Леналидомид-Виста капсулалар 25 мг № 21 - бағасы Жезказгане

УТВЕРЖДЕНА

Приказом Председателя

РГУ «Комитет медицинского и

фармацевтического контроля

Министерства здравоохранения Республики Казахстан»

от « ___ » ____________ 20__г

№____________

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата (Листок-вкладыш)

Торговое наименование

Леналидомид-Виста

Международное непатентованное название

Леналидомид

Лекарственная форма, дозировка

Капсулы 10 мг, 15 мг и 25 мг

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты другие. Леналидомид.

Код АТХ L04AX04

Показания к применению

Множественная миелома.

- в качестве монотерапии для поддерживающего лечения взрослых пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток

- в составе комбинированной терапии дексаметазоном, или бортезомибом и дексаметазоном, или мелфаланом и преднизоном для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показана трансплантация костного мозга

- в комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых больных с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

Миелодиспластический синдром (МДС).

В качестве монотерапии Леналидомид-Виста показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионнозависимой анемией вследствие низкого- или промежуточного-1 риска возникновения МСД, связанных с изолированной делецией 5q цитогенетической аномалией, когда другие варианты лечения недостаточны или неприемлемы.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

- беременность

- женщинам с сохраненным детородным потенциалом, за исключением тех, кто соблюдает все необходимые условия Программы предотвращения беременности.

Необходимые меры предосторожности при применении

Капсулы нельзя открывать или измельчать. При контакте порошка леналидомида с кожей необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. При контакте леналидомида со слизистыми оболочками их следует тщательно промыть водой. Неиспользованный препарат или отходы следует вернуть в медицинское учреждение для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Медицинские работники и ухаживающие лица должны носить одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулами.

Женщины, которые беременны или подозревают, что могут быть беременными, не должны работать с блистером или капсулами.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Пероральные контрацептивы.

Изучение лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов.

В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не вызвал индукции CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Следовательно, индукция, приводящая к снижению эффективности препарата, включая гормональные контрацептивы, маловероятна, если леналидомид принимается в качестве монотерапии. Однако, дексаметазон, как известно, является слабо-умеренным индуктором цитохрома CYP3A4 и, возможно, влияет и на другие ферменты и транспортеры. Дексаметазон может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предотвращения беременности.

Варфарин.

Одновременный прием нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако остается неизвестным, существует ли взаимодействие во время клинического применения (комбинированное лечение с дексаметазоном). Дексаметазон является слабо-умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время лечения. Дигоксин.

Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сутки с дигоксином сопровождается увеличением концентрации дигоксина (0,5 мг, однократная доза) в плазме крови на 14 % с 90 % ДИ (доверительным интервалом) [0,52% 28,2%]. Неизвестно, будет ли меняться эффект при изменении терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующий прием дексаметазона). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина.

Статины.

Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, которые могут быть просто добавками. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Дексаметазон.

Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг / кг) не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомиду (25 мг / сут).

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp).

Леналидомид in vitro является субстратом для P-gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного Р-gp ингибитора хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного P-gp ингибитора/субстрата темсиролимуса (25 мг) не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сут). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Специальные предупреждения

Если леналидомид назначают в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению.

Предупреждения относительно беременности.

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который оказывает выраженное тератогенное действие и может вызвать тяжелые и опасные для жизни врожденные пороки. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, подобные ранее описанным результатам для талидомида. Условия выполнения Программы предотвращения беременности должны распространяться на всех пациентов с детородным потенциалом

Соблюдение всех требований Программы предотвращения беременности распространяется на всех пациентов детородного возраста с сохранённым детородным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.

Критерии для женщин, не способных к деторождению.

Пациентка или женщина - сексуальный партнер мужчины-пациента, не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

- возраст ≥ 50 лет и длительность естественной аменореи в течение ≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или во время грудного вскармливания не исключает возможности деторождения);

- преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное гинекологом;

- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

Рекомендации.

Женщинам с детородным потенциалом прием леналидомида противопоказан, если не соблюдаются все следующие условия:

женщина

- знает о возможном тератогенном действии леналидомида на плод

- понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего курса лечения и 4 недель после лечения леналидомидом

- даже в случае аменореи соблюдает все правила эффективной контрацепции

- должна быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции

- должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность

- понимает необходимость незамедлительного начала лечения сразу после назначения леналидомида и получения отрицательных результатов теста на беременность

- осознает необходимость и проводить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением случаев подтвержденной трубной стерилизации

- подтверждает понимание всех возможных нежелательных последствий и мер предосторожности на фоне лечения леналидомидом.

Для пациентов мужского пола, принимающих леналидомид, фармакокинетические данные продемонстрировали, что в ходе лечения леналидомид обнаруживается в семенной жидкости в очень низкой концентрации, и не обнаруживается спустя 3 дня после прекращения приема препарата здоровыми добровольцами. В качестве меры предосторожности и с учетом особых групп населения с длительным временем элиминации, таких как почечная недостаточность, все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны соответствовать следующим условиям:

мужчина

- понимает возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста.

- понимает необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения.

