Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
Симбринза*
Торговое название
Симбринза*
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Капли глазные, суспензия, 5 мл
Состав
1 мл препарата содержит:
активные вещества: бринзоламид – 10.0 мг, бримонидина тартрат – 2.0 мг, вспомогательные вещества: карбомер (974Р), натрия хлорид, маннитол, пропиленгликоль, тилоксапол, кислота борная, бензалкония хлорид 50% раствор, натрия гидроксид и/или кислота хлороводородная (для коррекции рН), вода очищенная.
Описание
Однородная суспензия белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения заболеваний глаз. Противоглаукомные препараты и миотики. Ингибиторы карбоангидразы. Бринзоламид в комбинации с другими препаратами.
Код АТХ S01EC54
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
После местного применения в виде глазных капель бринзоламид всасывается через роговицу в системный кровоток, где прочно связывается с карбоангидразой в эритроцитах. Его плазменные концентрации очень низкие. Период полувыведения из крови длительный (>100 дней), вследствие связывания с карбоангидразой в эритроцитах.
Бримонидин быстро всасывается после местного применения. В исследованиях in vivo максимальная концентрация в глазах была достигнута в течение менее 1 часа. Максимальные концентрации в плазме достигали <1 нг/мл в течение <1 часа. Снижение плазменных уровней с периодом полувыведения составляет около 2-3 часов. Случаев кумуляции при длительном применении не было.
В исследовании местного офтальмологического применения, сравнивавшего системную фармакокинетику глазных капель Симбринза*, применявшихся дважды или трижды в день, по отношению к бринзоламиду и бримонидину, применявшихся отдельно с использованием тех же режимов дозирования, устойчивая фармакокинетика бринзоламида и N-дезэтилбринзоламида в цельной крови была схожей с таковой у комбинированного препарата и отдельно применявшегося бринзоламида. Также, устойчивая плазменная фармакокинетика бримонидина в комбинации была схожей с таковой у бримонидина, применявшегося отдельно, за исключением группы препарата Симбринза* с применением два раза в день, у которой среднее значение AUC0-12 часов было на 25% ниже, чем у бримонидина отдельно дважды в день.
Распределение
В исследованиях in vivo максимальные концентрации бринзоламида в глазах после местного применения наблюдались в передних тканях, таких как роговица, конъюнктива, внутриглазная жидкость и иридо-цилиарная зона. Длительное присутствие препарата в тканях глаза обусловлена связыванием карбоангидразы. Бринзоламид умеренно (около 60%) связывается с белками плазмы.
Бримонидин обладает сродством с пигментными глазными тканями, в частности, с иридо-цилиарной зоной, благодаря его известному свойству связывать меланин. Данные по безопасности показывают хорошую переносимость и безопасность при длительном применении.
Метаболизм
Бринзоламид метаболизируется печеночными изоферментами Р450: CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C9. Из первичного метаболита N-дезэтилбринзоламида образуются N-дезметоксипропил и О-дезметил, так же, как из другого первичного метаболита – N-пропил-боковой цепи О-десметилбринзоламида – путем окисления формируется аналог N-пропионовой кислоты.
Бримонидин экстенсивно метаболизируется печеночной альдегидоксидазой с образованием основных метаболитов 2-оксобримонидина, 3-оксобримонидина и 2,3-диоксобримонидина. Также наблюдается окислительное расщепление имидазолина до 5-бромо-6-гуанидинохиноксалина.
Выведение
Бринзоламид выводится с мочой в неизмененном виде. В моче определяются 60% и 6% доз бринзоламида и N-дезэтилбринзоламида, соответственно. Данные полученные in vivo показывают некоторую билиарную экскрецию (около 30%), преимущественно метаболитов.
Бримонидин выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов. In vivo метаболиты в моче определяются в 60-75% от пероральной или внутривенно введенной дозы.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика бринзоламида является нелинейной из-за насыщенного связывания карбоангидразы в цельной крови и различных тканях. Устойчивая экспозиция не повышается пропорционально-дозовым образом.
