Гордокс инъекцияға арналған ерітінді 100000 ЕД 10 мл № 1 Семейде

ГОРДОКС®

Торговое название

Гордокс®

Международное непатентованное название

Апротинин

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 10 мл

Состав

10 мл раствора содержит

активное вещество – апротинин,раствор концентрированный, 100 000 КИЕ,

вспомогательные вещества: натрия хлорид, спирт бензиловый,вода для инъекций.

Описание

Прозрачный, бесцветный или слегка окрашенный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Гемостатики. Ингибиторы протеинолиза. Апротинин.

Код АТС B02AB01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения апротинин быстро распределяетсяпо всему внеклеточному пространству, что сопровождается быстрым снижениемконцентрации апротинина в плазме. Период полувыведения составляет от 0,3 до 0,7часа. Через 5 часов послевведения, период полувыведениясоставляет от 5 до 10 часов.

Связывание с белками плазмы составляет 80%. Около 20%антифибринолитической активности было обусловлено несвязанной формой вбезбелковом слое.

В равновесной фазе объем распределения составлял около 20 литров, а общийклиренс составлял около 40 мл в минуту.

Апротинин накапливался в почках и, в меньшей степени, вхрящевой ткани.

Накопление препарата в почках является результатомсвязывания апротинина с щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальныхканальцев, а также кумуляции в фаголизосомах этих клеток. Кумуляция в хрящеобусловлена аффинностью основного апротинина к кислым протеогликанам.

В других органах концентрация препарата в основном неотличалась от содержания в сыворотке. Наименьшая концентрация препаратанаблюдалась в головном мозге; апротинин практически не поступал вспинномозговую жидкость.

Лишь небольшое количество апротинина проникает черезплацентарный барьер. Плацента не может считаться полностью непроницаемой дляапротинина, однако скорость пенетрации крайне низка.

Проникновение апротинина в грудное молоко не исследовалось. Однаков связи с тем, что апротинин не всасывается после перорального приема,апротинин, присутствующий в грудном молоке, не может нанести вред грудномумладенцу, независимо от его количества.

Метаболизм, элиминация и экскреция

Молекула апротинина в почках под действием лизосомальныхферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. С мочойэкскретируется менее 5% от введенной дозы апротинина. После внутривенноговведения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131I от 25% до 40%помеченного вещества экскретировалось в течение 48 часов с мочой в формеметаболитов. Эти метаболиты не обладали никакой фермент-ингибирующей активностью.

Данных о применении препарата у пациентов с терминальнойстадией почечной недостаточности не имеется; однако у пациентов с нарушениемфункции почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических измененийили очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы втаких случаях не требуется.

Фармакодинамика

Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеазширокого спектра, обладающую антифибринолитической активностью. Образуяобратимый стехиометрический комплекс фермент-ингибитор, апротинин у человекаингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме и тканях, что приводит кингибированию фибринолиза.

Кроме того, он ингибирует контактную фазу активациисвертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции истимуляции фибринолиза.

Апротинин используется во время операций в условияхискусственного кровообращения, так как ослабляет воспалительные реакции, чтоприводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижениюкровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследованиясредостения по поводу кровотечения.

Показания к применению

- для снижения периоперационной кровопотери и потребности вгемотрансфузии во время операций на открытом сердце у взрослых пациентов,которым проводится аорто-коронарное шунтирование

Способ применения и дозы

Перед началом введения у всех пациентов необходимо провеститест на антитела IgG, специфичные к апротинину.

Тест-доза

Вследствие риска развития аллергической (анафилактической)реакции, всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КИЕ(калликреин-ингибирующих единиц) апротинина (1 мл) как минимум за 10 минут довведения начальной дозировки. Если начальная дозировка 1 мл не вызвалааллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозировку.

Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведениятеста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведениястандартного экстренного лечения анафилактических и аллергических реакций.

Во время операций на открытом сердце (с аппаратомискусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности вгемотрансфузии:

Дозировка

После введения в наркоз (но до проведения стернотомии)рекомендуется ввести нагрузочную дозу от 1 до 2 миллионов КИЕ путем медленнойвнутривенной инъекции или инфузии в течение 20 – 30 минут. Следующие 1 – 2миллиона КИЕ следует вводить после включения аппарата искусственногокровообращения. С целью избежания физической несовместимости апротинина игепарина, добавляемого к раствору первичного заполнения насоса, каждый препаратследует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессерециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратовдо того, как они смешаются друг с другом. После первоначальной болюсной инфузиив высокой дозе следует вводить от 250000 до 500000 КИЕ в час путем непрерывнойинфузии до окончания операции.

В целом общее количество апротинина, введенного в течениелечебного цикла, не должно превышать 6 миллионов КИЕ, что связано с содержаниембензилового спирта в инъекционном растворе.

