Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства
Примовист
Торговое название препарата
Примовист
Международное непатентованное название
Гадоксетовая кислота
Лекарственная форма
Раствор для внутривенного введения 0.25 ммоль/мл
Состав
Один мл препаратасодержит
активное вещество - гадоксетовой кислоты динатриевая соль (Gd-EOB-
DTPA)181.430 мг,
вспомогательные вещества: калоксетовой кислоты тринатриеваясоль, трометамол, кислота хлороводородная 3.6 %, натриягидроксид, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный от бесцветного до бледно-желтого цвета раствор,свободный от механических включений.
Фармакотерапевтическая группа
Контрастные вещества для ядерно-магнитного резонанса.
Парамагнитные контрастные средства.
Код ATС V08CA10
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Физико-химические характеристики готового к использованиюраствора препарата Примовист перечислены ниже:
Осмолярность при 37° C (мОсм/л раствора)
688
Вязкость при 37° C (мПа·с)
1.193
рН - 7,0
6.8-8.0
Поведение динатрия гадоксетата в организме сходно споведением других высоко гидрофильных биологически инертных веществ, выделяемыхпочками и гепатобилиарной системой.
Абсорбция и распределение
После внутривенного введения временной профиль концентрациипрепарата в плазме характеризуется двух-экспоненциальным снижением. При равновесной концентрации общийобъем распределения в плазме динатрия гадоксетата составляет примерно 0,21 л/кг(в межклеточном пространстве).
Связывание с белками плазмы происходит менее чем 10 %.
Активное вещество не проходит через интактныйгематоэнцефалический барьер и лишь в незначительной степени диффундирует черезплацентарный барьер.
Менее чем 0,5 % дозы введенной внутривенно радиомеченногогадоксетата (0,1 ммоль/л) экскретируется в грудное молоко. Абсорбция послеприема внутрь незначительна и составляет примерно 0,4 %.
Метаболизм
Динатрия гадоксетат не метаболизируется в организме.
Выведение
Динатрия гадоксетат полностью экскретируется почками игепатобилиарной системой в одинаковом соотношении.
Через семь дней после внутривенной инъекции гадоксетатаменее чем 1 % полученной дозы четко определяется в организме, при этомнаибольшая концентрация вещества обнаруживается в почках и печени.
В среднем терминальный период полувыведения динатрия гадоксетата в дозе 0,01 - 0,1ммоль/кг составляет примерно 1 час.
Общий клиренс из сыворотки крови составляет 250 мл/мин. Приэтом почечный клиренс составляет примерно 120 мл/мин – показатель, идентичныйскорости клубочковой фильтрации у здоровых людей.
Фармакокинетика динатрия гадоксетата носит линейныйхарактер, при этом фармакокинетические параметры пропорциональны вводимой дозе(например, показатели Сmax (максимальная концентрация препарата) идозонезависимы (например, показатели Vss (объем распределения) и T1/2 (периодполувыведения)) при дозе до 100 мкмоль/кг массы тела (0,4 мл/кг).
Характеристики у особых популяций пациентов
Пол
Общий клиренс у женщин (185 мл/мин) примерно на 20 % ниже,чем у мужчин (236 мл/мин).
Пожилые пациенты (65 лет и старше)
Вследствие физиологических изменений почечной функции свозрастом, клиренс динатрия гадоксетата из плазмы снижался с 210 мл/мин унепожилых лиц до 163 мл/мин у пожилых в возрасте 65 лет и старше. Терминальныйпериод полувыведения и системная экспозиция были выше у пожилых лиц (2,3 ч и197 мкмольч*/л, соответственно) в сравнении с группой контроля (1,8 ч и 160 мкмоль*ч/л, соответственно).Почечная экскреция завершалась полностью через 24 часа у всех обследованных безкаких-либо различий между пожилыми и непожилыми лицами.
Нарушения функции почек и печени
У больных с умеренным нарушением функции почек наблюдаютсяувеличение показателя АUC до 237 мкмоль*ч/л и терминального периодаполувыведения до 2,2 ч.
У больных с конечной стадией почечной недостаточностипоказатель АUC увеличивался примерно до 903 мкмоль*ч/л, а терминальный периодполувыведения удлинялся примерно до 20 ч. Около 55 % введенной внутривенно дозывыводится с калом в течение периода наблюдения, составившего 6 дней, при этом вбольшинстве случае выведение происходило в течение 3 дней.
