Иринотекан-Тева инфузияға арналған ерітінді дайындауға арналған концентрат 20 мг/мл 5 мл (100 мг) - бағасы Жезказгане

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата

(Листок-вкладыш)

Торговое наименование

Иринотекан-Тева

Международное непатентованное название

Иринотекан

Лекарственная форма, дозировка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/2 мл и 100 мл/5 мл

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Алкалоиды растительные и другие препараты природного происхождения. Ингибиторы топоизомеразы1 (ТОР1). Иринотекан.

Код АТХ L01CE02

Показания к применению

Иринотекан-Тева показан для лечения пациентов с местнораспространенным колоректальным раком:

- в виде монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения стандартной противоопухолевой терапии., включающеей 5 фторурацил;

- в комбинации с 5-флюороурацилом и кальция фолинатом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию;

- в комбинации с цетуксимабом для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с экспрессией EGFR (эпидермальный фактор роста) и с RAS «дикого» типа, не получавших ранее лечения или после неэффективности цитотоксической терапии, включающей иринотекан;

- в комбинации с 5-фторурацилом, кальция фолинатом и бевацизумабом в качестве терапии первой линии при лечении пациентов с метастатической карциномой ободочной или прямой кишки;

- в комбинации с капецитабином с или без бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

- повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата

- хроническое воспалительное заболевание кишечника и/или нарушение кишечной проходимости

- беременность, период лактации

- уровень билирубина, превышающий более, чем в 3 раза верхнюю границу нормы (ВГН)

- выраженное угнетение костномозгового кроветворения

- общее состояние, оцениваемое по шкале ВОЗ > 2

- почечная недостаточность (отсутствуют данные)

- одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного

- применение живых или живых аттенуированных вакцин в период лечения иринотеканом

- детский и подростковый возраст до 18 лет.

Для дополнительных противопоказаний цетуксимаба или бевацизумаба, или капецитабина следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих препаратов.

Необходимые меры предосторожности при применении

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение противопоказано

Зверобой: при совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) - снижение концентрации активного метаболита иринотекана SN-38 в плазме крови. В связи с этим, не следует применять зверобой продырявленный одновременно с иринотеканом.

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки): Введение живых аттенуированных вакцин пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих иринотекан. Убитая или инактивированная вакцина может быть введена, однако иммунный ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

Одновременное применение не рекомендовано

Одновременный прием иринотекана с мощными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, и его следует избегать.

Лекарственные средства, индуцирующие CYP3A4 и/или УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид): риск снижения активности иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида и снижение фармакодинамических эффектов.

Совместно с фенитоином: риск обострения судорог в результате снижения всасывания фенитоина в пищеварительном тракте, вызванного цитотоксическими веществами.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеаз, кларитромицин, эритромицин, телитромицин):

одновременное введение кетоконазола с иринотеканом приводит к увеличению AUC на 109 % для SN-38.

Ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб): риск повышения концентрации активного метаболита иринотекана SN 38. Врачам необходимо учитывать это при одновременном применении данных лекарственных препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделалисиб): риск увеличения токсичности иринотекана из-за снижения метаболизма иринотекана кризотинибом или иделалисибом.

Осторожно при одновременном применении

Антогонисты витамина К: повышенный риск кровотечений и тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. При назначении антагонистов витамина К, необходим более частый мониторинг МНО (международное нормализованное отношение).

Одновременное применение, которое необходимо учитывать

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус): значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Нервно-мышечные блокаторы: так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, препараты с антихолинэстеразной активностью могут продлить нервно-мышечный блокирующий эффект суксаметония и антагонистическое взаимодействие с недеполяризующими миорелаксантами.

Другие комбинации

5-фторурацил/кальция фолинат: одновременное применение 5-фторурацила/кальция фолината в комбинированной схеме лечения не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб: отсутствуют влияние бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38.

Цетуксимаб: отсутствуют д влияние цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или наоборот.

Противоопухолевые средства (включая флуцитозин в качестве пролекарства 5-фторурацила): при совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

Специальные предупреждения

Принимая во внимание характер и частоту развития побочных явлений, препарат назначают в следующих случаях, только если ожидаемая польза превышает возможные терапевтические риски:

- у пациентов с факторами риска, особенно, у пациентов с общим состоянием согласно ВОЗ = 2.