- должен понимать, что если его женщина-партнер забеременела во время его лечения препаратом Леналидомид-Виста или сразу же после прекращения терапии препаратом Леналидомид-Виста он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, и что его женщине-партнеру рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение леналидомидом женщине с сохранённым детородным потенциалом, должен:

- быть уверен в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предотвращения беременности, а также адекватно понимает условия Программы.

- получить согласие пациентки на соблюдение всех вышеперечисленных условий.

Правила контрацепции.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в течение всего периода лечения леналидомидом и в течение 4 недель после окончания лечения, а также в случае перерывов в лечении.

Исключение составляют лишь пациентки, которые полностью воздерживаются от сексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что ежемесячно подтверждается документально. При необходимости пациентка должна быть направлена к специалисту для подбора эффективного метода контрацепции.

К подходящим методам контрацепции относятся:

- подкожные гормональные импланты;

- внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;

- депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;

- перевязка маточных труб;

- вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

- прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется больным с множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения леналидомидом в составе комбинированной терапии. Если пациентка в настоящее время принимает оральные контрацептивы, для эффективной контрацепции ей следует использовать один из методов, перечисленных выше. Повышенный риск развития венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных противозачаточных средств. Эффективность стероидных противозачаточных препаратов может снизиться при одновременном назначении дексаметазона.

Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки и спонтанными вагинальными кровотечениями. В связи с этим, необходимо профилактически назначать антибиотики, в особенности пациенткам с нейтропенией. Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у больной.

Тесты на беременность.

Тесты на беременность чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, должны выполняться в соответствии с методикой, приведённой ниже, под контролем лечащего врача всеми женщинами с сохраненным детородным потенциалом, включая и тех, кто постоянно полностью воздерживается от сексуальных отношений. Тесты выполняются в день назначения лечения. Прием первой дозы леналидомида женщиной с сохраненным детородным потенциалом должен быть осуществлен не позже 7 дней с момента назначения лечения.

Перед началом лечения.

Тесты на беременность выполняются в день назначения лечения под контролем лечащего врача или за 3 дня до визита к лечащему врачу, даже если пациентка использовала эффективные методы контрацепции в течение 4 последних недель до начала лечения. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на момент начала лечения леналидомидом.

Период наблюдения и завершение лечения.

Тесты на беременность под контролем лечащего врача выполняются каждые 4 недели, в том числе и через 4 недели после окончания приема леналидомида, кроме пациенток с перевязкой маточных труб. Тесты на беременность выполняются в день очередного назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.

Дополнительные меры предосторожности.

Пациенты не должны передавать препарат Леналидомид-Виста другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.

Пациентам не разрешается сдавать донорскую кровь на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение 1 недели после окончания курса лечения.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата.

Для повышения безопасности терапии леналидомидом и снижения риска тератогенного эффекта держатель регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов обучающими материалами, которые включают в себя всю необходимую информацию о возможном тератогенном эффекте леналидомида, рекомендации по контрацепции во время, до и после терапии и руководство по использованию тестов на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предохранению от беременности, как указано в Программы предотвращения беременности, и обеспечить пациентов обучающей брошюрой, картой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карт пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карт пациентов и/или эквивалентного инструмента для контролирования назначения и/или выдачи препарата. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

Рецепты для женщин детородного возраста могут быть выписаны из рассчета продолжительности лечения максимум 4 недели в соответствии с утвержденными режимами дозирования, а рецепты для всех остальных пациентов могут быть выписаны из рассчета продолжительности лечения максимум 12 недель.

Другие специальные предупреждения и меры предосторожности при использовании.

Инфаркт миокарда.

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. Пациенты с известными факторами риска, включая наличие тромбозов в анамнезе, должны тщательно контролироваться, и должны быть предприняты действия, направленные на возможное уменьшение влияния всех управляемых факторов риска (например, курение, гипертония и гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия.

У пациентов с множественной миеломой, комбинированное лечение леналидомидом с дексаметазоном сопровождается повышенным риском развития венозных тромбоэмболий (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии) в меньшей степени наблюдается при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Венозная тромбоэмболия реже наблюдалась при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном при впервые диагностированной множественной миеломой и при монотерапии миелодиспластического синдрома. У пациентов с множественной миеломой комбинированное лечение леналидомидом с дексаметазоном сопровождается повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфаркт миокарда и нарушений мозгового кровообращения) и в меньшей степени наблюдается при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Следовательно, пациенты с известными факторами риска тромбоэмболии, включая тромбоз в анамнезе, должны находиться под пристальным наблюдением. Необходимо принимать меры по возможному устранению таких управляемых факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Пациентам и врачам рекомендуется внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможности развития тромбоэмболии. Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется использовать антитромботические препараты для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска. Решение о назначении антитромботической терапии в профилактических целях следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

В случае появления симптомов тромбоэмболии лечение леналидомидом следует прекратить, и начать стандартное лечение антикоагулянтами. После того, как состояние больного стабилизируется на фоне лечения антикоагулянтами и будут устранены любые тромбоэмболические осложнения, лечение леналидомидом может быть возобновлено в первоначальной дозе при благоприятной оценке риска/пользы. Пациенту следует продолжить прием антикоагулянтов в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Легочная гипертензия

Сообщалось о случаях легочной гипертензии, некоторые с летальным исходом, у пациентов, получавших леналидомид. Перед началом и во время терапии леналидомидом пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов сердечно-легочных заболеваний.

