Ксарелто таблеткалар 15 мг № 42 Өскеменде

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Ксарелто®

Торговое название

Ксарелто ®

Международное непатентованное название

Ривароксабан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - ривароксабанамикронизированного 10 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая,кроскармеллозы натрий, гидроксипропилметилцеллюлоза 5сР, лактозы моногидрат,магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

состав оболочки: железа (ІІІ) оксид красный Е172,гидроксипропилметилцеллюлоза 15сР, макрогол 3350, титана диоксид Е171.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки светло-красного цвета,покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой: на одной стороне - треугольник собозначением дозировки (10), на другой - фирменный байеровский крест.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, влияющие на кроветворение и кровь. Прочиеантикоагулянты

Код АТС В01AХ06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание ибиодоступность

Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10мг высокая и составляет 80-100%. Ривароксабан быстро всасывается; максимальныеконцентрации (Смакс.) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки. Приемпищи не оказывает влияния на AUC или Смакс ривароксабана в дозе 10 мг.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умереннойизменчивостью. Индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент)составляет от 30% до 40%, кроме операционного дня и наследующий день, когда вариационный коэффициент высокий и составляет 70%.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%)связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом являетсясывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляетприблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов(приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковыхсоотношениях, а также посредством прямой почечной экскреции неизмененноговещества (приблизительно 1/3). Метаболизм ривароксабана осуществляютизоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системыцитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиноваягруппа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидныегруппы.

Ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp(Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важнымсоединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч,может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. Привыведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляетот 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.

Пол/Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазмевыше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 разапревышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом,вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различияфармакокинетики не обнаружены.

Различные весовыекатегории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг)лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различиесоставляет менее 25 %).

Детский возраст

Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтническиеразличия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамикиу пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской иликитайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночнаянедостаточность

Для оценки тяжести заболевания печени существует системаклассификации Чайльд–Пью, которая используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом,цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапииантикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени являетсясниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот факт можетустанавливается только проведением одного из пяти биохимических/ клиническихисследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения упациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации. В этой связирешение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо отданных указанной классификации.

Больные циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью(класс А по классификации Чайлд-Пью) характеризуются лишьнезначительным различием вфармакокинетике ривароксабана, что выражается увеличением AUC ривароксабана всреднем в 1.2 раза и отсутствием значимых различий фармакодинамических свойств.

Для больных циррозом печени со среднетяжелой печеночнойнедостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) характерны следующие показатели: в 2,3 раза повышенныйпоказатель средней AUC, в 2,6 раз повышенный показатель свободной АUC,значительное (в 2,6 раза) подавление активности фактора крови Ха и в 2,1 разаповышенный показатель протромбинового времени.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были болеечувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокойфармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрациейривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Данные о применении препарата у больных с тяжелой печеночнойнедостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличениеуровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечнойфункции, которое определяется по клиренсу креатинина.

У больных с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.),среднетяжелой (клиренс креатинина <50-30 мл/мин.) или тяжелой (клиренс креатинина <30-15 мл/мин.) почечной недостаточностьюнаблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана вплазме (AUC), соответственно.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечнойнедостаточностью общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в1,5, 1,9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.

Фармакодинамика

Ксарелто® – высокоселективный синтетический прямой ингибиторфактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора Х крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играетцентральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Xa непосредственнопревращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция,в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активациитромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционногокаскада одна молекула фактора Xa способствует образованию более чем 1000молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Xa,связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростьюреакции, опосредованной свободным фактором Xa, и приводит к усиленному«взрывоподобному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa способныпрервать такое образование тромбина. Какследствие, Ксарелто® изменяет результаты ряда специфичных и общих проб насвертывание крови. Подавление активностифактора Ха дозозависимо. Ксарелто® оказывает дозозависимое влияние напротромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98),если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании другихреактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать всекундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение)откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться длядругих антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся крупные ортопедическиеоперации, 5/95 процентилей для протромбина (Neoplastin®) через 2-4 часа послеприема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от13 до 25 секунд.

Также Ксарелто® дозозависимо увеличивает активированноечастичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако этипараметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектовКсарелто®. Ксарелто® также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однакостандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения Ксарелто® в проведении мониторингапараметров свертывания крови нет необходимости.

Клиническая эффективность

Профилактика венозных тромбоэмболических явлений у больных,которым проводятся обширные ортопедические вмешательства на нижнихконечностях. Клиническая программа была разработана с целью демонстрации эффективностиКсарелто® для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то естьпроксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболиилегочной артерии (ТЭЛА) у больных, которым проводятся обширныеортопедические операции на нижних конечностях.

