Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Випидия™ Торговое название Випидия™ Международное непатентованное название Алоглиптин Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 12,5 мг и 25 мг Состав Одна таблетка содержит активное вещество: алоглиптина бензоат 17 мг (эквивалентно 12,5 мг алоглиптина) и 34 мг (эквивалентно 25 мг алоглиптина) вспомогательные вещества: Ядро: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропил-целлюлоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), полиэтиленгликоль 8000, чернила серые F1 Описание Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с надписью «TAK» и «ALG-12.5» на одной стороне таблетки (для дозировки 12.5 мг); Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, с надписью «TAK» и «ALG-25» на одной стороне таблетки (для дозировки 25 мг). Фармакотерапевтическая группа Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Алоглиптин Код АТХ A10BH04 Фармакологические свойства Фармакокинетика Фармакокинетика алоглиптина изучалась в исследованиях с участием как здоровых добровольцев, так и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема до 800мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации в плазме от одного до двух часов с момента приема (среднее Тmax). После приема максимальной рекомендуемой терапевтической дозы препарата (25мг) конечный период полувыведения (T1/2) в среднем составлял 21 час. После многократного приема до 400 мг в течение 14 дней у больных диабетом 2 типа наблюдалось минимальное накопление алоглиптина с увеличением площади под фармакокинетической кривой (АUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) на 34% и 9% соответственно. Как при однократном, так и при многократном приеме алоглиптина AUC и Cmax увеличиваются пропорционально увелечению дозы от 25 мг до 400 мг. Коэффициент вариации AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17 %). Всасывание Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Так как при приеме алоглиптина вместе с пищей с высоким содержанием жира не было обнаружено влияния на AUC и Сmax, препарат может приниматься независимо от приема пищи. Распределение После однократного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев объем распределения в терминальной фазе составил 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связь с белками плазмы составляет 20%. Метаболизм Алоглиптин не подвергается экстенсивному метаболизму, в результате чего от 60% до 71% введенной дозы выводится с мочой в неизменном виде. После перорального введения 14С-меченного алоглиптина были определены два второстепенных метаболита: N-деметилированный алоглиптин M-I (˂менее чем 1% исходного вещества) и N-ацетилированный алоглиптин M-II (˂ менее чем 6% исходного вещества). M-I является активным метаболитом и селективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с алоглиптином; M-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП схожим ферментам. В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 способствуют ограниченному метаболизму алоглиптина. Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (> более чем 99%) и в условиях in vivo в незначительных количествах подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах (25 мг). Выведение После приема 14С-меченного алоглиптина, 76% общей радиоактивности выводится почками и 13% − через кишечник, достигая выведения 89% введенной радиоактивной дозы. Почечный клиренс алоглиптина (9,6 л/ч) указывает на почечно-канальцевую секрецию. Системный клиренс составляет 14,0 л/ч. Фармакокинетика у особых групп пациентов: Нарушение функции почек AUC алоглиптина у пациентов с нарушенной функцией почек легкой степени тяжести (60≤клиренс креатинина (CrCl)<90 мл/мин) увеличивалась приблизительно в 1,2 раза. Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в два раза отмечалось у пациентов с нарушенной функцией почек умеренной степени тяжести (30≤CrCl<60 мл/мин). Приблизительно трех- и четырехкратное увеличение AUC алоглиптина отмечалось у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (15≤CrCl<30 мл/мин) и с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (CrCl<15мл/мин или когда требуется диализ) соответственно. Нарушение функции печени У пациентов с нарушенной функцией печени умеренной степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC и Сmax алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10 % и 8 % соответственно по сравнению со здоровыми субъектами. Данные значения клинически не значимы. Пациенты с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд- Пью) не изучались. Возраст, пол, расовая принадлежность Пожилой и старческий возраст (65-81 лет), пол и расовая принадлежность не имеют клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства алоглиптина. Пациенты детского возраста Фармакокинетика алоглиптина у детей и подростков младше 18 лет не изучалась, какие-либо данные отсутствуют. Фармакодинамика Применение разовой дозы алоглиптина здоровыми лицами приводило к максимальному ингибированию ДПП-4 в течение двух-трех часов. Максимальное ингибирование ДПП-4 превышало 93% в диапазоне доз от 12,5мг до 800мг. Ингибирование ДПП-4 оставалось на уровне выше 80% через 24 часа после приема дозы выше или равной 25мг. Максимальное и общее воздействие глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) на