Бримонидин подавляет линейную фармакокинетику при превышении клинического терапевтического уровня доз.
Фармакокинетико-фармакодинамические взаимоотношения
Препарат Симбринза* предназначен для местного действия в глазу. Оценка внутриглазной экспозиции при эффективных дозах у человека невозможна. Фармакокинетико-фармакодинамические взаимоотношения для снижения внутриглазного давления (ВГД) у человека не установлены.
Другие особые популяции
Исследований с препаратом Симбринза* по определению влияния возраста, расы, почечной или печеночной недостаточности не проводилось. Тем не менее, комбинированный препарат не рекомендован для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Cmax, AUC и период полувыведения бримонидина у пожилых субъектов (>65 лет) и молодых взрослых схожие. Влияние почечной и печеночной недостаточности на системную фармакокинетику бримонидина не оценивалось. Низкая системная экспозиция бримонидина при местном офтальмологическом применении предполагает клинически незначимые изменения экспозиции в плазме.
Педиатрическая популяция
Системная фармакокинетика бринзоламида и бримонидина, отдельно либо в комбинации, у педиатрических пациентов не изучена.
Фармакодинамика
Механизм действия
Глазные капли Симбринза* содержат два активных компонента: бринзоламид и бримонидина тартрат. Эти два компонента снижают внутриглазное давление (ВГД) у пациентов с открытоугольной глаукомой (ОУГ) и внутриглазной гипертензией (ВГГ), подавляя образование внутриглазной жидкости вследствие цилиарных процессов в глазу. Хотя и бринзоламид, и бримонидина тартрат снижают ВГД, подавляя образование внутриглазной жидкости, механизмы их действия разные.
Бринзоламид действует путем ингибирования фермента карбоангидразы (CA-II) в цилиарном эпителии, что снижает образование бикарбонат-ионов с последующим уменьшением транспорта натрия и жидкости через цилиарный эпителий, и приводит в итоге к уменьшению образования внутриглазной жидкости. Бримонидин, альфа-2 адренергический агонист, ингибирует фермент аденилатциклазу и подавляет цАМФ-зависимое образование внутриглазной жидкости. В дополнение, применение бримонидина приводит к повышению увеосклерального оттока.
Показания к применению
- cнижение повышенного внутриглазного давления (ВГД) у пациентов с открытоугольной глаукомой или внутриглазной гипертензией, у которых монотерапия не обеспечивает достаточное снижение ВГД
Способ применения и дозы
Только для местного офтальмологического применения.
Рекомендуемая доза – одна капля препарата Симбринза* в пораженный (-е) глаз (-а) два раза в сутки. Необходимо взболтать флакон перед применением.
После применения препарата рекомендуется прижатие носослезного канала или осторожное прикрытие век на 2 минуты, что снижает системное всасывание препарата. Это снижает риск развития системных побочных явлений и повышает местное действие препарата.
Не следует прикасаться кончиком пипетки к глазам, или любой другой поверхности, чтобы избежать загрязнения содержимого флакона. После использования флакон держать плотно закрытым.
Препарат Симбринза* может использоваться одновременно с другими офтальмологическими препаратами местного применения для снижения ВГД. При применении более одного офтальмологического препарата местного применения, необходимо соблюдать интервал между закапываниями как минимум в 5 минут.
Если доза была пропущена, то лечение должно быть продолжено со следующей по расписанию дозой. Доза не должна превышать 1 каплю в пораженный (-е) глаз (-а) 2 раза в сутки.
Побочные действия
Краткий обзор профиля безопасности
В клинических испытаниях с участием препарата Симбринза*, применявшегося два раза в сутки, наиболее частыми нежелательными реакциями были глазная гиперемия и глазные аллергические реакции, возникавшие примерно у 6-7% пациентов, и дисгевзия (горечь или необычный вкус во рту после закапывания) примерно у 3% пациентов. Профиль безопасности препарата Симбринза* является схожим с таковым у отдельных его компонентов.