В проведенных клинических исследованиях Ксарелто® достоверноснижал частоту общего показателя ВТЭ (ТГВ с клиническими проявлениями иливыявленного венографически, нефатальной ТЭЛА, или смерти по любой причине) и частотутяжелой ВТЭ (проксимального ТГВ, нефатальной ТЭЛА, смерти от ВТЭ) у больных,которым проводились обширные ортопедические операции на нижних конечностях.Анализ объединенных результатов исследований также подтвердил данные,полученные в отдельных исследованиях.

Показания к применению

- профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов, которымпроводятся большие ортопедические оперативные вмешательства на нижнихконечностях

Способ применения и дозы

Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи.

В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операцияхрекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения определяется типом большойортопедической операции. После большой операции на тазобедренном суставелечение должно продолжаться в течение 5 недель. После большой операции наколенном суставе лечение должно продолжаться в течение 2 недель.

Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции,при условии достигнутого гемостаза.

Действия при пропуске приема дозы

В случае пропуска дозы пациенту следует принять Ксарелто®немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как допропуска дозы.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Пожилые пациенты, в зависимости от пола, массы тела илиэтнической принадлежности

Не требуется коррекции дозы у этих категорий больных.

Пациенты с нарушениями со стороны печени

Не требуется коррекция дозы у больных с заболеваниями печени, не сопровождающихся коагулопатией, связанной с риском развитияклинически значимого кровотечения. Ограниченные клинические данные у больных сумеренными нарушениями со стороны печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) указывают на значительноеповышение фармакологической активности препарата. Клинические данные у больныхс тяжелыми нарушениями со стороны печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пациенты с нарушениями со стороны почек

Не требуется коррекция дозы Ксарелто® у больных слегкой или среднетяжелой почечнойнедостаточностью. Ограниченныеклинические данные о применении Ксарелто® у больных с тяжелой почечнойнедостаточностью (клиренс креатинина 15-30 мл/мин.) указывают на значительноеповышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо состорожностью применять Ксарелто® в этой группе больных. Применение Ксарелто®не рекомендуется у больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсомкреатинина <15 мл/мин.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто®

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приемаКсарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит дляопределения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должноиспользоваться с этой целью (см. \"Лекарственный взаимодействия\").

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует возможность возникновения недостаточногоантикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этимнеобходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во времяподобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить,что Ксарелто® может способствовать повышению МНО. При переходе с Ксарелто® наАВК, следует одновременно принимать АВК до тех пор, пока МНО не достигнетпоказателя ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следуетприменять стандартную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК в зависимостиот результатов определения показателя МНО. Во время приема Ксарелто® и АВК,показатель МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приемапредыдущей дозы, но до начала приема следующей дозы Ксарелто®.

После прекращения применения Ксарелто® достоверноеопределение МНО можно проводить через 24 часа после приема последней дозыпрепарата.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты,применение Ксарелто® следует начинать за 0 - 2 часа до времени следующегопланового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярногогепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введенияпрепарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозупарентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующуюдозу Ксарелто®.

Побочные действия

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций,зарегистрированных при использовании Ксарелто®, приведены ниже.

Часто (от ≥1/100 до<1/10)

- анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)

- тахикардия

- кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

- боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия,тошнота, запор*, диарея, рвота*, желудочно-кишечное кровотечение (включаякровоточивость десен и ректальное кровотечение)

- лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общегосамочувствия (вклю-

чая слабость и астению)

- кровоизлияния после проведенных процедур (в том числепослеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек

- повышение уровня трансаминаз

- боли в конечностях*

- головокружение, головная боль, обморок

- кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и

меноррагия**)

- носовое кровотечение

- зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда),сыпь, экхимоз

- артериальнаягипотензия, гематома

Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)

- тромбоцитемия (в том числе повышенное содержаниетромбоцитов) *

- сухость во рту

- плохое самочувствие, в том числе недомогание, локальныеотеки*

- нарушение функции печени

- аллергические реакции, аллергический дерматит

- выделения из раны*

- повышение концентрации билирубина, повышение активностищелочной фосфатазы*, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)*, липазы*, амилазы*, повышениеуровня гаммаглютамилтрансферразы (ГГТ*)

- гемартроз

- внутримозговые ивнутричерепные кровоизлияния

- почечная недостаточность (в том числе повышение уровнякреатинина, повышение уровня мочевины)*

- кровохарканье

- крапивница, кожные и подкожные кровоизлияния

Редко (от ≥1/10000 до <1/1000)

- желтуха

- повышение концентрации конъюгированного билирубина (присопутствующем повышении аланинтрасферазы или без него)

- кровоизлияние вмышцы

* регистрировались после больших ортопедических операций

** регистрировались при лечении ВТЭ с частотой «оченьчастые» у женщин < 55 лет

Кроме того, в других клинических исследованиях с применениемпрепарата Ксарелто® было зарегистрировано развитие сосудистых псевдоаневризмпосле проведения чрескожных вмешательств.