Нейтропения и тромбоцитопения.

Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель лечения леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата.

В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры.

Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные средства, склонные вызывать кровотечение.

Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.

• Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ) у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток и получающих лечение леналидомидом

Побочные реакции CALGB 100104 включали события, о которых сообщалось после приема высокой дозы мелфалана, а также события из периода поддерживающего лечения. Второй анализ выявил события, которые произошли после начала поддерживающей терапии. В IFM 2005-02 побочные реакции были только в период поддерживающего лечения. Согласно данным клинических исследований с участием пациентов с впервые выявленной множественной миеломой перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток, лечения леналидомидом, приводило к повышению частоты развития нейтропении 4-й степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (32,1 % против 26,7 % [16,1 % против 1,8 % после начало поддерживающей терапии] в CALGB 100104 и (16,4 % против 0,7 %) в IFM 2005-02, соответственно.

Нежелательные явления, которые возникали во время лечения и стали причиной прекращения применения леналидомида, зафиксировано у 2,2 % пациентов в исследовании CALGB 100104 и у 2,4 % пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно.

Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени встречались с одинаковой частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами поддерживающего плацебо (0,4 % против 0,5 % [0,4 % против 0,5 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и (0,3 % против 0 %) в IFM 2005-02, соответственно. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, так как может потребоваться прерывание лечения и /или снижение дозы.

Согласно данным клинических исследований с участием пациентов с впервые выявленной множественной миеломой перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток лечения леналидомидом приводило к повышению частоты развития нейтропении 3 и 4–й степени в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами поддерживающего лечения плацебо (37,5 % против 30,3 % [17,9 % против 4,1 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и (13,0 % против 2,9 %) в IFM 2005-02, соответственно. Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям.

- ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном.

Нейтропения 4 степени наблюдалась с меньшей частотой в группе пациентов, которых лечили (RVd) леналидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, чем в группе сравнения Rd (2,5 % против 5,9 %) в исследовании SWOG S0777. С аналогичной частотой сообщалось о фебрильной нейтропении 4-й степени в программе RVd и Rd (0,0 % против 0,4 %). Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного сообщения о возникновении лихорадки. Возможно прерывание лечения и/или уменьшения дозы препарата.

Тромбоцитопения 3 или 4 ступени наблюдалась с большей частотой в группе пациентов RVd в сравнении с группой сравнения Rd (17,2% против 9,4%).

- Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых клеток, получающих леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Нейтропения 4-й степени наблюдалась реже у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, чем в группе сравнения (8,5 % при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18 четырехнедельных циклов (Rd18) по сравнению (с 15 % в группе, принимающей мелфалан/преднизолон/талидомид). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон и в группе сравнения (0,6 % у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон (Rd и Rd18) по сравнению с 0,7 % в группе, получавшей мелфалан/преднизон / талидомид.

Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени наблюдалась в меньшей степени в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1 % против 11,1 %, соответственно).

- Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых клеток, получающих леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном

Согласно данным клинических исследований с участием пациентов с впервые выявленной множественной миеломой применение комбинированной терапии леналидомидом, мелфаланом и преднизолоном приводило к повышению частоты развития нейтропении 4-й степени (34,1 % в группах, получавших лечение MPR+R и MPR+пл, по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан, преднизолон и плацебо – 7,8 % в группе MPпл+пл. Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени встречались нечасто (1,7 % у пациентов из групп MPR+R/MPR+пл по сравнению с 0,0 % в группе MPпл+пл.

Применение леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (40,4 % у пациентов из групп MPR + R/MPR + пл по сравнению с 13,7 % у пациентов в группе MPпл + пл.

- Множественная миелома у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии.

Риск развития нейтропении 4-й степени тяжести у больных множественной миеломой, получивших, как минимум, одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1 % - в группе больных, получавших леналидомид/дексаметазон, и 0,6 % - в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон. Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести наблюдались нечасто (0,6 % - в группе больных, получавших леналидомид/дексаметазон, и 0,0 % - в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон.

Высокая частота развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9 % и 1,4 % соответственно у больных на фоне лечения леналидомидом/дексаметазоном, и 2,3 и 0,0 % на фоне лечения плацебо/дексаметазоном.

- Миелодиспластический синдром

Лечение леналидомидом у пациентов с миелодиспластическими синдромами сопровождалось более высокой частотой нейтропении 3-й и 4-й степени и тромбоцитопении по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения леналидомида. Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида и его комбинации с дексаметазоном, или с мелфаланом та преднизоном при лечении впервые диагностированной множественной миеломы.

При внутривенном введении бортезомиба и дексаметазона для лечения впервые диагностированной ММ была зафиксирована более высокая частота периферической нейропатии.

Частота была ниже при подкожном введении бортезомиба.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Учитывая, что леналидомид в значительной степени выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность при выборе дозы, также рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Транзиторное ухудшение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли (СЛО).