- в некоторых редких случаях, когда считается, что пациенты не способны соблюдать рекомендации в отношении лечения побочных явлений явлений (необходимость срочного и длительного лечения диареи в сочетании с потреблением большого количества жидкости при развитии отсроченной диареи). Для таких пациентов рекомендовано строгое наблюдение в условиях стационара.

При применении препарата в качестве монотерапии его обычно назначают согласно режима введения препарата один раз в 3 недели. Однако, для пациентов, требующих более тщательного наблюдения, либо для пациентов с особым риском выраженной нейтропении можно рассмотреть режим еженедельного применения лекарственного препарата.

Отсроченная диарея

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи., которая обычно отмечается не ранее 24 ч после введения препарата Иринотекан-Тева (у большинства пациентов в среднем через 5 дней) Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

Пациенты с повышенным риском развития диареи - это те, кто ранее получал лучевую терапию органов брюшной полости/малого таза, а также лица с гиперлейкоцитозом исходно, и те, у кого общее состояние по шкале ВОЗ ≥ 2, а также женщины.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни пациента, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.

При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг на каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкой кишки. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение сут или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, пациент должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение сут и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом пациента рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500 клеток/мкл крови) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе пациентам, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений препарата Иринотекан-Тева. У пациентов, страдающих тяжелой диареей, в последующих циклах рекомендовано снижение дозы.

Общий анализ крови

В клинических исследованиях частота развития нейтропении 3 и 4 степени NCI-CTC (Общие критерии токсичности Национального института онкологии) была значительно выше у пациентов, которые ранее получали облучение органов брюшной полости/малого таза. Пациенты с исходным уровнем общего билирубина в крови 1,0 мг /дл и более также имели значительно большую вероятность развития нейтропении 3 или 4 степени во время первого цикла по сравнению с пациентами с уровнем билирубина менее 1,0 мг /дл.

Во время терапии иринотеканом рекомендован еженедельный мониторинг показателей общего анализа крови. Пациенты должны знать о риске нейтропении и значении лихорадки. Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела > 38°C и количество нейтрофилов < 1000 клеток/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

У пациентов, страдающих тяжелыми явлениями со стороны крови, рекомендовано снижение дозы при последующем применении препарата.

Отмечен повышенный риск развития инфекций и гематологической токсичности у пациентов с тяжелой диареей. Необходимо выполнить общий анализ крови у пациентов с тяжелой диареей.

Нарушение функции печени

Исходно и перед проведением каждого цикла необходимо проводить биохимические анализы показателей функции печени.

Пациентам с уровнем билирубина в 1,5 - 3 раза выше ВГН необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за возможности снижения клиренса иринотекана, что приводит к повышению риска гематотоксичности в данной популяции. Для пациентов с концентрациями билирубина > 3 ВГН.

Тошнота и рвота

Перед каждым циклом терапии препаратом Иринотекан-Тева рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов. Сообщалось о частых случаях тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, связанной с отсроченной диареей, должны быть, как можно скорее госпитализированы для последующего лечения.

Острый холинергический синдром

При возникновении острого холинергического синдрома (определен как ранняя диарея и другие различные признаки и симптомы, такие как потливость, спазмы живота, миоз и повышенное слюноотделение) при отсутствии клинических противопоказаний необходимо ввести атропина сульфат (0,25 мг подкожно).

Эти симптомы, иногда наблюдаемые во время или вскоре после введения иринотекана, считаются вызванными антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана, и ожидается, что они будут возникать чаще при более высоких дозах иринотекана.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями в анамнезе на развитие острого холинергического синдрома, в т.ч. и в тяжелой форме, перед назначением препарата Иринотекан-Тева рекомендовано профилактическое введение атропина.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Интерстициальная легочная болезнь в виде легочных инфильтратов нечасто отмечается во время терапии иринотеканом. Интерстициальная легочная болезнь может закончиться смертельным исходом. Факторы риска, возможно связанные с развитием интерстициальной легочной болезни, включают применение пневмотоксичных лекарственных препаратов, лучевой терапии и колониестимулирующих факторов. Необходимо тщательное наблюдение пациентов с факторами риска на наличие симптомов со стороны дыхательной системы до и во время терапии иринотеканом.

Экстравазация

Несмотря на то, что иринотекан не является известным веществом кожно-нарывного действия, необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать кровоизлияний и необходимо контролировать место инфузии на наличие признаков воспаления. При возникновении кровоизлияния на месте введения рекомендовано промыть участок кожи и приложить лед.