У больных с легким и умеренным нарушением функции печенинаблюдаются от незначительного доумеренного увеличение показателя АUC, периода полувыведения и экскреции смочой, а также гепатобилиарной экскреции.
У больных с тяжелым нарушением функции печени, особенно убольных с патологическим повышением уровня билирубина в сыворотке (>3 мг/дл)показатель АUC увеличивался до 259 мкмоль*ч/л, в сравнении с группой контроля (160 мкмоль*ч/л).Терминальный период полувыведения увеличивался до 2,6 ч, в сравнении с группойконтроля (1,8 ч). При этом гепатобилиарная экскреция у них значительно снижалась до 5,7 % от введенной внутривеннодозы.
Динатрия гадоксетат может быть удален из организма с помощьюгемодиализа. Около 30 % введенной внутривенно дозы препарата выводится изорганизма с помощью сеанса гемодиализа на протяжении 3 часов, начатого втечение 1 часа после введения препарата. У больных с конечной стадией почечнойнедостаточности, динатрия гадоксетатпочти полностью выводится с помощью гемодиализа и билиарной экскреции в течение6 дней. В течение 72 ч после введения дозы у них отмечалась измеримаяконцентрация динатрия гадоксетата вплазме крови.
Фармакодинамика
Примовист — это парамагнитное контрастное средство длямагнитно-резонансной томографии (МРТ). Эффект повышения контрастностиобусловлен гадоксетатом, который представляет собой ионный комплекс, содержащийгадолиний и лиганд - этоксибензил-диэтилентриамин-пентауксусной кислоты(EOB-DTPA).
При Т1-взвешенных последовательностях сканированияиспользуемых при протонной магнитно-резонансной визуализации, индуцированноеионами гадолиния укорочение времени спин-решеточной релаксации возбужденныхядер атомов приводит к увеличению интенсивности сигнала и, следовательно, кповышению контрастности изображения определенных тканей.
Фармакодинамические эффекты
Динатрия гадоксетат даже в низких концентрациях вызываетзначительное укорочение времени релаксации. При pH 7, напряженности магнитногополя 0,47 Тесла (Т) и 40°C релаксирующая способность (R1), определяемая повлиянию на время спин-решеточной релаксации (Т1) протонов плазмы, составляетпримерно 8,18 л/(ммоль-сек), а релаксирующая способность R2, определяемая повлиянию на время спин-спиновой релаксации (Т2) - примерно 8,56 л/(ммоль-сек).При 1,5 Т и 37°C релаксирующие способности R1 и R2 в плазме составляют 6,9л/(ммоль-сек) и 8,71 л/(ммоль-сек), соответственно. Релаксационная способностьлишь в незначительной степени зависит от напряженности магнитного поля.
Этоксибензил-диэтилентриамин-пентауксусной кислоты(EOB-DTPA) образует стабильный комплекс с парамагнитным ионом гадолиния счрезвычайно высокой стабильностью как in vivo, так и in vitro(термодинамическая константа стабильности: log K Gd l= 23,46).
Динатрия гадоксетат является гидрофильным соединением свысокой водорастворимостью с коэффициентом распределения между n-бутанолом и буфером с pH 7,6 равным приблизительно 0,011.
Вследствие липофильных свойств, благодаря наличиюэтоксибензильной группы отмечается двухфазный механизм действия: сначалараспределение во внеклеточном пространстве после болюсного введения препарата изатем последовательный захват гепатоцитами. Релаксирующая способность R1 в ткани печени составляет 16,6 л/(ммоль-сек) при 0,47 Т, что приводит к повышению интенсивностисигнала в ткани печени. После этого динатрия гадоксетат экскретируется сжелчью.
Не обнаружено какого-либо ингибирующего воздействияактивного вещества на ферменты при клинически значимых концентрациях.
Показания
Примовист используют только с диагностической целью.
Примовист, представляющий собой парамагнитное контрастноесредство на основе гадолиния, применяют для Т1-взвешенной магнитно-резонанснойтомографии (МРТ) печени
- на динамических и отсроченных изображениях Примовистулучшает выявление очаговых поражений печени (например, их количества,размеров, сегментарное распределение и визуализацию) и позволяет получитьдополнительные данные по характеристике и классификации очаговых пораженийпечени, увеличивая тем самым достоверность диагноза.
