Краткое описание
лекарственного средства
СИНЖАРДИ®
Торговое название
СИНЖАРДИ®
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг/850 мг, 5 мг/1000 мг, 12,5 мг/850 мг, 12,5 мг/1000 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активные вещества: эмпаглифлозин 5 мг или 12,5 мг,
метформина гидрохлорид 850 мг или 1000 мг
Фармакотерапевтическая группа
Препараты, для лечения сахарного диабета. Комбинация сахароснижающих препаратов для перорального приема.
Эмпаглифлозин и метформин.
Показания к применению
Препарат СИНЖАРДИ показан взрослым в возрасте 18 лет и старше с сахарным диабетом 2-го типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля:
при недостаточном гликемическом контроле максимальной переносимой дозы метформина в виде монотерапии
при недостаточном гликемическом контроле метформином в комбинации с другими сахаропонижающими лекарственными средствами, включая инсулин
пациентам, уже получающим лечение с применением комбинации эмпаглифлозина и метформина в виде отдельных препаратов
Способ применения и дозы
Дозировка
Рекомендуемая доза - одна таблетка препарата СИНЖАРДИ два раза в день. Дозировку следует подбирать на основании текущей схемы лечения пациента, эффективности и переносимости, используя рекомендуемую суточную дозу 10 мг или 25 мг эмпаглифлозина и не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу метформина.
Для пациентов с недостаточным контролем за счет монотерапии метформином или комбинации метформина с другими сахаропонижающими лекарственными средствами, включая инсулин: у пациентов с недостаточным контролем за счет монотерапии метформином или в комбинации с другими сахаропонижающими лекарственными средствами, включая инсулин, рекомендуемая начальная доза препарата СИНЖАРДИ должна обеспечивать 5 мг эмпаглифлозина дважды в день (суточную дозу 10 мг) и дозу метформина, аналогичную уже принимаемой дозе. У пациентов, переносящих общую суточную дозу эмпаглифлозина 10 мг и нуждающихся в усиленном гликемическом контроле, дозу можно увеличить до общей суточной дозы эмпаглифлозина 25 мг.
При применении препарата СИНЖАРДИ в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином можно рассмотреть понижение дозы производных сульфонилмочевины и/или инсулина для снижения риска гипогликемии.
Для пациентов, переходящих с приема раздельных препаратов эмпаглифлозина и метформина: пациенты, переходящие с приема раздельных препаратов эмпаглифлозина (при общей суточной дозе 10 мг или 25 мг) и метформина на препарат СИНЖАРДИ, должны получать аналогичные принимаемым суточные дозы эмпаглифлозина и метформина или наиболее близкую терапевтически соответствующую дозу метформина.
Для обеспечения приема различных доз метформина препарат СИНЖАРДИ доступен в следующих дозировках:
5 мг эмпаглифлозина + 850 мг метформина гидрохлорида;
5 мг эмпаглифлозина + 1000 мг метформина гидрохлорида;
12,5 мг эмпаглифлозина + 850 мг метформина гидрохлорида;
12,5 мг эмпаглифлозина + 1000 мг метформина гидрохлорида;
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек: для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек корректировка дозы не требуется.
У пациентов с умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) прием препарата СИНЖАРДИ противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени: препарат СИНЖАРДИ не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени.
Пациенты пожилого возраста: с учетом механизма действия снижение функции почек приводит к снижению эффективности эмпаглифлозина. Препарат СИНЖАРДИ следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, поскольку метформин выводится почками и у пожилых пациентов повышена вероятность снижения функции почек. Для предупреждения лактоацидоза, связанного с приемом метформина, необходим мониторинг функции почек, особенно у пожилых людей. У пациентов в возрасте 75 лет и старше следует учитывать повышенный риск обезвоживания. Из-за ограниченного терапевтического опыта пациентам в возрасте 85 лет и старше не рекомендуется начинать лечение в данной группе населения (см. раздел «Особые указания).
Дети: безопасность и эффективность применения препарата СИНЖАРДИ у детей до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
Препарат СИНЖАРДИ следует принимать два раза в день во время еды для уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом метформина.