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли (СЛО). На фоне лечения леналидомидом синдрома лизиса опухоли (СЛО) и усугубление клинических проявлений опухоли (СЛО) наблюдались, как правило, у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и, редко, у пациентов с лимфомой. Были зарегистрированы и летальные исходы при усугублении клинических проявлений опухоли (СЛО) во время применения леналидомида. Высокому риску развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) и усугубление клинических проявлений опухоли (СЛО) особенно подвержены пациенты, имеющие большую опухолевую массу до начала терапии. У таких пациентов нужно очень осторожно начинать терапию леналидомидом. За этими пациентами должно быть организовано постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе повышения дозы препарата, а также необходимо применение общепринятых профилактических мер. На фоне лечения леналидомидом пациентов с множественной миеломой в редких случаях сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли (СЛО), нет сообщений о таком осложнении у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), которые получали леналидомид.

Ранняя смерть.

В исследовании MCL-002 наблюдалось общее увеличение ранних (в течение 20 недель) смертей. Пациенты с большой опухолевой массой имеют повышенный риск ранней смерти, (16/81 (20 %) ранних смертей - в группе, получающих леналидомид) и (2/28 (7 %) ранних смертей - в контрольной группе). В течение 52 недель соответствующие цифры были 32/81 (40 %) и 6/28 (21 %).

Неблагоприятные события.

В исследовании MCL-002 во время 1-го цикла лечения 11/81 (14 %) пациентов с большой опухолевой массой были исключены из терапии в группе леналидомида против 1/28 (4 %) в контрольной группе.

Основной причиной отмены лечения у пациентов с большой опухолевой массой во время 1-го цикла лечения в группе леналидомида были нежелательные явления, 7/11 (64 %). Поэтому пациенты с большой опухолевой массой должны тщательно контролироваться на наличие побочных реакций, включая признаки опухолевой реакции (СЛО). Большая опухолевая масса определялась как минимум одно поражение ≥ 5 см в диаметре или 3 поражения ≥ 3 см.

Аллергические реакции.

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, получавших леналидомид. В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции.

На фоне применения леналидомида сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно, обратиться за медицинской помощью в случае их развития. При появлении экфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие SJS или TEN или DRESS следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида. Непереносимость лактозы.

В состав капсул препарата Леналидомид-Виста входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями – непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсоробции не рекомендуется применение препарата.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации.

Отмечена более высокая частота возникновения злокачественных первичных опухолей другой локализации (ПОДЛ) у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3.98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали в себя базалиому или плоскоклеточный рак кожи.

Большинство инвазивных ПОДЛ относилось к солидным опухолям.

У пациентов с впервые выявленной ММ, которым не была показана трансплантация костного мозга, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования (1,75 на 100 человеко-лет) наблюдалось увеличение заболеваемости вторыми первичными гематологическими новообразованиями (острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром) в 4,9 раза по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет).

Увеличение заболеваемости вторыми первичными солидными новообразованиями в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость вторыми первичными гематологическими новообразованиями не увеличивалась (0,16 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом талидомида в сочетании с мелфаланом и преднизоном (0,79 на 100 человеко-лет). Увеличение заболеваемости вторыми первичными солидными новообразованиями в 1.3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с приемом талидомида в сочетании с мелфаланом и преднизоном (1,19 на 100 человеко-лет).

У пациентов с впервые выявленной ММ, которым была показана трансплантация костного мозга, увеличение заболеваемости вторыми первичными гематологическими новообразованиями наблюдалось у тех пациентов, которые получили леналидомид сразу после высокой дозы мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток (АТСК) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,27–1,56 по сравнению с 0,46–0,53 на 100 человеко-лет соответственно). Случаи B-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина), наблюдаемые в клинических исследованиях, встречались у пациентов, получавших леналидомид в период после АТСК. Следует принимать во внимание риск развития гематологических ПОДЛ перед назначением леналидомида в комбинации с мелфаланом или сразу после получения высоких доз мелфалана и АТСК. Врачи должны тщательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов для выявления онкологических заболеваний, как перед принятием решения о назначении леналидомида, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Прогрессирование острого миелоидного лейкоза при миелодиспластическом синдроме (МДС) с низким и средним уровнем риска.

- Кариотип

Базовые переменные, включая сложную цитогенетику, связаны с прогрессированием острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у пациентов, которые зависят от переливания и имеют отклонение Del (5q).

Согласно данным клинических исследований при миелодиспластических синдромах с низким или средним уровнем риска, пациенты с комплексной цитогенетикой имели наибольший оценочный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) (38,6 %). Предполагаемая двухлетняя частота прогрессирования острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у пациентов с отклонением Del (5q) составила 13,8 %, по сравнению с 17,3 % для пациентов с отклонением Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией.

Соотношение польза/риск применения леналидомида при миелодиспластическом синдроме (МДС) связанный с Del (5q) и комплексной цитогенетикой неизвестно.

- Статус TP53.

Мутация TP53 при миелодиспластическом синдроме (МДС) с более низким риском присутствует у 20‑25 % пациентов с отклонением Del (5q) и связана с более высоким риском прогрессирования острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). В последующем анализе клинического испытания леналидомида при миелодиспластических синдромах с низким или средним уровнем риска (MDS-004) предполагаемая 2-летняя частота прогрессирования острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) составила 27,5 % у пациентов с положительностью IHC-p53 (1 % -ный уровень сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимической оценки белка р53 в качестве суррогата для статуса мутации ТР53) и 3,6 % у пациентов с негативностью IHC-p53 (р = 0,0038).