Способ применения и дозы
Примовист применяют только для внутривенного введения.
Дозу препарата вводят неразведенной, в виде болюснойинъекции.
После инъекции контрастного средства внутривенную канюлю/линиюследует промыть введением физиологическогораствора натрия хлорида.
После болюсной инъекции Примовиста динамическая визуализацияв артериальной, портовенозной и равновесной фазах позволяет получитьнеодинаковую временную картину контрастирования разных типов поражений печени. Этаинформация дает возможность классифицировать выявленные образования(доброкачественные/злокачественные) и описать их специфические характеристики.Такой способ дополнительно улучшает визуализацию гиперваскулярных пораженийпечени.
Отсроченная (гепатоцитарная) фаза начинается примерно через10 минут после инъекции (в подтверждающих исследованиях большинство данных былиполучены через 20 минут после инъекции), при этом период визуализации длится неменее 120 минут. У пациентов, которым требуется гемодиализ, а также у пациентовс повышенным уровнем билирубина (>3 мг/дл) период визуализации сокращаетсядо 60 минут.
Контрастирование паренхимы печени в ходе гепатоцитарной фазыпомогает определить количество пораженных участков печени, их сегментарноераспределение, визуализацию и границы, улучшая, таким образом, выявляемостьпоражений. Различие поражений печени по характеру динамикиконтрастирования/вымывания контрастного вещества позволяет получитьдополнительную информацию при динамической фазе.
Печеночная экскреция Примовиста обеспечиваетконтрастирование желчевыводящей системы.
Должны соблюдаться общие правила безопасности примагнитно-резонансной визуализации, например исключение наличиякардиостимуляторов и ферромагнитных имплантов.
Режим дозирования:
Взрослые:
0,1 мл/кг массы тела (что соответствует 25 мкмоль/кг массытела).
Дополнительная информация для особых категорий пациентов
Применение в педиатрии
Примовист не рекомендуется применять у детей младше 18 летввиду недостаточности данных по безопасности и эффективности.
Пожилые пациенты
Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов.
Пациенты с нарушениями функции печени
Не требуется коррекция дозы у таких пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек
Не наблюдалось различий в безопасности и эффективностипрепарата между пациентами с нарушениями функции почек и пациентами ссохраненной функцией почек. У пациентов с нарушениями со стороны почекотмечается замедление выведения динатрия гадоксетата. Однако для обеспечениядиагностической эффективности изображения коррекция дозы не рекомендуется (См.также разделы «Фармакокинетические свойства» и «Особые указания»).
Побочные действия
Наиболее серьезной побочной реакцией на введение Примовистаявляется анафилактический шок. В редких случаях наблюдалось возникновениеотсроченных аллергических реакций (через несколько часов или суток послевведения).
В большинстве случаев побочные реакции характеризовалисьслабой или умеренной интенсивностью.
Наиболее частые побочные реакции (>0,5 %) у пациентов,получавших Примовист, включают тошноту, головную боль, чувство жара, повышениеартериального давления, головокружение.
Перечисленные побочные реакции, наблюдавшиеся на фонеприменения Примовиста, классифицированы в соответствии с MedDRA версии 12.1–Медицинского словаря для регуляторной деятельности. Наиболее подходящий терминиз MedDRA используется для обозначения каждой побочной реакции, включая еесинонимы или взаимосвязанные состояния.
Побочные реакции, наблюдавшиеся только в процессепостмаркетинговых наблюдений, для которых частота не может быть оценена,перечислены как «с неизвестной частотой».
Часто (≥1/100, но <1/10)
- головные боли
- тошнота
Нечасто (≥1/1,000, но <1/100)
- вертиго, головокружение, дисгевзия, парестезии, паросмия
- повышение артериального давления, приливы жара
- дыхательные нарушения (одышка*, респираторный дистресс)
- сухость во рту, рвота
- сыпь, зуд (генерализованный зуд и зуд в глазах)
- боли в спине
- боли за грудиной, реакции в месте инъекции (включают всебя: экстравазация в месте инъекции, жжение, ощущение холода, раздражение иболь в месте инъекции), ощущение жара, озноб, чувство усталости, неприятныеощущения
Редко (<1/10,000, но <1/1,000)
- тремор, акатизия
- блокада ножки пучка Гиса, сердцебиение
- неприятные ощущения во рту, повышенное слюнообразование
- макулопапулезная сыпь, повышенное потоотделение
- ощущение дискомфорта, недомогание
С неизвестной частотой
- беспокойство
- тахикардия
* Сообщалось о случаях жизнеугрожающих состояний и/или слетальным
исходом в процессепостмаркетинговых наблюдений.