Все пациенты должны продолжать соблюдать диету с адекватным распределением углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать соблюдать низкокалорийную диету.
Если доза пропущена, необходимо принять препарат сразу, как только пациент об этом вспомнит, но не следует принимать две дозы одновременно. В этом случае пропущенную дозу следует пропустить.
Побочные действия
Краткое описание профиля безопасности
Наиболее частыми нежелательными эффектами в клинических исследованиях были гипогликемия при комбинированном лечении инсулином и/или производными сульфонилмочевины, инфекции мочевыводящих путей, инфекции половых путей и усиленное мочеиспускание. Клинические исследования не выявили дополнительных нежелательных реакций при применении эмпаглифлозина в качестве дополнительного средства при терапии метформином по сравнению с побочными эффектами отдельных компонентов.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата
сахарный диабет I типа
диабетический кетоацидоз
диабетическая прекома
почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин)
острые заболевания, нарушающие функцию почек (такие как: обезвоживание, тяжелые инфекции, шок)
заболевания, вызывающие тканевую гипоксию (в частности, острая форма заболевания или обострение хронического заболевания, например, декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок)
печеночная недостаточность
острая алкогольная интоксикация, алкоголизм
беременность и период грудного вскармливания
детский возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Комбинированное применение доз эмпаглифлозина и метформина не оказывает существенного влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина или метформина у здоровых субъектов. Исследования лекарственных взаимодействий для препарата СИНЖАРДИ не проводились.
Эмпаглифлозин
Фармакодинамические взаимодействия
Диуретики. Поскольку препарат СИНЖАРДИ содержит эмпаглифлозин, он может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также может повысить риск обезвоживания и гипотензии.
Инсулин и стимуляторы секреции инсулина. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут повысить риск гипогликемии. Поэтому снижение дозы инсулина или стимуляторов секреции инсулина при их применении в сочетании с эмпаглифлозином может привести к уменьшению риска гипогликемии.
Фармакокинетические взаимодействия
Воздействие других лекарственных препаратов на эмпаглифлозин
Данные исследований в условиях in vitro позволяют заключить, что основной метаболический путь эмпаглифлозина представляет собой глюкуронирование уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазой UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин - субстрат человеческих переносчиков захвата OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин - субстрат Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Совместный прием эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором УДФ-ферментов и OAT3, приводит к увеличению Cmax на 26 % и увеличению AUC на 53 %. Эти изменения не считаются клинически значимыми.
Воздействие индукции УДФ на эмпаглифлозин не было изучено. Следует избегать совместного приема с известными индукторами УДФ-ферментов в связи с потенциальным риском снижения эффективности.
Исследование лекарственного взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором in vitro переносчиков OAT3 и OATP1B1/1B3, показало, что после совместного приема Cmax эмпаглифлозина увеличилась на 15 %, а AUC увеличилась на 59 %. Эти изменения не считаются клинически значимыми.
Ингибирование переносчиков OATP1B1/1B3 комбинированным приемом препарата с рифампицином вызвало увеличение на 75 % показателя Cmax и увеличение на 35 % показателя AUC эмпаглифлозина. Эти изменения не считаются клинически значимыми.
Отмечалось одинаковое воздействие эмпаглифлозина с комбинированным приемом верапамила, ингибитора Р-gp или без него, что свидетельствует о том, что ингибирование Р-gp не оказывает клинически значимого влияния на эмпаглифлозин.
Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что на фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет комбинированный прием препарата с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом.
Действие эмпаглифлозина на другие лекарственные препараты
На основании исследований in vitro сделано заключение, что эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы CYP450. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. По этой причине лекарственное взаимодействие с участием основных изоформ CYP450 или UGT между эмпаглифлозином и принимаемыми совместно с ним субстратами этих ферментов считается маловероятным.