Побочные действия
Во время клинических исследований с применением глазных капель Симбринза*, два раза в день, и во время клинических исследований и постмаркетингового наблюдения с применением отдельных компонентов бринзоламида и бримонидина были зарегистрированы нижеуказанные нежелательные реакции. Они классифицируются в соответствии со следующим условным обозначением: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1,000 до <1/100), редко (≥1/10,000 до <1/1,000), очень редко (<1/10,000) или неизвестно (не могут быть оценены на основании доступных данных). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Часто (≥ 1/100, < 1/10)
- сонливость1, головокружение3, дисгевзия1
- сухость во рту1
- аллергия глаз1, кератит1, боль в глазах1, дискомфорт в глазах1, нечеткость зрения1, нарушение зрения3, глазная гиперемия1, побледнение конъюнктивы3
Нечасто (≥ 1/1,000, < 1/100)
- назофарингит2, фарингит2, синусит2
- сниженное число эритроцитов2, повышенное количество хлорида в крови2
- повышенная чувствительность3
- апатия, депрессия3, депрессивное состояние2, бессонница1, снижение полового влечения2, ночные кошмары2, нервозность2
- головная боль1, нарушение координации движений2, амнезия2, ухудшение памяти2, парестезия2
- диспепсия1, эзофагит2, желудочно-кишечный дискомфорт1, диарея2, рвота2, тошнота2, частые испражнения2, метеоризм2, оральная гипестезия2, парестезии полости рта1
- атипичная проба функции печени2
- контактный дерматит1, крапивница2, сыпь2, макуло-папулёзная сыпь2, зуд генерализованный2, алопеция2, сниженный тургор кожи2
- эрозия роговицы1, отёк роговицы2, блефарит1, отложения в роговице (преципитаты)1, конъюнктивальное расстройство (бугорки)1, светобоязнь1, фотопсия2, отек глаз2, отек века1, конъюнктивальный отек, сухой глаз1, выделения из глаз1, снижение остроты зрения2, повышенное слезотечение1, птеригиум2, эритема века1, мейбомианит2, диплопия2, чувствительность к яркому свету2, гипестезия глаза2, пигментация склеры2, подконъюнктивальная киста2, необычная чувствительность в глазу1, астенопия1
- головокружение1, звон в ушах2
- сердечно-дыхательная недостаточность2, стенокардия2, аритмия3, учащённое сердцебиение2,3, нарушение сердечного ритма2, брадикардия2,3, тахикардия3
- гипотензия1
- диспноэ2, бронхиальная гиперактивность2, фаринголарингеальная боль2, сухость в горле1, кашель2, носовое кровотечение2, заложенность верхних дыхательных путей2, заложенность носа1, ринорея2, першение в горле2, сухость слизистой носа1, постназальный затёк1, чихание2
- боль в пояснице2, мышечные спазмы2, миалгия2
- почечная боль2
- эректильная дисфункция2
- боль2, дискомфорт в грудной клетке2, атипичные ощущения2, ощущение тревоги2, раздражимость2, остаток препарата1
Очень редко (<1/10,000)
- обморок3
- увеит3, миоз3
- гипертензия3
Неизвестно
- ринит2
- тремор2, гипестезия2, агевзия2
- отек лица3, дерматит2,3, эритема2,3
- зрительные расстройства2, мадароз2
- астма2
- артралгия2, боль в конечности2
- поллакиурия2
- боль в груди2, периферический отёк2,3
1 нежелательная реакция, наблюдаемая с применением глазных капель Симбринза*
2 дополнительная нежелательная реакция, наблюдаемая с применением монотерапии бринзоламидом
3 дополнительная нежелательная реакция, наблюдаемая с применением монотерапии бримонидином
Описание отдельных нежелательных реакций
Дисгевзия была самой частой системной нежелательной реакцией, связанной с применением препарата Симбринза* (3,4%). Возможно, это вызвано попаданием глазных капель в носоглотку через носослёзный канал и, главным образом, связано с компонентом бринзоламид. Носослёзная окклюзия или аккуратное прикрытие века после закапывания может помочь уменьшить появление этой реакции.
