Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства ФЕМАРА® Торговое название Фемара® Международное непатентованное название Летрозол Лекарственная форма Таблетки, покрытые оболочкой 2,5мг Состав Одна таблеткасодержит активное вещество - летрозол 2,5 мг, вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидныйбезводный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат,крахмал кукурузный, натрия крахмал гликоллят, натрия кроскармеллоза, состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, железа (III) оксиджелтый (Е172), полиэтиленгликоль 8000, тальк очищенный, титана диоксид ( Е171). Описание Таблетки, покрытые оболочкой темно-желтого цвета, слегка двояковыпуклыекруглые с фаской, с надписью «FV» на одной стороне и «CG» на другой. Фармакотерапевтическая группа Противоопухолевые гормональные препараты. Антагонистыгормонов и их аналоги. Ингибиторы ферментов. Код ATC L02BG04 Фармакологические свойства Фармакокинетика Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается изжелудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%).Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижениямаксимальной концентрации летрозола в крови /Тсmax/ составляет 1 час при приемелетрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальнойконцентрации летрозола в крови /Тсmax/ составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеменатощак и 98,7 ±18,6 нмоль/л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (приоценке по площади под кривой “концентрация-время”) не изменяется. Небольшиеизменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клиническогозначения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы кровисоставляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%).Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазмекрови. После применения 2,5 мг 14C-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивностив плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества.Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозолбыстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в периодравновесного состояния составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг. Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степениподвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивногокарбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2.1 л/ч,что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/час). Было выявлено, чтопревращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированныхметаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играютлишь небольшую роль в общей элиминации летрозола. В течение 2-х недель,прошедших после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14C-меченоголетрозола, в моче было обнаружено 88,2 ± 7.6% радиоактивности, а вкале – 3,8 ±0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживаемой в моче за период до216 ч (84,7 ±7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгатыкарбинолового метаболита, около 9% - на два других неидентифицированныхметаболита и 6% - на неизмененный летрозол. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы кровисоставляет около 2 суток. После ежедневного применения 2,5 мг препаратаравновесная концентрация летрозола достигается в пределах от 2 до 6 недель, приэтом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В тоже время значение равновесной концентрации в 1,5 - 2 раза превышает то значениеравновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основаниирасчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозыпрепарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновеснаяконцентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительноговремени, можно сделать вывод о том, что продолжающегося накопления летрозола непроисходит. Фармакокинетика у отдельных групп пациенток. Висследованиях, проведенных у добровольцев с различным состоянием функции почек(24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), было отмечено,что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика неизменяется. В сходном исследовании, проведенном у добровольцев с различнымсостоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушениемфункции печении средние величины площади под кривой “концентрация-время” (AUC)были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазоназначений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. Кроме того,не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетныезначения клиренса креатинина составляли 20 - 50 мл/мин) или нарушений функциипечени на концентрации летрозола в плазме у 359 пациенток с распространеннымиформами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста. Фармакодинамика Летрозол – активное вещество препарата Фемара® является высоко специфическим ингибитором активностиароматазы. В тех случаях, когда рост опухолевой ткани зависит отприсутствия эстрогенов, устранение опосредованных ими стимулирующих воздействийявляется предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуютсяпреимущественно при участии фермента ароматазы, который превращаетсинтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион итестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфическогоингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогеновв периферических тканях и в опухолевой ткани. Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связыванияс субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что в итоге снижаетбиосинтез эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузе однократная дозалетрозола, составляющая 0,1, 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиолав сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78%,соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов. У женщин с распространенной формой рака молочной железы впостменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг приводит кснижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на75-95% от исходного уровня. При использовании препарата в дозе 0,5 мг и болеево многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порогачувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает нато, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавлениесинтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения увсех пациенток. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечениелетрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентрацийв плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола,17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а такжеактивности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6и 12 недель лечения летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг невыявило сколько-нибудь заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола.Таким образом, нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов. У здоровых женщин в постменопаузе после однократногоприменения летрозола в дозах 0,1, 0,5 и 2,5 мг изменений концентрацииандрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. Упациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг,изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все этоуказывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплениюандрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавшихлетрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего ифолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмеченоизменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропногогормона, трийодтиронина (T4) и тироксина (T3). Показания к применению - адъювантная терапия рака молочной железы у женщин впостменопаузальный период, с гормоно-позитивнымраком молочной железы на ранних стадиях - продолжение адъювантной терапии у женщин в постменопаузе с гормоно-позитивнымраком молочной железы на ранней стадии, предварительно получавших стандартноеадъювантное лечение тамоксифеном - распространенные формы рака молочной железы у женщин впостменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавшихпредшествующую терапию антиэстрогенами - терапия первой линии у женщин в постменопаузе сгормоно-позитивным раком молочной железы - неоадъювантная терапия локализованных форм рака молочнойжелезы с положительными рецепторами к эстрогенам у женщин в постменопаузе с последующимпроведением органосохраняющей операции в тех случаях, когда такая операцияпервоначально не считалась показанной. После проведения операции вопрос опоследующем назначении Фемары® следует решать с учетом общепринятых схемлечения Способ применения и дозы Взрослые и пациентки пожилого возраста. Рекомендуемая дозаФемары® составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно. При расширеннойадъювантной терапии лечение Фемарой должно продолжаться на протяжении 5 лет илипока не настанет рецидив заболевания. У пациенток с метастазами терапию Фемарой® продолжают допоявления признаков прогрессирования заболевания. У пациенток пожилого возрастане требуется коррекции дозы Фемары. Дети. В педиатрической практике препарат не применяется. Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. Упациенток с поражением печени или с поражением почек (при клиренсе креатинина ³ 10мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Побочные действия При оценке частоты возникновения разных побочных эффектовиспользовались такие градации: "очень часто" - >10,"часто" - от >1% до <10%, "иногда" - от >0,1% до <1%, "редко" - от >0,01% до <0,1%, "очень редко" - <0,01%. Очень часто - приливы крови Часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея - анорексия, увеличение аппетита, увеличение массы тела,гиперхолестеринемия - головная боль, головокружение - миалгия, боль в костях, артралгия, артрит - повышенная утомляемость, астения, недомогание - периферические отеки Иногда - сердцебиение, тахикардия, ишемические нарушения - депрессия,волнение, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшениепамяти, нарушение вкуса, острое нарушение мозгового кровообращения, дисентезия,в том числе парестезия, гипостезия - стоматит, сухость во рту, повышение активности ферментов печени - инфекции мочевой системы, увеличение частоты мочевыделения - влагалищные кровотечения, выделения, сухость влагалища, боль в опухолевых очагах - лейкопения - катаракта, раздражение глаз, помутнения зрения - поверхностный и глубокий тромбофлебит - облысение, увеличение потоотделения, высыпания (в томчисле эритематозные, пятнисто-папулезные, псориазоподобные и везикулярныевысыпания) - зуд, сухость кожи, крапивница - повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда - уменьшение массы тела Редко - артериальная гипертензия, легочная эмболия, артериальныйтромбоз, инфаркт - цереброваскулярныенарушения - одышка Очень редко - гепатит - анафилактическая реакция, токсический эпидермальныйнекролиз, мультиформная эритема Противопоказания - повышенная чувствительность к активному веществу илилюбому вспомогательному веществу - эндокринный статус, характерный для пременопаузногопериода (если отсутствуют показатели присутствия полной менопаузы) - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет Лекарственные взаимодействия При одновременном назначении Фемары® с циметидином и варфарином клинически значимыхвзаимодействий не наблюдается. Клинического опыта по применению Фемары® в комбинации сдругими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется. Летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 -2А6 и 2С19 (причем последнего – умеренно). Изофермент CYP2A6 не играетсущественной роли в метаболизме лекарственных препаратов. Летрозол, применяемый в концентрациях, в 100раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностьюсущественно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2С19). Такимобразом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2С19маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместномприменении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участиивышеназванных изоферментов и имеющих малый диапазон терапевтическойконцентрации. Особые указания Нет данных о применении Фемары® у пациенток с клиренсомкреатинина < 10 мл/мин. Перед назначением Фемары® таким пациенткам следуеттщательно взвеcить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектомлечения. У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью время полувыведениялетрозола приблизительно в два раза дольше, чем у здорового человека. Такиебольные требуют более внимательного наблюдения врача. Особенности влияния на способность управлять транспортнымсредством или потенциально опасными механизмами Маловероятно, что применение Фемары® нарушит способностьпациенток водить автомобиль или управлять механизмами. Однако, поскольку прилечении препаратом наблюдались общая слабость и головокружения, следует предупреждатьпациенток о том, что их физические и/или психические способности, требующиесядля вождения автомобиля или управления механизмами, могут нарушаться. Передозировка Сведений о передозировке Фемары® к настоящему времени неимеется. Симптомы: в случае передозировки возможно усиление побочныхэффектов препарата. Лечение: проведение симптоматической терапии. Форма выпуска и упаковка По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке. По 3контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата нагосударственном и русском языках вкоробке картонной. Условия хранения Хранить притемпературе не выше 30оС, предохранять от воздействия влаги. Хранить в недоступномдля детей месте. Срок хранения 5 лет Препарат не следует использовать после срока, отмеченного на упаковке. Условия отпуска из аптек По рецепту