Эмпаглифлозин в терапевтических дозах не ингибирует Р-gp. Основываясь на исследованиях in vitro, маловероятно, что эмпаглифлозин может взаимодействовать с препаратами, являющимися субстратами Р-gp. Комбинированный прием дигоксина, субстрата Р-gp и эмпаглифлозина привел к увеличению AUC на 6 % и Cmax на 14 % дигоксина. Эти изменения не считаются клинически значимыми.
Эмпаглифлозин не ингибирует человеческие переносчики захвата, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3 in vitro в клинически значимых концентрациях в плазме. По этой причине лекарственное взаимодействие с субстратами таких переносчиков захвата считается маловероятным.
Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамипирила, дигоксина, диуретиков и оральных контрацептивов.
Метформин
Нерекомендуемые комбинации: применение метформина во время острой алкогольной интоксикации повышает риск развития лактоацидоза, особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности. Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этиловый спирт.
Катионоактивные препараты, которые выводятся путем канальцевой секреции, могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие канальцевые транспортные системы почек.
Внутрисосудистое введение контрастных веществ на основе йода при рентгенологических исследованиях может привести к развитию почечной недостаточности с накоплением метформина и риском возникновения лактоацидоза. Поэтому прием препарата СИНЖАРДИ следует прекратить до или во время введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее, чем через 48 часов после рентгенологического исследования и оценки функции почек.
Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности: глюкокортикоиды (применяемые системно и местно), бета-2-агонисты и диуретики обладают собственным гипергликемическим действием. При лечении такими лекарственными средствами, особенно в начале их применения, пациентов следует проинформировать об этом и осуществлять более частый мониторинг уровня глюкозы в крови.
При необходимости дозу гипогликемического лекарственного средства следует скорректировать при лечении другим лекарственным средством и его прекращении.
Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, например производные сульфонилмочевины, могут увеличить риск гипогликемии. Таким образом, для снижения риска гипогликемии при комбинированной терапии с применением метформина может потребоваться уменьшение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина.
Особые указания
Препарат СИНЖАРДИ не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа.
Диабетический кетоацидоз
В редких случаях возможно развитие диабетического кетоацидоза (ДКА), серьезно угрожающее жизни и требующее срочной госпитализации, были зарегистрированы у пациентов, принимавших лечение ингибиторами SGLT 2, включая эмпаглифлозин. В ряде случаев проявление ДКА было нетипичным, только с умеренно увеличенными значениями глюкозы в крови, ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл). Нет данных о вероятности наступления ДКА при приеме более высоких доз эмпаглифлозина.
Риск ДКА следует учитывать в случае неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанное сознание, необычная утомляемость или сонливость. Пациентов следует немедленно осматривать на предмет кетоацидоза при возникновении этих симптомов, независимо от уровня глюкозы в крови. Следует рассмотреть полное или временное прекращение приема препарата до прояснения ситуации.
Прием эмпаглифлозина должен быть прекращен у пациентов, госпитализированных для серьезных хирургических операций или в результате острых серьезных заболеваний. В обоих случаях лечение эмпаглифлозином может быть возобновлено, как только состояние пациента стабилизируется.
Перед началом приема эмпаглифлозина следует изучить анамнез болезни пациента, факторы которой предрасполагают к наступлению кетоацидоза.
Препарат СИНЖАРДИ следует применять с осторожностью у пациентов, входящих в группу повышенного риска возникновения ДКА во время приема ингибиторов SGLT 2, включая пациентов c низким запасом функции бета-клеток (например, у больных СД 2 типа с низким уровнем С-пептида или латентного аутоиммунного диабета у взрослых (LADA) или у больных с историей панкреатита), находящихся на диете с очень низким содержанием углеводов (возможно повышение производства кетоновых тел), пациентов с повышенным риском обезвоживания, у пациентов при снижении дозы инсулина у пациентов, которым необходим инсулин из-за обострения заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем.
Возобновление лечения ингибиторами SGLT2 у больных с наступлением ДКА в связи с лечением ингибиторами SGLT2 не рекомендуется, а только в случае точного определения другого провоцирующего фактора и установления профиля безопасности.