Препарат Симбринза* содержат бринзоламид, который является сульфаниламидным ингибитором карбоангидразы с системным всасыванием. Воздействие на желудочно-кишечный тракт, нервную систему, гематологические, почечные и метаболические реакции, главным образом, связаны с системными ингибиторами карбоангидразы. Тот же тип нежелательных реакций, вызываемых пероральными ингибиторами карбоангидразы, может возникать при местном применении.
Нежелательные реакции, обычно связанные с компонентом бримонидин препарата Симбринза*, включают развитие глазных аллергических типов реакции, утомляемость и/или сонливость и сухость во рту. Применение бримонидина было связано с минимальными понижениями артериального давления. Некоторые пациенты, которые применяли глазные капли Симбринза*, испытывали понижение артериального давления, похожее на то, что наблюдалось при применении бримонидина в качестве монотерапии.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активным или вспомогательным веществам, или к сульфонамидам;
пациенты, получающие препарат с ингибитором моноаминоксидазы (MAO);
пациенты на антидепрессантах, которые ухудшают норадренергическую передачу (например, трициклические антидепрессанты и миансерин);
пациенты с тяжелым нарушением функции почек;
пациенты с гиперхлоремическим ацидозом;
новорожденным и детям до 8 (восьми) лет
Лекарственные взаимодействия
Конкретные исследования взаимодействия препаратов с глазными каплями Симбринза* не проводились.
Ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты
Препарат Симбринза* противопоказан пациентам, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы и антидепрессанты, которые ухудшают норадренергическую передачу (например, трициклические антидепрессанты и миансерин).
Трициклические антидепрессанты могут уменьшать глазную гипотензивную реакцию препарата Симбринза*.
ЦНС-депрессанты
Следует применять с осторожностью из-за возможного аддитивного или потенцирующего эффекта с ЦНС-депрессантами (например, алкоголь, барбитураты, опиаты, седативные или обезболивающие средства).
Какие-либо данные по уровню циркулирующих катехоламинов после применения глазных капель Симбринза* отсутствуют. Однако следует с осторожностью применять у пациентов, применяющих лекарственные препараты, которые могут негативно воздействовать на метаболизм и поглощать циркулирующие амины (например, хлорпромазин, метилфенидат, резерпин, ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина).
Гипотензивные/сердечные гликозиды
Альфа-адренергические агонисты (например, бримонидина тартрат), как класс, могут снижать пульс и артериальное давление. У нескольких пациентов наблюдалось небольшое понижение артериального давления в результате применения препарата Симбринза*. Следует с осторожностью применять препарат при одновременном применении таких лекарственных препаратов, как гипотензивные препараты и/или сердечные гликозиды.
Следует с осторожностью применять при введении (или изменении дозы) сопутствующих системных лекарственных препаратов (независимо от лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с α- адренергическими агонистами или препятствуют их активности, т.е. агонистами или антагонистами адренергического рецептора (например, изопреналин, празозин).
Пероральные ингибиторы карбоангидразы
Бринзоламид - это ингибитор карбоангидразы, и, несмотря на местное применение, он всасывается системно. Нарушения кислотно-щелочного равновесия были зарегистрированы при приеме пероральных ингибиторов карбоангидразы. Следует учитывать риск взаимодействия у пациентов, принимающих глазные капли Симбринза*.
Существует вероятность аддитивного воздействия на известное системное воздействие ингибирования карбоангидразы у пациентов, принимающих пероральный ингибитор карбоангидразы и бринзоламид местного применения. Одновременное применение глазных капель Симбринза* и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.
Ингибиторы CYP3A4
Изоферменты цитохрома P-450, включая CYP3A4 (основной), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9, отвечают за метаболизм бринзоламида. Предполагается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин будут ингибировать метаболизм бринзоламида с помощью CYP3A4. Необходима осторожность при сопутствующем применении ингибиторов CYP3A4. Однако, накопление бринзоламида маловероятно, поскольку в основном он выводится из организма главным образом через почки. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома P-450.