Пожилые пациенты

По причине более высокой частоты случаев снижения биологических функций, особенно, функции печени, у пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при выборе доз иринотекана в данной популяции.

Пациенты с хроническим воспалительным заболеванием кишечника и/или кишечной непроходимостью

Пациенты не должны получать лечение иринотеканом до разрешения кишечной непроходимости.

Пациенты с нарушением функции почек

Наблюдается увеличение содержания креатинина или азота мочевины крови. Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности. Эти события обычно связывают с осложнениями инфекции или обезвоживанием в результате тошноты, рвоты или диареи. Сообщалось также о редких случаях почечной дисфункции из-за синдрома лизиса опухоли.

Не было проведено исследований в данной популяции.

Лучевая терапия

Пациенты, которые ранее получали лучевую терапию органов брюшной полости/малого таза, подвержены повышенному риску миелосупрессии после введения иринотекана. Врачи должны соблюдать осторожность при лечении пациентов с обширным предшествующим облучением (например, >25% облученного костного мозга и в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Может применяться корректировка дозы к этой группе населения.

Нарушения со стороны сердца

После терапии иринотеканом были отмечены случаи ишемии миокарда, главным образом, у пациентов с предшествующимзаболеванием сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца или предыдущей цитотоксической химиотерапией.

Следовательно, необходим тщательный контроль пациентов с известными факторами риска заболевания сердца, а также следует предпринять действия для минимизации всех изменяемых факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Сосудистые расстройства

Иринотекан редко связывался с тромбоэмболическими явлениями (тромбоэмболия легочной артерии, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия) у пациентов с множественными факторами риска в дополнение к основному новообразованию.

Эффекты иммунодепрессантов / повышенная чувствительность к инфекциям

Применение живых или живых аттенуированных вакцин у пациентов со сниженным иммунитетом в результате применения химиотерапевтических средств, включая иринотекан, может привести к развитию серьезных инфекций или инфекций со смертельным исходом. Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих иринотекан.

Вспомогательные вещества

Поскольку данный лекарственный препарат содержит сорбитол, его не следует применять у пациентов с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы.

Другое

У пациентов с эпизодами обезвоживания, связанными с диареей и/или рвотой, или сепсисом, были отмечены нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Во время лечения препаратом Иринотекан-Тева и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после прекращения терапии, должны применяться надежные методы контрацепции.

Следует избегать одновременного назначения ингибиторов (кетоконазол) или индукторов (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) изофермента CYP3A4 из-за изменения фармакокинетики иринотекана.

При приготовлении раствора препарата Иринотекан-Тева с и обращении с препаратом, также как и при использовании других противоопухолевых средств, следует соблюдать осторожность. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.

При попадании раствора иринотекана или инфузионного раствора на кожу сразу же промойте ее водой с мылом. При попадании иринотекана или его раствора на слизистые оболочки немедленно промойте их водой.

Препарат Иринотекан-Тева не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Все материалы, использованные для приготовления раствора и для его введения, должны быть подвергнуты утилизации в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических препаратов, принятой в данном стационаре.

Применение в педиатрии

Препарат противопоказан детям до 18 лет.

Во время беременности или лактации

Данные о применении иринотекана у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

Не следует применять иринотекан во время беременности, за исключением случаев прямой необходимости. В каждом отдельном случае необходимо взвешивать преимущества лечения и потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

По причине возможности развития нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, иринотекан противопоказан в период грудного вскармливания.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 1-3 месяцев после лечения, соответственно.

Фертильность

Перед тем, как принимать препарат Иринотекан-Тева, проконсультируйтесь с врачом по вопросу сохранения гамет.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения иринотекана. Применение иринотекана может провоцировать развитие судорог. При возникновении указанных симптомов, пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности.

Рекомендации по применению

Только для взрослых пациентов

Режим дозирования

В качестве монотерапии (для пациентов, которые ранее получали лечение):

Рекомендованная дозировка препарата составляет 350 мг/м² в качестве внутривенной инфузии в течение от 30 до 90 минут каждые 3 недели.

В качестве комбинированной терапии (для пациентов, которые ранее не получали лечение):

Иринотекан плюс 5‑ФУ(5-фторурацил) и кальция фолинатраз в две недели:

Рекомендованная доза иринотекана составляет 180 мг/м² раз в две недели в качестве внутривенной инфузии в течение от 30 до 90 минут с последующей инфузией кальция фолината и 5‑фторурацила.