Учитывая фармакологический механизм действия, применениеКсарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явногокровотечения, из любых органов и тканей, которое может приводить кпостгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможностьлетального исхода) будут варьировать в зависимости от локализации и степенитяжести или продолжительности кровотечения и /или анемии. Риск развитиякровотечения может быть повышен в определенных группах пациентов, напримеримеющих неконтролируемую тяжелую артериальную гипертензию и/или получающихсопутствующее лечение препаратами, влияющих на гемостаз (см. раздел «Особыеуказания»). Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью,головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой илинеобъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях могут появиться симптомыишемии миокарда (боли в груди или стенокардия) как последствие анемии.

Поэтому при оценке состояния пациента, получающегоантикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к ривароксабану иливспомогательным

веществам препарата

- острое кровотечение с клиническими проявлениями (например,

внутричерепноекровотечение, желудочно-кишечное кровотечение)

- заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией,связанной с риском

развития клиническизначимого кровотечения

- беременность и период грудного вскармливания

- детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность иэффективность в

данной возрастнойгруппе не установлены)

Лекарственные взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется, главным образом,посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества сиспользованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белкаустойчивости к раку молочной железы).

Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP 3A4и другие важные изоформы цитохрома.

Одновременное применение Ксарелто® и сильных ингибиторовизофермента CYP 3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного ипеченочного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.

Совместное применение Ксарелто® и азоловогопротивогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегосясильным ингибитором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению среднейравновесной AUC Ксарелто® в 2,6 раза и увеличению средней Смакс. Ксарелто® в1,7 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектовпрепарата.

Совместное назначение Ксарелто® и ингибитора протеазы ВИЧритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 иР-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC Ксарелто® в 2,5раза и увеличению средней Смакс. Ксарелто® в 1,6 раза, сопровождающимсязначимым усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим нерекомендуется применять Ксарелто® в лечении пациентов, одновременно получающихсистемные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы протеазы ВИЧ,поскольку эти лекарственные препараты могут повышать концентрации ривароксабанав плазме до клинически существенного уровня, приводящей к повышенному рискуразвития кровотечения.

Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющийизофермент CYP 3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличениесредних равновесных значений AUC в 1,5 раза и Смакс. ривароксабана в 1,4 раза.Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считаетсяклинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющийизофермент CYP 3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних значений AUC иСмакс. ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальнойизменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым.

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), умеренно подавляющийизофермент CYP 3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза иувеличение средней Cmax в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальнойизменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым.

Совместное назначение Ксарелто® и рифампицина, являющегосясильным индуктором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUCривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению егофармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто® с другимисильными индукторами CYP 3A4 (например, фенитоином, карбамазепином,фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижениюконцентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана вплазме признано клинически нерелевантным.

Фармакодинамическиевзаимодействия

После комбинированного назначения эноксапарина (однократнойдозы 40 мг) и Ксарелто® (однократной дозы 10 мг) наблюдалсяаддитивный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийсядополнительными эффектами в отношении проб на свертывание крови (протромбиновоевремя, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия междуКсарелто® 15 мг и клопидогрелом (ударнаядоза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппепациентов обнаружено релевантное увеличение времени кровотечения, некоррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

После совместного назначения Ксарелто® 15 мг и напроксена вдозе 500 мг клинически релевантного удлинения времени кровотечения ненаблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженныйфармакодинамический ответ.

Переход пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) наКсарелто® (20 мг) или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновоевремя/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать припростом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в товремя как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенныйпотенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамическихэффектов Ксарелто® во время переходного периода, в качестве необходимых тестов,на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определениеактивности анти-Ха, PiCT и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфаринавсе результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактораХа и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние Ксарелто®(см. раздел \"Способ применения и дозы\").

В случае необходимости исследования фармакодинамическихэффектов варфарина во время переходного периода, в качестве необходимых тестов,на которые в минимальной степени оказывает влияние Ксарелто®, определение МНОможет быть использовано по Ctrough ривароксабана (через 24 часа последнегоприема Ксарелто®.

Между варфарином и Ксарелто® не было зарегистрированоникаких фармакокинетических взаимодействий.

Особые указания

Меры предосторожности и предупреждения

Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов,получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы(например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавиром).Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 иР-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышатьконцентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел«Лекарственные взаимодействия»).

Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренныйингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозициюривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Лекарственныевзаимодействия»).

Нарушение функции почек

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата упациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина<50-30мл/мин.), получающих одновременно препараты, повышающие концентрациюривароксабана в плазме крови.