Сообщалось о случаях развития нефрогенного системногосклероза на фоне применения некоторых гадолиний-содержащих контрастных средств (См.раздел «Особые указания»).
После введения Примовиста менее чем у 1 % пациентовотмечалось небольшое повышение сывороточного уровня железа и билирубина. Однакоэти показатели не выходили за пределы 2 - 3-х кратного превышения исходногоуровня и возвращались к первоначальным значениям в пределах 1-4 дней без каких-либо симптомов.
Противопоказания
Нет
Лекарственные взаимодействия
Показано, что соединения, принадлежащие к классу анионныхпрепаратов (например, рифампицин) блокируют захват Примовиста клетками печени,тем самым снижая эффект контрастирования печени. В этом случае ожидаемая пользаот введения Примовиста может быть ограниченной.
Взаимодействия с другими лекарственными средстваминеизвестны.
Показано, чтосовместное применение вместе с ингибитором ОАТП эритромицином не влияет наэффективность и фармакокинетику Примовиста. Дальнейших клинических исследованийвзаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.
Особые указания
Реакции гиперчувствительности
Необходимо с особойтщательностью оценивать соотношение риск/польза у пациентов с известнойповышенной чувствительностью к Примовисту.
Как и при применении, других контрастных средств длявнутривенного введения, использование Примовиста может быть ассоциировано свозникновением анафилактоидных/гиперчувствительности реакций или другихидиосинкратических реакций в виде сердечно-сосудистых, респираторных или кожныхпроявлений, и более выраженных реакций, включая анафилактический шок.
Повышенный риск возникновения реакций гиперчувствительностинаблюдается у больных с бронхиальной астмой, а также у больных, у которых ранеев анамнезе отмечались аллергические реакции и реакции на введение контрастныхсредств.
Решение о применении Примовиста больным спредрасположенностью к аллергии должно быть сделано после особо тщательнойоценки соотношения риск/польза.
Большинство таких реакций может возникать в течение 30 минутпосле введения препарата.
С учетом этого, рекомендуется наблюдение пациента послепроведения исследования.
Для лечения реакций гиперчувствительности при исследованиинеобходимо иметь лекарственные препараты и оснащение для проведенияреанимационных мероприятий.
В редких случаях возможно возникновение отсроченных реакций(через несколько часов или суток после введения) (См. раздел «Побочныедействия»).
Пациенты, получающие бета-блокаторы, у которых наблюдаютсяподобные реакции, могут быть резистентны к лечению бета-агонистами.
Сердечно-сосудистая патология
Данные по применению Примовиста у пациентов с тяжелымисердечно-сосудистыми заболеваниями ограничены, поэтому у таких пациентов приприменении препарата необходимо соблюдать осторожность.
Нарушения функции почек
У здоровых людей Примовист в одинаковом соотношенииэкскретируется почечным и гепатобилиарным путями.
Перед назначением Примовиста всем пациентам следует провестискрининг на выявление дисфункции почек на основе данных анамнеза и/илилабораторных тестов.
Соотношение риск/польза следует с особенной тщательностьюоценивать у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, поскольку в подобныхслучаях выведение контрастного вещества замедлено.
У пациентов с нарушением функции почек перед проведениемповторного исследования необходимо гарантировать достаточное время длявыведения препарата из организма.
Примовист может быть удален из организма с помощьюгемодиализа.
Около 30 % введенной дозы препарата выводится из организмапри проведении одного сеанса гемодиализа на протяжении 3 часов, начатого втечение одного часа после введения препарата. У пациентов с конечной стадиейпочечной недостаточности Примовист почти полностью выводится из организма спомощью гемодиализа и билиарной экскреции в течение 6 дней наблюдения, а вбольшинстве случаев в течение 3 дней.
У пациентов, которые на момент введения Примовиста ужеполучают гемодиализное лечение, следует рассмотреть целесообразностьнемедленного начала гемодиализа после введения Примовиста для усилениявыведения контрастного средства из организма.