При применении комбинации с цетуксимабом смотрите способ применения и дозу в инструкции по применению цетуксимаб. Как правило, используют такую же дозу иринотекана, как в последних циклах предыдущего режима, содержащего иринотекан. Иринотекан нельзя вводить раньше, чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

При применении комбинации с бевацизимабом смотрите способ применения и дозы бевацизумаба.

При применении комбинации с капецитабином смотрите инструкцию по применению капецитабина.

Коррекция дозы

Иринотекан следует применять после разрешения всех побочных явлений до показателя 0 или 1 по шкале NCI-CTC (Общие критерии токсичности Национального института онкологии), а также до полного устранения диареи, вызванной лечением.

В начале последующей инфузии доза иринотекана и 5-ФУ, если это возможно, должна быть снижена в соответствии с проявлениями побочных, наблюдаемых перед инфузией. Лечение можно отложить на 1-2 недели, до разрешения всех побочныхх явлений, связанных с лечением.

В случае развития следующих побочных явлений необходимо на 15 – 20 % снизить дозу иринотекана и/или 5-ФУ, где это применимо:

- гематологическая токсичность (нейтропения 4 степени тяжести, фебрильная нейтропения (нейтропения 3 - 4 степени тяжести и лихорадка 2 – 4 степени тяжести), тромбоцитопения и лейкоцитопения (4 степени тяжести)).

- негематологическая токсичность (3 - 4 степени тяжести).

Необходимо соблюдать рекомендации по изменению доз цетуксимаба при применении в сочетании с иринотеканом согласно инструкции по применению данного лекарственного препарата.

Изменения дозы бевацизумаба при применении в сочетании с иринотеканом/5-ФУ/кальция фолинат представлены в краткой характеристике лекарственного препарата бевацизумаб.

В комбинации с капецитабином для пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется уменьшение начальной дозы капецитабина до 800 мг /м² два раза в день в соответствии с краткой характеристикой капецитабина. Необходимо соблюдать также рекомендации по изменению дозы при комбинированной терапии, приведенные в краткой характеристике капецитабина.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

В качестве монотерапии:

Начальная доза иринотекана назначается в соответствии с уровнем билирубина в крови (повышение до 3 раз верхней границы нормы (ВГН)). У пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% клиренс иринотекана снижается, поэтому повышается риск гематотоксичности, таким пациентам необходимо еженедельно проводить мониторинг показателей крови.

У пациентов с уровнем билирубина, в 1,5 раза превышающей ВГН, рекомендованная доза иринотекана составляет 350 мг/м².

У пациентов с уровнем билирубина, в 1,5 - 3 раза превышающей ВГН, рекомендованная доза иринотекана составляет 200 мг/м².

Не рекомендуется применение иринотекана у пациентов с концентрацией билирубина более, чем в 3 раза выше ВГН.

В составе комбинированной терапии:

Отсутствуют данные о применении иринотекана у пациентов с нарушением функции печени в комбинации с другими препаратами.

Пациенты с нарушением функции почек

Не рекомендуется применять иринотекан у пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследования с участием данной группы пациентов не были проведены.

Пациенты пожилого возраста

Специфических фармакокинетических исследований с участием пожилых людей не проводили. В данной популяции необходимо тщательно подбирать дозу ввиду большей частоты снижения биологических функций, может требовать более частого контроля.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность иринотекана у детей в настоящий момент не установлены. Нет данных.

Метод и путь введения

После разведения препарата раствор для инфузий вводят в периферическую или центральную вену.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Раствор препарата Иринотекан-Тева следует готовить в асептических условиях. Необходимое количество препарата разбавить в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения флакона.

Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка, препарат должен быть уничтожен.

Раствор должен быть использован сразу же после разведения.

Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор препарата может быть использован в случае хранения при комнатной температуре в течение 12 ч (включая время инфузии) и в случае хранения при температуре 2-8°C в течение 24 ч после вскрытия флакона с концентратом.

Длительность лечения

Продолжительность лечения

Лечение продолжается до появления объективных признаков прогрессирования заболевания или при недопустимых токсических проявлений.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы: зарегистрированы случаи передозировки дозами, приблизительно в 2 раза превышающими рекомендованную терапевтическую дозу, которые могут закончиться летальным исходом. Наиболее значимыми зарегистрированными нежелательными реакциями были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея.