Гордокс для внутривенного введения следует вводить черезцентральный венозный катетер, который не следует использовать для введениякакого-либо другого лекарственного препарата.

Гордокс можно вводить только пациентам, находящимся вположении лежа; введение должно проводиться медленно (максимальная скорость –от 5 до 10 мл в минуту) путем внутривенной инъекции или краткосрочной инфузии.

У пациентов с нарушением функции почек и у пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Применение в педиатрии:

грудные дети, дети младшего возраста, дети и подростки: эффективностьи безопасность препарата в этой возрастной группе пациентов не установлена.

Побочные действия

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергическихили анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частотаразвития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5 процентов. Частотапобочных реакций повышается в случае, если повторное введение имеет место втечение 6 месяцев после первичного лечения (частота составляет 5% при повторнойэкспозиции в течение 6 месяцев и 0,9% при повторной экспозиции после истечения6 месяцев). Кроме того, частота тяжелых анафилактических реакций дополнительноувеличивается у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин болеедвух раз. Даже в том случае, если пациент хорошо перенес повторное лечениеапротинином, следующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакциюили, в крайне редких случаях, фатальный анафилактический шок. В аллергическиеили анафилактические реакции вовлекаются органы и системы, что проявляется ввиде:

- сердечно-сосудистая система: гипотензии

- пищеварительная система: тошноты

- дыхательная система: астмы (бронхоспазма)

- кожа и ее придатки: зуда, крапивницы, сыпи.

Если аллергическая реакция развивается во время инъекции илиинфузии, то введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следуетиспользовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе введениеадреналина, замещение объема и кортикостероиды.

По частоте побочных действий:

Частые от > 1% до < 10%

- инфаркт миокарда

Нечастые от > 0,1% до < 1%

- ишемия миокарда, окклюзия / тромбоз коронарной артерии, перикардиальныйвыпот, сосудистые нарушения, в том числетромбоз

- нарушение функции почек, почечная недостаточность,олигурия

Редкие от > 0,01% до < 0,1%

- артериальный тромбоз (и его формы, характерные дляжизненно важных органов, например: почек, легких, мозга)

- аллергические реакции (анафилактические / анафилактоидныереакции)

Очень редкие < 0,01%

- реакции, возникшие в месте инъекции или инфузии(тромбо-флебит в месте венепункции)

- тромбоэмболия легочной артерии

- нарушение свертываемости крови, в том числедиссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), коагулопатия

- анафилактический шок (угрожающий жизни)

Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующим веществам или клюбому из вспомогательных веществ препарата

- детский и подростковый возраст младше 18 лет

- у пациентов, у которых имеются антитела IgG, специфичные капротинину, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии

- в случае если проведение тестирования на специфическиеантитела IgG против апротинина перед началом лечения невозможно, нопредполагается, что пациент получал лечение апротинином в течениепредшествующих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано

Лекарственные взаимодействия

Апротинин ингибирует действие тромболитических препаратов, втом числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП = рекомбинантныйтканевой активатор плазиминогена), причем эффект ингибирования зависит от дозыпрепарата.

Особые указания

Проведенные в последнее время обсервационные исследованияподтверждают, что лечение апротинином может сопровождаться нарушением функциипочек, в особенности у пациентов, у которых уже имеется поражение почек. Прианализе результатов плацебо-контролируемых исследований, осуществленных упациентов, которым проводилась операция аорто-коронарного шунтирования, былопоказано, что в группе, получавшей апротинин, наблюдалось повышение уровнякреатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл в сравнении с нормальным значением.Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функциипочек или имеющим риск поражения почек (например, при одновременном леченииаминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

Данный препарат содержит бензиловый спирт. В соответствии сЕвропейским руководством, суточная дозировка бензилового спирта не должнапревышать 90 мг на килограмм веса тела. Таким образом, в течение лечебногоцикла максимальная дозировка апротинина не может превышать 6 миллионов КИЕ.*.

При использовании апротинина необходима тщательная оценкасоотношения пользы и риска, в особенности у пациентов, которые ранее ужеприменяли апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал, содержащиеапротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция. Хотя вбольшинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешающей дозы втечение 12 месяцев, имеются отдельные сообщения о случаях, когдаанафилактическая реакция возникала при повторной экспозиции после истечения 12месяцев. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средстваэкстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, получающим лечение Гордоксом, необходимосначала ввести тестовую дозу, для того чтобы оценить наличие склонности каллергическим реакциям. Тестовая доза должна вводиться пациенту в операционной.

Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минут до проведениятеста с апротинином.