У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренскреатинина <30мл/мин.), концентрации ривароксабана в плазме крови могут бытьзначительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенномуриску кровотечений.

Ввиду ограниченных клинических данных необходимо состорожностью применять Ксарелто® при лечении больных с тяжелой почечнойнедостаточностью с клиренсом креатинина <15-30 мл/мин.

Применение Ксарелто® не рекомендуется у больных с тяжелойпочечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин., а также убольных с тяжелой печеночной недостаточностью ввиду отсутствия клиническихданных.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышеннымриском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечениепротивогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ,после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача длясвоевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений. Такой контрольможет включать регулярные физикальные обследования пациентов, тщательноенаблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическиеизмерения уровня гемоглобина.

Хирургические вмешательства при переломах бедренной кости

Ксарелто® не изучен в клинических исследованиях у пациентов,которым проводятся хирургические вмешательства при переломах бедренной кости.

Риск кровотечения

Ксарелто®, так же как и другие антитромботическиепрепараты, следует с осторожностьюиспользовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в томчисле, если присутствуют:

- врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям

- неконтролируемаятяжелая артериальная гипертония

- язвенная болезньжелудочно-кишечного тракта в активной фазе

- недавноперенесенная язва желудочно-кишечного тракта

- сосудистаяретинопатия

- недавноперенесенное внутричерепное или внутримозговое

кровоизлияние

- сосудистые заболевания головного и спинногомозга

- недавноперенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах.

- бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто®пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например,нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы агрегации тромбоцитовили другие антитромботические средства. (см. раздел «Лекарственныевзаимодействия»).

Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезнижелудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос проведения соответствующегопрофилактического лечения.

При необъяснимом снижении уровня гемоглобина илиартериального давления необходимо искать место кровотечения.

Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия

При выполнении спинномозговой (эпидуральной/спинальной)пункции для пациентов, получающих антитромботики для профилактикитромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной илиспинномозговой гематомы, которая может привести к длительной парализации.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при использованиипостоянных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов,влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговойпункции или повторная пункция также могут способствовать повышению риска.

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявленияпризнаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемения илислабости ног, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При обнаруженииневрологической недостаточности необходима срочная диагностика и лечение.

Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск передпроведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянтыили готовящимся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часовпосле назначения последней дозы Ксарелто®.

Ксарелто® не следует назначать ранее, чем через 6 часовпосле извлечения эпидурального катетера.

В случае травматической пункции назначение Ксарелто® следуетотложить на 24 часа.

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб на параметры свертывания(протромбиновое время, АЧТВ, Hep Test®) соответствует ожидаемому, с учетоммеханизма действия Ксарелто®.

Беременность и период лактации

Безопасность и эффективность Ксарелто® у беременных женщин не установлена, поэтомуприменение Ксарелто® противопоказано женщинам в период беременности.

Безопасность и эффективность Ксарелто® в период кормления грудью не установлена. С учетом этого, Ксарелто® можно применять только после прекращения кормлениягрудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следуетиспользовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто®.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростковмладше 18 лет не установлена.

Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Сообщалось о случаях головокружения или обморочногосостояния, что может оказывать влияние на способность управлять автотранспортомили потенциально опасными механизмами. Пациентам, у которых наблюдалисьподобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом илииспользования механизмов.

Передозировка

Симптомы: были зарегистрированы редкие случаи передозировкипри приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или другихнеблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитиенизкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения егосредней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающихтерапевтические, равных 50 мг и выше.

Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. Вслучае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированныйуголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, чторивароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Лечение кровотечений

Если у пациента, получающего ривароксабан, возниклоосложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или,при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Период полувыведенияривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно бытьиндивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. Принеобходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение,такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовыхкровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионнаятерапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови(эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того,возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранениюкровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препаратыобратного действия, такие, как концентрат протромбинового комплекса (PCC),концентрат активированного протромбинового комплекса (APCC) или рекомбинантныйфактор VIIa (г-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данныхпрепаратов у пациентов, получающих Ксарелто®, весьма ограничен.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будтоказывать влияния на противосвертывающую активность Ксарелто®.

Опыта применения антифибринолитических препаратов (транексамоваякислота, аминокапроновая кислота) у пациентов, получающих Ксарелто®, также нет.

Научное обоснование целесообразности или опыт использованиясистемных гемостатических препаратов десмопресина и апротинина у пациентов,получающих Ксарелто®, отсутствует.

Форма выпуска и упаковка

По 5 и по 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку изАл/ПП или Ал/ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке с 5 таблетками, 1, 3 или 10контурных ячейковых упаковок с 10 таблетками вместе с инструкцией помедицинскому применению на государственном и русском языках помещают вкартонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30о С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока хранения препарата.

Условия отпуска из аптек

По рецепту