Лечение: специфического антидота при передозировке иринотеканом не существует. В случае передозировки пациента следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Лечение симптоматическое.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Сообщите своему лечащему врачу или медсестре, прежде чем вам предложат Иринотекан-Тева, если вы уже проходили или недавно проходили химиотерапию (и лучевую терапию).

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае (при необходимости)

Данные о побочных реакциях были широко собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; их частота представлена ниже. Ожидается, что побочные реакции при других показаниях будут аналогичны таковым при колоректальном раке.

Наиболее частыми (≥ 1/10) побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникающая более чем через 24 часа после введения) и нарушения кровообращения, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является токсическим эффектом, ограничивающий дозу. Нейтропения являлась обратимой, а не кумулятивной; медиана времени до надира (самого минимального уровня количества клеток крови при химиотерапии) составляла 8 дней независимо от использования в монотерапии или в комбинированной терапии.

Очень часто наблюдался тяжелый транзиторный острый холинергический синдром. Основные симптомы сопровождались ранней диареей и другими событими, такими как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие в течение или в течение первых 24 часов после инфузии иринотеканом. Данные симптомы исчезают после приема атропина.

Монотерапия

Следующие побочные реакции, считающиеся возможными или вероятно связанными с введением иринотекана, были зарегистрированы у 765 пациентов при рекомендуемой дозировке 350 мг/м² в монотерапии. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1 / 1000) и очень редко (<1/10 000).

Описание избранных побочных реакций при монотерапии

Выраженная диарея наблюдалась у 20% пациентов, соблюдающих рекомендации по терапии диареи. Среднее время появления жидкого стула приходилось на 5-й день после инфузии.

Тошнота и рвота в тяжелой форме наблюдались примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные средства.

Запор наблюдался у менее 10% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов, в тяжелой форме наблюдалась (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) у 22,6% пациентов. Из поддающихся оценке циклов, 18% имели количество нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм³, включая 7,6% с числом нейтрофилов <500 клеток/мм³.

Фебрильная нейтропения отмечена у 6,2% пациентов и в 1,7% циклов.

Инфекции возникали примерно у 10,3% пациентов (2,5% циклов) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% циклов) и приводили к летальному исходу в 2 случаях.

Анемия наблюдалась примерно у 58,7% пациентов (8% с гемоглобином < 8 г/дл и 0,9% с гемоглобином < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100 000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4% пациентов и 1,8% циклов с 0,9% при количестве тромбоцитов ≤ 50 000 клеток/мм³ и 0,2% циклов. Почти у всех пациентов к 22-му дню наступило выздоровление.

Острый холинергический синдром

Тяжелый транзиторный острый холинергический синдром наблюдался у 9% пациентов при монотерапии.

Астения в тяжелой форме наблюдалась у менее, чем 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь с иринотеканом не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 12% пациентов при монотерапии.

Лабораторные исследования

Преходящее и умеренное повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующего метастаза в печени. Преходящее и умеренное повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось у 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия

Побочные реакции, подробно описанные в данном разделе, относятся к иринотекану.

Доказательств того, что на профиль безопасности иринотекана влияет цетуксимаб или наоборот, не имеется. В комбинации с цетуксимабом сообщалось о дополнительных нежелательных эффектах, ожидаемых при применении цетуксимаба (в виде угревой сыпи 88%).

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших капецитабин в сочетании с иринотеканом в дополнение к тем, что наблюдались при монотерапии капецитабином или наблюдались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином, включают: очень частые побочные реакции всех степеней: тромбоз/эмболия; Общие побочные реакции всех степеней: реакция гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда; Частые побочные реакции на лекарственные средства 3 и 4 степени: фебрильная нейтропения.

Побочные эффекты на лекарственные средства 3-й и 4-й степени, отмеченные у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в дополнение к тем, что наблюдались при монотерапии капецитабином или наблюдались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином, включают: общие побочные эффекты на лекарственные средства 3-й и 4-й степени: нейтропению, тромбоз/эмболию, гипертонию и ишемию/инфаркт миокарда.

Артериальная гипертензия 3 степени являлась основным значительным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсному введению иринотекана/5-флюороурацила/кальция фолината. Кроме того, наблюдалось небольшое увеличение побочных эффектов химиотерапии 3/4 степени, сопровождающиеся диареей и лейкопенией при использовании данного режима, по сравнению с пациентами, получавшими болюсный прием с иринотеканом/5-флюороурацилом/кальция фолинатом.

