывороточного креатинина и азота мочевины крови (АМК) (см. раздел «Побочные эффекты»). Таким образом, доза канаглифлозина должна быть ограничена до 100 мг один раз в день у пациентов с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации < 60 мл/мин / 1,73 м2 или клиренсом креатинина < 60 мл/мин, и канаглифлозин не должен использоваться пациентами с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации < 45 мл/мин /1,73 м2 или клиренсом креатинина <45 мл/мин (см. раздел «Способы применения и дозы»). Канаглифлозин не изучался в случаях с тяжелой почечной недостаточностью (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м2 или клиренс креатинина < 30 мл/мин) или абсолютной почечной недостаточностью. Мониторинг функции почек рекомендуется осуществлять следующим образом: - До начала приема канаглифлозина и, как минимум, один раз в год, в дальнейшем (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные эффекты», «Фармакокинетика» и «Фармакодинамика») - До начала приема сопутствующих лекарственных средств, которые могут уменьшить почечную функцию и впоследствии периодически - Для почек, функция которых приближается к средней почечной недостаточности, по крайней мере, от 2 до 4 раз в год. Если функц