Тестовая доза Гордокса у всех пациентов должна составлятьодин миллилитр (10000 КИЕ), после чего необходимо наблюдать за пациентом втечение, как минимум, 10 минут, прежде чем ввести нагрузочную дозу.

Однако даже, несмотря на отсутствие осложнений в периодпосле введения первоначальной дозы 1 мл, терапевтическая доза Гордокса можетвызвать анафилактическую реакцию. В случае если развивается анафилактическаяреакция, инфузию препарата следует прекратить и принять необходимые экстренныемеры.

В связи с возможностью развития реакцийгиперчувствительности, перед началом применения Гордокса необходимо тщательнооценить соотношение пользы и риска у каждого пациента, который уже получаллечение апротинином.

В случае если известно, что пациент уже получал или могполучать повторное лечение апротинином, рекомендуется соблюдать следующие мерыпредосторожности. Всем пациентам как минимум за 10 минут до введенияпервоначальной дозы следует вводить тестовую дозу Гордокса в объеме 1 миллилитр(10000 КИЕ). Кроме того, за 15 минут до введения тестовой дозы Гордокса можноввести антагонист H1 (например, клемастин) и антагонист H2 (например,циметидин). При необходимости для лечения аллергической

(анафилактической) реакции следует использовать стандартныемеры экстренной помощи.

Не следует, однако, забывать о том, что терапевтическая дозаможет вызвать аллергическую реакцию, даже если пациент хорошо перенес введениепервичной 1-миллилитровой тестовой дозы, не испытав при этом никакихнежелательных симптомов. Если это произошло, инфузию Гордокса следуетнемедленно прекратить и приступить к проведению стандартных мероприятийэкстренной помощи для лечения анафилактических реакций.

У пациентов, получавших Гордокс, отмечено повышение частотыразвития почечной недостаточности и смертности, в сравнении с сопоставимой повозрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинскиманамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты вусловиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фонеглубокой гипотермии. В таких случаях Гордокс можно назначать лишь с крайней осторожностью.Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.

Дополнительные предупреждения по применению препарата вусловиях искусственного кровообращения

Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности нафоне искусственного кровообращения при одновременном использовании Гордоксарекомендуется использование любого из следующих методов:

1. активированное время свертывания (АВС): АВС не можетрассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатовэтого теста зависит от присутствия апротинина. Кроме того, на результаты тестаоказывают влияние различия, связанные с разведением, и температура, котораяиспользуется в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияниеапротинина выражено в меньшей степени в отношении каолинового АВС, в сравнениис АВС с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразиепротоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АВС с использованиемдиатомовой земли или 480-секундный тест АВС с использованием каолина вприсутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. Законсультацией в отношении интерпретации результатов анализа в присутствииГордокса необходимо обратиться к производителю реактивов для АВС-теста.

2. Введение постоянных дозировок гепарина: стандартнаянагрузочная доза гепарина, которая вводится до катетеризации сердца, а такжеколичество гепарина, которое добавляется к раствору первичного заполненияаппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг.Дополнительная доза гепарина определяется с учетом веса тела пациента ипродолжительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. Титрование гепарин / протамин: На результаты примененияэтого метода не оказывает влияния присутствие апротинина, поэтому он являетсяприемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина иответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введениемапротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетомконцентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином.Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должнаснижаться ниже уровня 2,7 Ед/мл (2,0 мг/кг) или ниже дозы, которая определенапри тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, проводившемся до введенияапротинина.

После окончания искусственного кровообращения, если пациентполучал инъекции Гордокса, гепарин следует нейтрализовать введением протамина.Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированногосоотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина илирассчитывается с помощью метода титрования с протамином.

Важно: использование Гордокса не означает, что потребность вгепарине снижается.

Беременность и лактация

Исследований по применению препарата у беременных женщин непроводилось.

Гордокс не следует использовать во время беременности, заисключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. Вслучае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактическаяреакция, остановка сердца и т.д.) и во время их лечения при оценке риска ипользы следует принимать во внимание потенциальную опасность нанесения вредаплоду.

Способность апротинина выделяться с грудным молоком человекане изучена. Не рекомендуется применять в период грудного кормления.

Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

С учетом сферы применения препарата, рассмотрение этихэффектов неактуально.

Передозировка

Проявления передозировки или интоксикации не описаны. Припередозировке возможно усиление побочных эффектов.

Лечение: антидота нет, рекомендуется общаясимптоматическая терапия.

Форма выпуска и упаковка

По 10 мл препарата в бесцветные стеклянные ампулы с точкойдля разлома. По 5 ампул помещают в пластиковый поддон.

По 5 поддонов вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русскомязыках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре от +15 °C до +30 °C.

Не применять препарат, если замечено помутнение содержимогоампулы. После открытия ампулы раствор немедленно использовать.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Отпускается только для стационарного применения