При применении комбинации иринотеканом/5-флюороурацилом/кальция фолинатом при метастатическом колоректальном раке - очень часто наблюдаемые побочные эффекты 3 или 4 степени, возможно или вероятно связанные с нарушениями в кровеносной и лимфатической системе, желудочно-кишечными расстройствами, а также нарушениями кожных покровов и подкожной клетчатки по системно-органной классификации по MedDRA.

Следующие побочные реакции, считающиеся возможно или вероятно связанными с приемом иринотекана, были зарегистрированы у 765 пациентов при монотерапии иринотеканом в рекомендуемой дозе 350 мг/м² и у 145 пациентов, получавших иринотекан в комбинированной терапии с 5-флюороурацилом/кальция фолинатом каждые две недели в рекомендуемой дозе 180 мг/м².

Следующие побочные реакции, считающиеся возможно или вероятно связанными с введением иринотекана, были зарегистрированы у 145 пациентов, получавших иринотекан в комбинированной терапии с 5-флюороурацилом/кальция фолинатом каждые 2 недели при рекомендуемой дозировке 180 мг/м².

Описание избранных побочных реакций (комбинированная терапия)

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, соблюдавших рекомендации по лечению диареи. Из поддающихся оценке циклов 3,9% имели тяжелую форму.

Наблюдалась меньшая частота случаев сильной тошноты и рвоты (2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Запоры, связанные с приемом иринотекана и/или лоперамидом наблюдались у 3,4% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов и носила тяжелый характер (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) у 9,8% пациентов. Из поддающихся оценке циклов 67,3% имели число нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм³, включая 2,7% с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм³. Полное выздоровление обычно достигалось в течение 7-8 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4% пациентов и в 0,9% циклов.

Инфекция наблюдалась примерно у 2% пациентов (0,5% циклов) и была связана с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% циклов) и привела к летальному исходу в 1 случае.

Анемия была зарегистрирована у 97,2% пациентов (2,1% с гемоглобином <8 г/дл).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6% пациентов и 21,8% циклов. Серьезной тромбоцитопении (<50 000 клеток/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром. Тяжелый транзиторный острый холинергический синдром наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения в тяжелой форме наблюдалась у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь с иринотеканом четко не установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные тесты

Преходящие сывороточные уровни (степени 1 и 2) SGPT, SGOT, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдались у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов, соответственно, при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Преходящие процессы 3 степени наблюдались у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. 4-й степени не наблюдалось. О повышении уровня амилазы и/или липазы сообщалось в очень редких случаях.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, в основном связанных с диареей и рвотой.

Другие нежелательные явления, выявленные в клинических исследованиях на еженедельной основе

В клинических исследованиях при приеме иринотекана, были зарегистрированы следующие случаи: боль, сепсис, аноректальное расстройство, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, кожные признаки, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, приливы, брадикардия, инфекция мочевыводящих путей, боль в груди, усиление гамма-глутамилтрансферазы, синдром экстравазации и лизиса опухоли, сердечно-сосудистые нарушения (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройство периферических сосудов, сосудистые нарушения) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, церебральный инфаркт, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, тромбоэмболия легочной артерии, тромбофлебит, тромбоз и внезапная смерть).

Пострегистрационные исследования

Частота пострегистрационного наблюдения неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Один флакон препарата содержит

активное вещество – иринотекана гидрохлорида тригидат, 40 мг или 100 мг,

вспомогательные вещества – сорбитол, кислота молочная, 0.1 М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Прозрачный раствор от бесцветного до слегка желтоватого цвета.

Форма выпуска и упаковка

По 2 мл (для дозы 40 мг/2 мл) или 5 мл (для дозы 100 мг/5мл) препарата в стеклянный флакон, укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с предохранительной пластмассовой крышечкой.

Флакон может быть с или без защитной оболочки.

Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности!

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25^оС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Сведения о производителе

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L.,

Бухарест, Румыния

11^th ion Mihalache Bldv.

011171, Bucharest 1

Держатель регистрационного удостоверения

Teva Pharmaceutical Industries Ltd.,

124 Dvora HaNevia St., 6944020,

Тель-Авив, Израиль

Тел.: 972-3-9267267

info@tevapharm.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «ратиофарм Казахстан», 050059 (А15Е2Р), г. Алматы, пр. Аль-Фараби 17/1, БЦ Нурлы-Тау, 5Б, 6 этаж.

Телефон: (727)3251615;

е-mail: info.tevakz@tevapharm.com; веб сайт: www.kaz.teva