Особые указания
Медицинский препарат не должен вводиться в виде инъекции. Нельзя глотать глазные капли Симбринза*.
Воздействие на глаз
Препарат Симбринза* не был исследован у пациентов с закрытоугольной глаукомой, и его применение у таких пациентов не рекомендуется.
Возможная роль бринзоламида в функции эндотелия роговицы не изучена у пациентов с поврежденной роговицей (в частности, у пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток). Особенно, пациенты, носящие контактные линзы, не были исследованы, и рекомендуется тщательно наблюдение у таких пациентов при применении бринзоламида, поскольку ингибиторы карбоангидразы могут негативно воздействовать на гидратацию роговицы, а ношение контактных линз может увеличить риск для роговицы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с поврежденной роговицей, страдающих сахарным диабетом или имеющих дистрофию роговицы.
Бримонидина тартрат может вызывать глазные аллергические реакции. Если наблюдаются такие реакции, лечение следует прервать. Глазные реакции гиперчувствительности замедленного типа были зарегистрированы при применении бримонидина тартрата, некоторые из них ассоциировались с повышенным ВГД.
Потенциальное воздействие прекращения использования глазных капель Симбринза* не было изучено. Поскольку длительность ВГД-снижающего эффекта препарата Симбринза* не была исследована, ожидаемый эффект бринзоламида составляет 5-7 дней. ВГД-снижающий эффект бримонидина может быть более длительным.
Системное действие
Аллергические реакции на сульфонамид
Глазные капли Симбринза* содержат бринзоламид, сульфонамидный ингибитор карбоангидразы и, несмотря на местное применение, всасывается системно. Некоторые виды нежелательных реакций сульфаниламидов могут возникнуть и при местном применении. В случае развития симптомов серьезных реакций или повышенной чувствительности применение данного лекарственного препарата следует прервать.
Нарушения со стороны сердца
После применения глазных капель Симбринза* у некоторых пациентов наблюдалось небольшое снижение артериального давления. Следует с осторожностью применять гипотензивные препараты и/или сердечные гликозиды одновременно с глазными каплями Симбринза*, а также у пациентов с тяжелым или нестабильным и неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием.
Глазные капли Симбринза* следует применять с осторожностью у пациентов с депрессией, недостаточностью мозгового или коронарного кровообращения, феноменом Рейно, ортостатической гипотензией или облитерирующим тромбангиитом.
Нарушения кислотно-щелочного равновесия
Нарушения кислотно-щелочного равновесия были зарегистрированы при приеме пероральных ингибиторов карбоангидразы. Глазные капли Симбринза* содержат бринзоламид, ингибитор карбоангидразы, и, несмотря на местное применение, всасывается системно. При местном применении могут возникнуть те же виды нежелательных реакций, свойственные пероральным карбоновым ингибиторам (т.е. нарушения кислотно-щелочного равновесия).
Нарушения со стороны почек
Применять с осторожностью у пациентов с риском почечной недостаточности из-за возможного риска метаболического ацидоза. Глазные капли Симбринза* противопоказаны пациентам с тяжелым нарушением функции почек.
Нарушение функции печени
Глазные капли Симбринза* не были исследованы у пациентов с нарушением функции печени; при лечении таких пациентов препарат следует применять с осторожностью.
Концентрация внимания
Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут ухудшать способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания и/или физической координации у пациентов пожилого возраста. Глазные капли Симбринза* всасываются системно и, следовательно, это может возникнуть при местном применении.
Бензалконий хлорид
Глазные капли Симбринза* содержат бензалконий хлорид, который может вызывать ириты, раздражение глаз и, как известно, обесцвечивать мягкие контактные линзы. Следует избегать контакта с мягкими контактными линзами. Пациентам следует знать о том, что перед применением глазных капель Симбринза* следует снять контактные линзы и подождать не менее 15 минут перед повторным использованием.