Печеночные расстройства.

Имеются сообщения о печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших леналидомид в составе комбинированной терапии: также были зарегистрированы острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы серьезной гепатотоксичности, вызванной лекарственными препаратами, остаются неизвестными, хотя, в ряде случаев, факторами риска могут являться сопутствующие вирусные заболевания печени, повышенный уровень печеночных ферментов и, возможно, лечение антибиотиками. Часто сообщается об отклонениях по печеночным пробам, которые носят бессимптомный характер и обратимы после прерывания лечения. После восстановления параметров печеночной пробы до исходных значений, лечение может быть продолжено на сниженной дозе препарата. Леналидомид выводится почками. Следует принять во внимание важность корректировки дозы у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови уровня препарата, способного повысить риск возникновения гематологических побочных эффектов или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени у пациентов с перенесенными или существующими вирусными заболеваниями печени, а также при сочетании леналидомида с препаратами, в отношении которых известно, что они могут вызвать нарушения функции печени.

Инфекция с нейтропенией или без таковой.

Пациенты с множественной миеломой подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном, а не с МПТ. Инфекции ≥ 3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее, чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо внимательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т. д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.

Реактивация вируса

Сообщалось о случаях вирусной реактивации у пациентов, получавших леналидомид, включая серьезные случаи реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита B. Некоторые из случаев вирусной реактивации имели смертельный исход. В некоторых случаях реактивация опоясывающего герпеса приводила к распространенному опоясывающему герпесу, менингиту, опоясывающему герпесу или офтальмологическому опоясывающему герпесу, требующим временного приостановления или окончательного прекращения лечения леналидомидом и адекватного противовирусного лечения. Реактивация гепатита В редко регистрируется у пациентов, получающих леналидомид, которые ранее были инфицированы вирусом гепатита В. В некоторых из этих случаев прогрессировала острая печеночная недостаточность, что привело к отмене леналидомида и адекватному противовирусному лечению. Статус вируса гепатита В должен быть установлен до начала лечения леналидомидом. Пациентам с положительным результатом на HBV-инфекцию рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В. Следует соблюдать осторожность при использовании леналидомида у пациентов, ранее инфицированных HBV, включая пациентов, которые имеют положительную реакцию на HBc, но отрицательную на HBsAg. Эти пациенты должны тщательно контролироваться на наличие признаков и симптомов активной инфекции HBV на протяжении всей терапии.

Пациенты с впервые выявленной множественной миеломой.

У пациентов в возрасте старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG ≤ 2 или КК< 60 мл/мин, наблюдался более высокий уровень непереносимости (НЛР 3 или 4 степени, серьезные НЛР, прекращение лечения) при приеме леналидомида в комбинации. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить переносимость этой терапии у пожилых пациентов с учетом возраста, III стадии МСС, ECOG ≤ 2 или КК< 60 мл/мин.

Катаракта.

С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в том числе со смертельным исходом, с применением леналидомида. Обычно сообщалось о случаях у пациентов, принимающих дексаметазон или предшествующее лечение другой иммунодепрессивной химиотерапией. Врачи должны регулярно контролировать пациентов и следует учитывать, что при дифференциальной диагностике ПМЛ у пациентов могу возникнуть ухудшающиеся когнитивные или неврологические симптомы. Пациентам также следует рекомендовать информировать своего партнера или лиц, осуществляющих уход, об их лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом исследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC (JCV) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с тестированием на JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка, если альтернативный диагноз не может быть установлен.

Если подозревается ПМЛ, дальнейшее лечение должно быть приостановлено до тех пор, пока ПМЛ не будет исключен. Если ПМЛ подтвержден, то лечение леналидомидом должен быть прекращен.

Неиспользованные капсулы.

Пациенты не должны передавать этот препарат другим лицам и следует вернуть неиспользованные капсулы в медицинское учреждение после окончания лечения. В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Из-за тератогенного потенциала леналидомид назначают при условии выполнения Программы предотвращения беременности, за исключением существования надежных доказательств того, что женщина не может забеременеть.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции. Если у женщины, котора получала леналидомид, наступает беременность, то лечение нужно остановить, а пациентку направить к врачу, который специализируется или имеет опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если забеременела женщина-партнер мужа, который получает леналидомид, то рекомендуется направить эту женщину к врачу, который специализируется или имеет опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Леналидомид во время лечения присутствует в семенной жидкости в предельно низких концентрациях и не определяется через 3 дня после отмены у здоровых добровольцев. В качестве меры пресечения, и учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (например, у пациентов с нарушениями функции почек), все пациенты-мужчины, которые принимают леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, и при приостановлении приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина репродуктивного возраста, которая не использует высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность.

Леналидомид является структурным аналогом талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием.

Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Поскольку риск развития врожденных дефектов очень велик, прием леналидомида противопоказан во время беременности.

Лактация.

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено. Фертильность.

Исследование фертильности на крысах показало, что леналидомид в дозах до 500 мг/кг (что приблизительно в 200‑500 раз превышает терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, в пересчёте на площадь поверхности тела), не вызывал нарушения фертильности и не оказывал токсических эффектов на организм родителей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем. Некоторые побочные действия леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и нечёткость зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности. В связи с этим, при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Рекомендации по применению

Лечение препаратом Леналидомид-Виста должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковой терапии.