протяжении более 24 часов было в три-четыре раза выше у алоглиптина (в дозах 25- 200мг), чем у плацебо. В 16-недельном, двойном слепом, плацебо- контролируемом исследовании алоглиптин 25мг показал понижение уровней постпрандиального глюкагона и повышение уровней постпрандиального активного ГПП-1 по сравнению с плацебо на протяжении восьмичасового периода после приема стандартизированной пищи. Неизвестно, как эти результаты относятся к изменениям в общем гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В этом исследовании применение алоглиптина 25мг показало понижение двухчасовых постпрандиальный уровней глюкозы по сравнению с плацебо (-30мг/дл против 17мг/дл, соответственно). Однократный прием суточной дозы (нескольких разовых доз) алоглиптина у пациентов с диабетом 2 типа в течение 14 дней, также приводил к максимальному ингибированию ДПП-4 в течение одного-двух часов. Ингибирование превышало 93% для всех доз 25мг, 100 мг и 400мг. После 14 дней применения алоглиптина в этих дозах ингибирование ДПП-4 оставалось выше 81% в течение 24 часов. Влияние на электрофизиологические параметры сердца В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании в четырех параллельных группах участвовало 257 пациентов, которые получали алоглиптин 50мг, алоглиптин 400мг, моксифлоксацин 400мг или плацебо один раз в сутки на протяжении семи дней. Прием любой из доз алоглиптина не сопровождался увеличением скорректированного интервала QTc. После приема дозы 400 мг пиковая концентрация алоглиптина в плазме крови была в 19 раз выше, чем пиковая концентрация после приема максимальной рекомендуемой терапевтической дозы 25мг. Показания к применению Препарат Випидия™ показан в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами. Способ применения и дозы Дозировка Випидия™ выпускается в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток, содержащих 25мг и 12,5мг препарата, что позволяет выбрать оптимальный режим дозирования. Рекомендуемой дозой является одна таблетка Випидия™ 25мг один раз в сутки. Особые указания по дозировке для отдельных групп пациентов Нарушение функции почек − для пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (60≤CrCl<90мл/мин), коррекция дозы препарата Випидия™ не требуется − рекомендуемой дозой препарата Випидия™ для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести 30≤CrCl<60мл/мин) является 12,5мг Рекомендуется определять показатели функции почек перед началом приема данного препарата, а также периодически в процессе лечения. Способ применения Пероральный прием. Препарат Випидия™ следует принимать один раз в день независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком и запивать водой. В случае если пациент пропустил прием препарата Випидия™, он должен принять его сразу после того, как вспомнит о пропущенном приеме препарата. Не допустим прием двойной дозы препарата Випидия™. Побочные действия Так как клинические испытания проводились при очень различающихся условиях, то нет возможности провести прямое сравнение частот нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических испытаниях препарата, с частотами, наблюдавшимися в клинических испытаниях других препаратов, а также такие частоты не всегда могут отражать ситуацию применения препарата на практике. В объединенном анализе 14 контролируемых клинических исследований, общая частота неблагоприятных событий составила 73% у пациентов, получавших алоглиптин 25мг, 75% в группе плацебо и 70% в группе с другим препаратом сравнения. В целом частота прекращения терапии из-за нежелательных реакций была 6,8% в группе алоглиптина 25мг, 8,4% в группе плацебо или 6,2% группе с другим активным средством сравнения. Зарегистрированы сообщения о нежелательных побочных реакциях превышающих 4%, у пациентов которые получали алоглиптин: назофарингит, головная боль, инфекции верхних дыхательных путей. Следующие побочные реакции описываются в разделе «Особые указания»: - Панкреатит - Реакции гиперчувствительности - Влияние на печень - Артралгия Гипогликемия Случаи гипогликемии были зарегистрированы на основании значений уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии. В исследовании монотерапии частота гипогликемии наблюдалась у 1,5% и 1,6% пациентов в группах алоглиптина и плацебо соответственно. Применение алоглиптина в качестве дополнения к терапии глибурида или инсулина не увеличивают частоту развития гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии, сравнивающих алоглиптин с препаратами сульфонилмочевины у пациентов пожилого возраста, частота развития гипогликемии была 5,4% и 26% в группах алоглиптина и глипизида. Постмаркетинговый опыт В ходе постмаркетингового использования алоглиптина были выявлены следующие побочные реакции - гиперчувствительность (анафилаксия, отек Квинке, сыпь, крапивница), тяжелые кожные побочные реакции (включая синдром Стивенса-Джонсона), повышение уровня печеночных ферментов, фульминантную печеночную недостаточность, тяжелую и приводящую к инвалидизации артралгию и острый панкреатит, диарея, запоры, тошнота, и кишечная непроходимость. Так как эти побочные реакции сообщались добровольно в популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту, поэтому частота классифицируется как неизвестная. Противопоказания − гиперчувствительность к алоглиптину или к любому вспомогательному веществу − наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек, к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4 − сахарный диабет 1 типа − острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (диабетический кетоацидоз необходимо лечить инсулином) − пациенты с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучались, поэтому таким пациентам назначение препарата Випидия™ не рекомендовано − нарушения функции почек тяжелой степени (15≤CrCl<30мл/мин) или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (CrCl<15мл/мин или когда требуется диализ) − возраст до 18 лет − беременность Лекарственные взаимодействия Випидиятм, в основном, выводится из организма почками и лишь в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP) Р450. В ходе исследований не было выявлено какого-либо значительного взаимодействия с субстратами или ингибиторами цитохрома или с другими средствами, которые выводятся из организма через почки. Оценка лекарственных взаимодействий in vitro Исследования in vitro предполагают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а также не ингибирует CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Оценка лекарственных взаимодействий in vivo Влияние алоглиптина на другие лекарственные средства В ходе клинических исследований не было выявлено влияния алоглиптина на фармакокинетические параметры препаратов которые метаболизируются изоферментами CYP или выводятся в неизменном виде. На основании результатов описанных фармакокинетических исследований не рекомендуется корректировка дозы Vipidia ™. Действие других лекарственных средств на фармакокинетику алоглиптина Не наблюдались клинически значимые изменения в фармакокинетике при применении алоглиптина одновременно с метформином, циметидином гемфиброзилом (CYP2C8/9), пиоглитазоном (CYP2C8), флюконазолом (CYP2C9), кетоконазолом (CYP3A4), аторвастатином (CYP3A4), циклоспорином, дигоксином. Особые указания Панкреатит После начала лечения препаратом Випидия™, у пациентов необходимо вести внимательное наблюдение на предмет симптомов и признаков панкреатита. Если заподозрен панкреатит, следует немедленно отменить Випидия™ и назначить соответствующее лечение. Нет данных, имеют ли пациенты с историей панкреатита повышенный риск развития панкреатита при использовании Випидия™. Реакции гиперчувствительности В постмаркетинговый период поступали сообщения о серьезных реакциях повышенной чувствительности у пациентов, получавших Випидия™. Эти реакции включают анафилактические реакции, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона; Если появляются подозрения на серьезную реакцию повышенной чувствительности, необходимо приостановить применение препарата Випидия™, провести оценку других потенциальных причин появившегося осложнения и назначить альтернативное лечение диабета. Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе ангионевротический отек к другим ингибиторами ДПП-4, так как неизвестно могут ли такие пациенты быть предрасположены к ангионевротическому отеку при применении препарата Випидия™. Влияние на печень В постмаркетинговых отчетах сообщались случаи печеночной недостаточности с фатальным и нефатальным исходами у пациентов, принимавших препарат Випидия™, хотя они содержат недостаточно информации, необходимой для установления вероятной причины. Во время гликемического контроля у пациентов наблюдалось повышения сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) до уровня, который в более чем в три раза превышал верхний предел диапазона нормальных значений (ВПДНЗ): 1,3% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,7% пациентов получавших все другие препараты сравнения. Необходимо провести анализы функции печени у пациентов, у которых отмечаются симптомы, которые могут указывать на повреждение печени, включая утомляемость, анорексию, дискомфорт в верхней правой области живота, потемнение мочи или желтуху. Если у пациента обнаруживаются клинически значительные повышения печеночных ферментов, и если отклонения в результатах анализов функции печени остаются стойкими или ухудшаются, необходимо прекратить применение препарата Випидия™ и провести обследование с целью установления их вероятной причины. У таких пациентов нельзя возобновлять применение препарата Випидия™ без получения другого объяснения отклонений в результатах анализов функции печени. Комбинированный прием с другими сахароснижающими препаратами и риск гипогликемии Как известно, инсулин и секретогены инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, вызывают гипогликемию. Таким образом, может потребоваться более низкая доза инсулина или секретогенов инсулина, чтобы минимизировать риск гипогликемии при использовании в сочетании с препаратом Випидия™. Артралгия Были зарегистрированы постмаркетинговые случаи суставных болей у пациентов, принимающих ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Время начала симптомов артралгии после начала лекарственной терапии, колебалось от одного дня до нескольких лет. При появлении серьезных и постоянных болей в суставах, необходимо рассмотреть применение ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в качестве возможной причины сильной боли суставах и прекратить прием препарат, если это необходимо. Макрососудистые результаты В клинических исследованиях не было получено окончательных и убедительных доказательств