Безопасность и эффективность эмпаглифлозина у больных с СД 1-го типа не установлена, поэтому эмпаглифлозин не следует использовать для лечения пациентов с СД 1 типа. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют о том, что наступление ДКА возможно с общей частотой, у пациентов с СД 1 типа при приеме ингибиторов SGLT2.
Лактоацидоз – очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение с высоким уровнем смертельного исхода при отсутствии немедленного лечения, которое может возникнуть вследствие накопления метформина гидрохлорида. Зафиксированы случаи лактоацидоза у пациентов, получавших метформин, страдающих сахарным диабетом с нарушением функции почек или острыми признаками ухудшения функции почек. Следует соблюдать особую осторожность в тех случаях, когда возможно нарушение функция почек, например, при обезвоживании (тяжелая форма диареи или рвота), либо в начале лечения гипотензивными средствами, диуретиками, а также в начале терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). При перечисленных острых состояниях прием метформина следует временно прекратить.
Частоту развития лактоацидоза можно и необходимо снизить путем дополнительной оценки других сопряженных факторов риска, таких как плохо контролируемый диабет, кетоз, продолжительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией, например, декомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда (см. также раздел «Противопоказания»).
Диагностика: Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе и гипотермией, в дальнейшем возможно развитие комы. Диагностическими лабораторными показателями являются: низкий уровень рН крови, концентрация лактата в плазме выше 5 ммоль/л, повышенный анионный интервал и соотношение лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз, следует немедленно прекратить прием препарата и госпитализировать пациента (см. раздел «Передозировка»).
Врач должен предупредить пациента о симптомах лактоацидоза.
Применение препарата пациентами с нарушением функции почек
В связи с механизмом действия и состава препарата, содержащего эмпаглифлозин, эффективность которого зависит от функции почек и метформин, который выводится почками, рекомендуется проведение оценки функции почек:
минимум 1 раз в год у пациентов с нормальной функцией почек;
минимум 2-4 раза в год у пациентов с уровнем креатинина сыворотки соответствующим верхней границе нормы и у пожилых пациентов;
У пожилых пациентов часто наблюдается бессимптомное снижение функции почек. Необходимо соблюдать особую осторожность в ситуациях, которые могут приводить к снижению функции почек, например, в случае начала гипотензивной, диуретической терапии или применения НПВП.
В этих случаях также рекомендуется проверить функцию почек до начала лечения метформином.
Сердечная функция
Пациенты с сердечной недостаточностью больше подвержены риску гипоксии и почечной недостаточности. У больных со стабильной хронической сердечной недостаточностью препарат СИНЖАРДИ может применяться с регулярным мониторингом сердечной и почечной функции. Для больных с острой и нестабильной сердечной недостаточностью, прием препарата противопоказан из-за метформина (см. раздел «Противопоказания»).
Нарушения функции печени
В ходе клинических исследований эмпаглифлозина отмечались случаи нарушения функции печени. Причинно-следственная связь между приемом эмпаглифлозина и нарушениями функции печени не была установлена.
Внутрисосудистое введение контрастных веществ на основе йода при рентгенологических исследованиях может привести к развитию почечной недостаточности с накоплением метформина и риском возникновения лактоацидоза. Поэтому прием препарата СИНЖАРДИ следует прекратить до или во время введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее, чем через 48 часов после рентгенологического исследования и повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.
Хирургическое вмешательство
Поскольку препарат содержит метформин, он должен быть отменен за 48 часов до планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или перидуральной анестезией. Применение препарата можно возобновить не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.
Применение препарата у пациентов с повышенным риском обезвоживания
На основании механизма действия ингибиторов SGLT 2 осмотический диурез, сопутствующий терапевтической глюкозурии, может привести к умеренному снижению артериального давления. По этой причине следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов, получающих гипотензивную терапию, со случаями гипотензии в анамнезе или пациентов в возрасте 75 лет и старше.