Бензалконий хлорид также известен способностью вызывать точечный кератит и/или токсическую язвенную кератопатию. Требуется тщательное наблюдение при частом или длительном применении препарата. Не применяется у детей до 8 лет.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность глазных капель Симбринза* у детей и подростков в возрасте от 8 до 17 лет не была установлена. Симптомы передозировки бримонидина (в том числе потеря сознания, гипотензия, гипотония, брадикардия, гипотермия, цианоз и апноэ) были зарегистрированы у новорожденных и детей, принимающих глазные капли с бримонидином в составе терапевтического лечения врождённой глаукомы. Таким образом, глазные капли Симбринза* противопоказаны детям до 8 лет.
Лечение детей 8 лет и старше противопоказан из-за вероятности возникновения побочных эффектов со стороны центральной нервной системой.
Беременность и период грудного вскармливания
Беременность
Отсутствуют или имеется ограниченное количество данных по применению глазных капель Симбринза* у беременных женщин. Бринзоламид являлся тератогенным после системного применения in vivo. Исследования in vivo с пероральным применением бримонидина не указывают на открытое вредное воздействие, связанное с репродуктивной токсичностью. В исследованиях in vivo бримонидин проникал в плаценту и попадал в кровообращение плода в ограниченной степени. Глазные капли Симбринза* не рекомендуются для приема во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяются ли глазные капли Симбринза* при местном применении в материнское молоко. Доступные фармакодинамические /токсикологические данные показывают, что в результате перорального применения in vivo в грудное молоко выделяются минимальные уровни бринзоламида. Бримонидин, применяемый перорально, выделяется в грудное молоко. Глазные капли Симбринза* не следует использовать у женщин в период лактации.
Фертильность
Доклинические данные не показывают какого-либо воздействия бринзоламида или бримонидина на фертильность. Отсутствуют какие-либо данные о воздействии местного офтальмологического применения глазных капель Симбринза* на репродуктивную функцию.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Глазные капли Симбринза* оказывают умеренное воздействие на способность вождения транспортных средств и управления механизмами.
Глазные капли Симбринза* могут вызывать головокружение, утомляемость и/или сонливость, что может ухудшить способность вождения транспортных средств и управления механизмами.
Временная нечеткость зрения или другие зрительные расстройства могут повлиять на способность вождения транспортным средством или управления механизмами. Если при закапывании возникает нечеткое зрение, пациент должен подождать до прояснения зрения, до вождения или управления механизмами.
Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут ухудшать способность у пациентов зрелого возраста выполнять задачи, требующие концентрации внимания и/или физической координации.
Передозировка
Электролитный дисбаланс, развитие ацидотического состояния и возможные воздействия на нервную систему могут возникнуть после передозировки бринзоламида. Следует контролировать уровни электролитов в сыворотке (особенно калий) и уровень pH крови.
Существует очень ограниченная информация о случайном проглатывании бримонидина у взрослых; зарегистрировано только такое нежелательное явление, как гипотензия. Симптомы передозировки бримонидина при непреднамеренном проглатывании были зарегистрированы у педиатрических пациентов. Наблюдались симптомы депрессии ЦНС, типичная временная кома или слабое сознание, летаргия, сонливость, гипотония, брадикардия, гипотермия, бледность, угнетение дыхания и апноэ. Все репортированные субъекты получили полное восстановление, в течение 6-24 часов.
Лечение пероральной передозировки включает в себя поддерживающую и симптоматическую терапию; должна поддерживаться свободная проходимость дыхательных путей. При случайной и преднамеренной передозировке следует обратиться к врачу.
Форма выпуска и упаковка
По 5 мл суспензии помещают в непрозрачный цилиндрический флакон из полиэтилена низкой плотности с дозатором и полипропиленовым навинчивающимся колпачком типа «дроп-тейнер» белого цвета.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Срок годности после первого вскрытия – 4 недели.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Наименование и адрес организации-производителя
с.а. Алкон-Куврер н.в., Бельгия
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