- Модификация дозы основывается на результатах клинических и лабораторных исследований.

- Корректировка дозы во время лечения и при возобновлении лечения рекомендуется для лечения тромбоцитопении 3-й или 4-й степени, нейтропении или другой токсичности 3-й или 4-й степени, которая, как полагают, связана с применением леналидомида.

- В случае нейтропении следует рассмотреть использование факторов роста при лечении пациентов.

- Если с момента пропуска дозы прошло менее 12 часов, пациенту следует принять дозу. Если с момента пропуска дозы в положенное время прошло более 12 часов, пациент не должен принимать эту дозу, но должен принять следующую дозу в обычное время на следующий день.

Режим дозирования.

Впервые диагностированная множественная миелома.

Леналидомид в качестве монотерапии для поддерживающего лечения взрослых пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток.

Поддерживающую терапию леналидомидом следует начинать после адекватного восстановления гематологических показателей после ТАСК у пациентов без признаков прогрессирования.

Не следует начинать терапию леналидомидом, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) составляет <1,0 x 10⁹/л, и/или число тромбоцитов < 75 x 10⁹/л.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь (в 1‑28 дни повторных 28-дневных циклов), вводимых до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3-х циклов приема леналидомида дозу можно увеличить до 15 мг 1 раз в день внутрь, если переносится.

Пошаговое снижение дозы.

^а После 3 циклов приема леналидомида дозу можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь, если переносится.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

^аПо усмотрению врача, если нейтропения является единственной токсичностью при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых клеток.

Не следует начинать лечение леналидомидом, если абсолютное число нейрофилов (АЧН) < 1,0 х 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 50 х 10⁹/л.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Пошаговое снижение дозы.

^аСнижение дозы для обоих продуктов может управляться независимо.

Тромбоцитопения.

^аЕсли дозолимитирующая токсичность (ДЛТ), возникает позже 15-го дня цикла, лечение леналидомидом должно быть прервано, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения.

^аПо усмотрению врача, если нейтропения является единственной токсичностью при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Если доза леналидомида была снижена вследствие развития гематологической ДЛТ, в последующем она может быть увеличена (вплоть до начальной дозы) по усмотрению лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом/дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение не менее 2 последующих циклов, а также АЧН ≥ 1500/мкл и количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл в начале нового цикла при текущем режиме дозирования).

Леналидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном с последующей терапией леналидомидом с дексаметазоном, до прогрессирования болезни у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию.

Начальное лечение: леналидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном. Лечение леналидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном нельзя начинать, если АКН <1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л.

Рекомендованная начальная доза леналидомида при его применении в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном - 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 14-й день каждого 21-дневного цикла. Бортезомиб следует вводить подкожно (1,3 мг/м² площади тела) дважды в неделю в 1, 4, 8 и 11 день каждого 21-дневного цикла. Дополнительную информацию о дозах, графике и корректировках дозы лекарственных средств, принимаемых вместе с леналидомидом см. раздел «Фармакологические свойства» и инструкции по применению этих препаратов.

Рекомендуется до восьми 21-дневных циклов лечения (24 недели начального лечения).

Продолжение лечения: леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования болезни.

Рекомендованная начальная доза леналидомида - 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов вместе с дексаметазоном. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или непереносимости лечения.

Пошаговое снижение дозы:

^aСнижение доз для других лекарственных средств можно проводить отдельно.

Тромбоцитопения.

• Нейтропения.

^аНа усмотрение врача, если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана трансплантация костного мозга.

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН < 1,5 х 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75 х 10⁹/л

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), мелфалана – 0,18 мг/кг и преднизолона – 2 мг/кг внутрь на 1‑4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом в дозе 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21–й день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

Пошаговое снижение дозы.

^аЕсли нейтропения является единственным проявлением токсичности, следует добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

^аНазначить Г-КСФ, если пациент не получает этой терапии. На первый день следующего цикла продолжить лечение Г-КСФ и мелфаланом в прежней дозе при условии, что нейтропения – единственное проявление ДЛТ. В противном случае в следующем цикле применять леналидомид в дозе следующего более низкого уровня.

Множественная миелома у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии. Не следует начинать лечение леналидомидом, если АЧН составляет < 1,0 х 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75 х 10⁹/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 х 10⁹/л.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь 1 раз в день в 1‑21 дни повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз в день в 1‑4, 9‑12 и 17‑20 дни каждого 28-дневного цикла первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг 1 раз в день в 1‑4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние больного и стадию заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Тромбоцитопения

Нейтропения

^аПо усмотрению врача, если нейтропения является единственной токсичностью при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

МДС.

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН <0,5 × 10⁹/л и/или тромбоцитов <25 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза.

Рекомендованная начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день во время повторяющихся 28-дневных циклов.

Пошаговое снижение дозы.

Тромбоцитопения.

Нейтропения

Прекращение приема леналидомида.

Пациентам без незначительных эритроидных реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, которые продемонстрировали минимум на 50 % снижение потребности в трансфузиях или, если не было трансфузий, повышение гемоглобина составляет 1 г/л, следует прекратить лечение леналидомидом.