При возникновении условий, которые могут вызвать потерю жидкости организмом (например, расстройство желудочно-кишечного тракта), для пациентов, принимающих препарат СИНЖАРДИ, рекомендовано внимательное наблюдение за степенью обезвоживания (т. е. данные физического обследования, измерение артериального давления, лабораторные исследования, включая гематокрит) и уровня электролитов. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения препаратом до тех пор, пока водный баланс организма не будет восстановлен.
Инфекции мочевыводящих путей
Общая частота сообщений об инфекции мочевыводящих путей в качестве нежелательного явления была повышенной у пациентов, принимавших 10 мг эмпаглифлозина на фоне метформина по сравнению с пациентами, получавшими плацебо или 25 мг эмпаглифлозина на фоне метформина. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (например, пиелонефрит или уросепсис) возникали с аналогичной частотой у пациентов, получавших эмпаглифлозин и плацебо. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения эмпаглифлозином для пациентов с осложненной инфекцией мочевыводящих путей.
Пациенты пожилого возраста
Влияние эмпаглифлозина на экскрецию глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, который может влиять на поддержание водного баланса у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Пациенты в возрасте 75 лет и старше могут подвергаться повышенному риску дегидратации. Опыт лечения пациентов в возрасте 85 лет и старше недостаточен. Начинать лечение у пациентов этой группы не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Лабораторные исследования мочи
В связи с механизмом действия препарата, у пациентов будут отмечаться положительные результаты при определении глюкозы в моче.
Беременность
Отсутствуют данные о применении препарата СИНЖАРДИ или эмпаглифлозина беременными женщинами. Доклинические исследования показали, что эмпаглифлозин проникает через плацентарный барьер в очень ограниченной степени в конце беременности, но не указывают на прямые или косвенные нежелательные явления по отношению к раннему эмбриональному развитию. Тем не менее, доклинические исследования выявили нежелательные явления, связанные с постнатальным развитием, эмпаглифлозин может влиять на развитие и созревание почек.
Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что применение метформина у беременных женщин не связано с повышенным риском врожденных пороков развития.
Доклинические исследования комбинации эмпаглифлозина и метформина или только метформина продемонстрировали репродуктивную токсичность при повышенных дозах метформина, применяемого в качестве монотерапии.
При планировании или наступлении беременности лечение препаратом следует прекратить и как можно скорее перейти на лечение инсулином с целью снижения риска пороков развития плода, связанных с аномальными уровнями глюкозы в крови. В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием препарата СИНЖАРДИ во время беременности.
Лактация
Имеются доклинические данные об экскреции эмпаглифлозина и метформина с грудным молоком в небольшом количестве. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании не исключен. В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием препарата СИНЖАРДИ во время кормления грудью.
Фертильность
Исследования воздействия препарата СИНЖАРДИ на репродуктивную функцию человека не проводились. Доклинические исследования показали отсутствие прямого или косвенного вредного воздействия препарата на репродуктивную функцию.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Препарат СИНЖАРДИ оказывает незначительное действие на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, так как при применении препарата (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.
Передозировка
Эмпаглифлозин: в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД 2 типа при приеме однократной дозы эмпаглифлозина до 800 мг (в 32 раза превышающую максимальную суточную дозу) и многократных доз до 100 мг (в 4 раза превышающих максимальную суточную дозу) токсичность не выявлена. Эмпаглифлозин увеличивает выделение глюкозы с мочой, что приводит к увеличению объема мочи. Наблюдаемое увеличение объема мочи не зависит от величины дозы и не имеет клинического значения. Опыта применения дозы, превышающей 800 мг, нет.
Метформин: при приеме метформина гидрохлорида в дозах, достигавших 850 мг, гипогликемия не наблюдалась, хотя случаи лактоацидоза отмечались. Значительная передозировка метформином может привести к лактоацидозу. Лактоацидоз относится к категории неотложных медицинских ситуаций, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре.
Лечение - симптоматическое, соответствующее клиническому состоянию пациента. Самым эффективным методом выведения лактата и метформина гидрохлорида является гемодиализ. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучено.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток в контурные ячейковые упаковки из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.
По 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25оС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача
Производитель
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ,, Германия
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