Имеются сообщения, что применение некоторыхгадолиний-содержащих контрастных средств, ассоциировано с развитием у пациентовнефрогенного системного фиброза при следующих состояниях:
- острая или хроническая выраженная почечная недостаточность(скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73м2)
- острая почечная недостаточность любой тяжести, вызваннаягепато-ренальным синдромом или в период до и после трансплантации печени.
Несмотря на низкую системную экспозицию гадолиния привведении диагностической дозы Примовиста, а также его двойной путь элиминации(почечный и гепатобилиарный), существует возможность развития нефрогенногосистемного фиброза на фоне введения Примовиста. Поэтому у таких пациентовПримовист следует использовать только после тщательной оценки соотношенияриск/польза.
Местная непереносимость
Необходимо строго избегать внутримышечного введенияпрепарата, поскольку оно может быть причиной реакций местной непереносимости,включая очаговый некроз.
Эффекты повышенного уровня билирубина или ферритина упациента
Повышенный уровень билирубина (> 3 мг/дл) или ферритинаможет уменьшить эффект контрастирования печени Примовистом. При использованииПримовиста у таких пациентов, проведение исследования МРТ следует завершить непозднее 60 минут после введения препарата.
Взаимодействие с диагностическими тестами
Определение содержания железа в сывороткекомплексометрическими методами (например, методом комплексации с ферроцином) впериод до 24 часов после обследования с Примовистом может приводить к ложнымрезультатам из-за наличия свободного комплексообразующего вещества в раствореконтрастного средства.
Несовместимость
Ввиду отсутствия исследований на предмет совместимости,данный медицинский препарат не должен смешиваться с другими лекарственнымисредствами.
Правила использования/обращения с препаратом
Перед введением следует внимательно осмотреть флакон сконтрастным средством.
Примовист нельзя использовать при значительном изменениицветности раствора, появлении видимых частиц или нарушении целостности флакона.
Шприц следует извлекать из упаковки и готовить для инъекциинепосредственно перед введением.
Крышку наконечника шприца следует удалять непосредственноперед введением.
Неиспользованную в ходе одного исследования часть препаратаследует уничтожить.
Примовист химически и физически стабилен. С точки зрениямикробиологии, данный препарат должен быть использован непосредственно послеоткрытия.
Детский и подростковый возраст
Примовист не рекомендуется применять у детей младше 18 летввиду недостаточности данных по безопасности и эффективности.
Беременность и период лактации
Доступные клинические данные по применению динатрия гадоксетатав период беременности отсутствуют. Доклинические данные по применениюклинически значимых доз не выявили репродуктивной токсичности после повторноговведения дозы. Потенциальный риск длялюдей неизвестен.
Примовист следует вводить в период беременности только в томслучае, если клиническое состояние женщины требует применения Примовиста.Неизвестно, проникает ли динатрия гадоксетат в грудное молоко. Доклиническиеданные свидетельствуют о том, что препарат в минимальных количествах проникаетв грудное молоко (менее 0,5 % введенной внутривенно дозы) и абсорбция вжелудочно-кишечном тракте незначительна (около 0,4 % дозы принятой внутрьэкскретируется с мочой) (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).
При применении клинических доз препарата не ожидаетсявоздействия на здоровье ребенка, поэтому Примовист можно применять в периодкормления грудью.
Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.
Не известны.
Передозировка
Максимальнаяоднократная доза препарата в 0,4 мл/кг массы тела (100 мкмоль/кг) переносиласьхорошо.
Симптомы: ослучаях передозировки при клиническом применении препарата не сообщалось.Следовательно, признаки и симптомы передозировки не могут бытьохарактеризованы.
Лечение: прислучайном введении чрезмерных доз вещества пациентам с тяжелым нарушением функции почек или печени Примовист может быть удален из организма путем гемодиализа.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
5 лет
Не использовать по истечении срока годности препарата.
Форма выпуска иупаковка
Препарат помещают в предварительно наполненный шприц избесцветного стекла типа 1 (ЕФ или ФСША) объемом 10 мл с наполнением 10 мл сплунжером и верхней крышкой из хлорбутил эластомера типа 1 (ЕФ) черного цвета.
1 шприц в блистере вместе с инструкцией по медицинскомуприменению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 