Все показания.

При развитии на фоне лечения леналидомидом других видов токсичности 3-й или 4-й степени лечение должно быть приостановлено. Лечение может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤ 2 степени в зависимости от решения врача.

Прерывание или прекращение приема леналидомида следует рассматривать при кожной сыпи 2-й или 3-й степени. Применение леналидомида следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4-й степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) или лекарственную реакцию при эозинофилии и системных симптомах (DRESS). Лечение не следует возобновлять после прекращения этих реакций.

Особые группы пациентов.

Дети и подростки.

Препарат Леналидомид-Виста не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с неблагоприятным профилем безопасности.

Пожилые пациенты (старше 65 лет).

Имеющиеся фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика ». Леналидомид применяли в клинических исследованиях пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС дл 95 лет. (См. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать осторожно, во время лечения рекомендуется контролировать функцию почек.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация костного мозга.

Перед назначением лечения пациентам с впервые выявленной множественной миеломой в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование.

Для пациентов в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг 1 раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла лечения. Коррекция дозы для пациентов старше 75 лет, получающих леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном не нужна. У пациентов впервые диагностированной множественной миеломой в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, отмечался более высокий уровень серьезных побочных реакций, которые привели к прекращению лечения.

У пациентов впервые диагностированной множественной миеломой в возрасте 75 лет и старше, комбинированная терапия леналидомидом была менее переносимой по сравнению с более молодой популяцией. Эти пациенты прекращали лечение с большей частотой из-за непереносимости (неблагоприятные явления 3-й или 4-й степени и серьезные нежелательные явления) по сравнению с пациентами < 75 лет.

Множественная миелома у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии.

Процент пациентов с ММ в возрасте от 65 не имел значительного различия между группами леналидомида/дексаметазона и плацебо/дексаметазона. Не наблюдалось общей разницы в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключать большую склонность пожилых пациентов.

МДС.

Относительно пациентов с МДС, которые лечились леналидомидом, не наблюдалось общих различий безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и молодыми пациентами.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Леналидомид выводится преимущественно почками. В связи с этим, по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. раздел «Особенности применения»). Следует соблюдать осторожность при подборе дозы и рекомендуется вести мониторинг функции почек.

Для пациентов с легкой формой почечной недостаточности корректировка дозы не требуется.

Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее продолжения для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также в терминальной стадии почечной недостаточности.

Исследования фазы III при терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) (КК < 30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

Множественная миелома.

¹После 2 циклов терапии доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в день при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости

²В странах, где доступна капсула 7.5 мг

Миелодиспластический синдром.

^*- Рекомендуемые мероприятия по снижению дозы лекарственного средства в течение лечения и при восстановлении терапии для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III‑IV степени или другими проявлениями токсичности III‑IV степени, связанные с леналидомидом. После  начала лечения леналидомидом дальнейшая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось выше.

После начала терапии леналидомидом последующая модификация дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью должна основываться на индивидуальной переносимости лечения пациентом, как описано выше.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Специальных рекомендаций по дозировке препарата для данной категории лиц не имеется.

Способ применения.

Препарат следует принимать внутрь примерно в одно и то же время в дни по расписанию. Капсулы нельзя открывать, ломать или разжевывать. Капсулы нужно глотать целиком, лучше с водой, независимо от приема пищи.

Рекомендуется нажимать только с одного конца капсулы, чтобы достать ее из блистера, таким образом, снижая риск деформации или разлома капсулы.

Дети.

Из соображений безопасности леналидомид не следует применять детям в возрасте до 18 лет.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Случаев передозировки леналидомида у пациентов с множественной миеломой не зарегистрировано, хотя в рамках изучения дозирования некоторые пациенты принимали до 150 мг препарата, а в исследовании однократного дозирования некоторые пациенты принимали до 400 мг препарата. Дозолимитирующая токсичность в этих исследованиях является, преимущественно, гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающее лечение.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае (при необходимости)

Сводные данные по профилю безопасности.

Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток, получающих лечение леналидомидом. Консервативный подход был применен для определения побочных реакций из CALGB 100104. Побочные реакции, описанные в Таблице 1, включали события, о которых сообщалось после HDM/ASCT, а также события из периода поддерживающего лечения. Второй анализ, который идентифицировал события, которые произошли после начала поддерживающей терапии, показывает, что частоты, описанные в Таблице 1, могут быть выше, чем фактически наблюдаемые в течение периода поддерживающей терапии. В IFM 2005-02 побочные реакции были только из периода поддерживающего лечения.

К серьезным нежелательным лекарственным реакциям, которые наблюдались чаще (≥5 %) при приеме леналидомида в сравнении с приемом плацебо, относились:

• пневмония (10,6 %; комбинированный срок) из IFM 2005-02;
• инфекция легких (9,4 % [9,4 % после начала поддерживающего лечения]) из CALGB 100104.

В исследовании IFM 2005-02, побочные реакции, наблюдаемые чаще при поддерживающем приеме леналидомида, в сравнении с приемом плацебо, были нейтропения (60,8 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9 %), ринофарингит (34,8 %), мышечные спазмы (33,4 %) лейкопения (31.7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), тромбоцитопения (23,5%), гастроэнтерит (22,5%) и гипертермия (20,5%).