понижения макрососудистого риска при применении препарата Випидия™ или любого другого противодиабетического препарата. Проводилось рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование по определению сердечно-сосудистых исходов ("EXAMINE") у 5 380 пациентами. В испытании сравнивали риск значительных сердечно-сосудистых осложнений между алоглиптином и плацебо при их добавлении к стандартной терапии диабета и атеросклеротического сосудистого заболевания. В исследование включены пациенты у которых был недостаточный гликемический контроль на исходном уровне, и которые были госпитализированы из-за осложнений острого коронарного синдрома (например, острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, требующие госпитализации) в течение 15 - 90 дней перед рандомизацией. Средний возраст пациентов составлял 61 год, и пациенты имели диагноз "сахарный диабет 2-го типа" в течение приблизительно 9 лет, 87% ранее перенесли инфаркт миокарда, и среднее значение HbA1 8,0%. Исследование показало, что алоглинтин не повышает риск значительных сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с плацебо. В группе алоглипна у 11,3% пациентов наблюдался риск значительных сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с 11,8% пациентов в группе плацебо. Применение у особых групп пациентов Репродуктивная функция Ограниченные данные по применению Випидия™ у беременных женщин недостаточны для определения ассоциированного с препаратом риска значительных врожденных дефектов или выкидыша. Существуют риски для матери и плода, ассоциированные с плохо контролируемым диабетом в период беременности. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения алоглинтина во время беременности. Плохо контролируемый диабет в период беременности повышает у матерей риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии, спонтанного выкидыша, преждевременных родов, мертворождения и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет повышает риск для плода значительных врожденных дефектов, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией. Наблюдалось проникновение алоглиптина через плаценту и попадание в плод после перорального введения у беременных крыс. Период лактации В исследованиях, было показано, что алоглиптин, проникает в грудное молоко у крыс, осуществляющих грудное вскармливание в соотношении 2:1 к плазменной концентрации. Неизвестно о возможности проникновения алоглиптина в грудное молоко у человека. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Випидия™ необходимо применять с осторожностью у женщин, осуществляющих грудное вскармливание. Необходимо принимать во внимание пользу грудного вскармливания для развития и здоровья вместе клинической потребностью матери в препарате Випидия™, а также любыми потенциальными нежелательными эффектами Випидия™ на младенцев, получающих грудное вскармливание или основным состоянием (заболеванием) матери. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность применения препарата Випидия™ у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Какие-либо данные об использовании препарата Випидия™ у этой категории пациентов отсутствуют. Пожилые пациенты ( ≥ 65 лет): Среди всех пациентов (N=9052), участвовавших в клинических исследованиях безопасности и эффективности алоглиптина, 2257 (24,9%) пациента были возрастом 65 лет и старше и 386 (4,3%) пациент был возрастом 75 лет и старше. В целом, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности между пациентами возрастом 65 лет и старше и пациентами более молодого возраста. Хотя в этом клиническом опыте применения препарата и не были выявлены различия в реакции на лечение между пожилыми пациентами и пациентами более молодого возраста, все же нельзя исключать более высокую чувствительность у некоторых пожилых людей. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Випидия™ не оказывает значимого влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Тем не менее, необходимо предупредить пациентов о риске развития гипогликемии, особенно при использовании препарата в сочетании с производным сульфонилмочевины, инсулином, либо в комбинации с тиазолидиндионом и метформином. Передозировка Максимальные дозы алоглиптина в клинических исследованиях составляли 800мг однократно у здоровых добровольцев и 400мг 1 раз в сутки на протяжении 14 дней у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что в 32 и 16 раз соответственно превышает максимально рекомендуемую терапевтическую дозу 25мг. При применении этих доз не наблюдалось никаких серьезных нежелательных реакций. В случае передозировки препаратом Випидия™ целесообразно удалить неабсорбированное вещество из желудочно-кишечного тракта и обеспечить необходимое медицинское наблюдение, а также симптоматическую терапию. За 3 часа гемодиализа удается удалить около 7% алоглиптина. Таким образом, целесообразность гемодиализа при передозировке маловероятна. Данные о выведении алоглиптина путем перитонеального диализа отсутствуют. Форма выпуска и упаковка По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой. По 2 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте! Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек По рецепту Производитель Такеда Айлэнд Лимитед, Ирландия Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения Такеда Фармасьютикалс США, Инк., США