В исследовании CALGB 100104 побочными реакциями, которые чаще наблюдались при приеме леналидомида, чем при приеме плацебо, являлись нейтропения (79,0 % [71,9 % после начала поддерживающего лечения]), тромбоцитопения (72,3 % [61,6 %]), диарея (54,5 % [46,4 %]), сыпь (31,7 % [25,0 %]), инфекция верхних дыхательных путей (26,8 % [26,8 %]), усталость (22,8 % [17,9 %]), лейкопения (22,8 % [18,8 %]) и анемия (21,0 % [13,8 %]).

Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых клеток, получающих леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

В исследовании SWOG S0777 серьезные побочные реакции наблюдались чаще (≥5%) при терапии леналидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, чем при применении комбинации леналидомида с дексаметазоном, и составляли:

- Гипотония (6,5%), легочная инфекция (5,7%), обезвоживание (5,0%).

Побочные реакции, наблюдаемые чаще при применении леналидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, чем применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном, были: утомляемость (73,7%), периферическая нейропатия (71,8%), тромбоцитопения (57,6%) , запоры (56,1%), гипокальциемия (50,0%).

Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых клеток, получающих леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона.

К серьезным нежелательным лекарственным реакциям (НЛР), которые наблюдались чаще (≥ 5 %) при приеме леналидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона (Rd и Rd18) в сравнении с лечением комбинацией мелфалан/преднизолон/талидомид (MPT), относились:

- пневмония (9,8 %);

- почечная недостаточность (в т.ч. острая) (6,3 %).

Из НЛР чаще наблюдались: диарея (45,5 %), повышенная утомляемость (32,8 %), боли в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), гипертермия (21,4 %), а также мышечные спазмы (20,5 %). Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых клеток, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

К серьезным нежелательным лекарственным реакциям, которые наблюдались чаще (≥ 5 %) при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или плацебо (MPR+пл) в сравнении с лечением комбинацией мелфалан/преднизолон/плацебо и последующим назначением плацебо (MPпл+пл), относились:

- фебрильная нейтропения (6,0 %);

- анемия (5,3 %).

Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), сыпь (28,9 %), гипертермия (27,0 %), периферические отеки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %).

Множественная миелома у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии. В двух фазах III плацебо-контролируемых исследований 353 пациента с множественной миеломой подвергались воздействию комбинации леналидомид/дексаметазон и 351 - комбинации плацебо/дексаметазон. К наиболее тяжелым побочным реакциям, наблюдавшимся чаще в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе плацебо/дексаметазон, относились:

- венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

- нейтропения 4-й степени.

У больных множественной миеломой следующие побочные реакции наблюдались чаще в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе плацебо/дексаметазон: слабость (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запор (40,5 %), диарея (38,5 %), мышечные судороги (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2 %).

Миелодиспластические синдромы.

Общий профиль безопасности применения леналидомида у пациентов с миелодиспластическими синдромами основан на данных в общей сложности 286 пациентов из одного исследования фазы II и одного исследования фазы III. Во второй фазе все 148 пациентов получали лечение леналидомидом.

В фазе III исследования 69 пациентов принимали леналидомид 5 мг, 69 пациентов принимали леналидомид 10 мг и 67 пациентов принимали плацебо во время двойной слепой фазы исследования.

В течение первых 16 недель терапии леналидомидом чаще всего возникали побочные реакции.

Серьезные побочные реакции включают в себя:

- венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

- нейтропения 3-й или 4-й степени, фебрильная нейтропения и тромбоцитопения 3-й или 4-й степени.

У больных с миелодиспластическими синдромами следующие побочные реакции наблюдались чаще в группе леналидомида, чем в контрольной группе исследовании III фазы: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), запор (19,6 %), тошнота (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), повышенная утомляемость (18,1 %) и мышечные спазмы (16,7 %).

Побочные реакции, представленные в виде таблицы.

Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получающих лечение леналидомидом, представлены ниже и систематизированы по системно-органным классам и частоте возникновения. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Побочные реакции были отнесены к соответствующим категориям, представленным в таблице ниже, на основании данных о наивысшей частоте встречаемости любого из основных клинических исследований. Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток, получавших лечение леналидомидом.

Таблица 1. Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших поддерживающую терапию леналидомидом.

^◊ Побочные реакции регистрировались как серьезные у пациентов с множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток, получавших лечение леналидомидом.

^*Относится только к серьезным побочным реакциям на лекарства.

^{^} См. описание отдельных побочных реакций.

^а Термин «Пневмония» включает в себя следующие: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, пневмония клебсиелла, пневмония легионеллы, пневмония микоплазменная, пневмония пневмококковая, пневмония стрептококковая, пневмония вирусная, заболевание легких, пневмонит.

^b Термин «Сепсис» включает в себя следующие: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

^с Термин «Периферическая нейропатия » включает следующие: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

^d Термин «Тромбоз глубоких вен» включает в себя следующие: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Таблица ниже составлена при применении в комбинированной терапии у больных множественной миеломой.

Таблица 2. Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в сочетании с дексаметазоном или с мелфаланом и преднизоном.

^◊◊Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, которые получали леналидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном.

^ См. описание отдельных побочных реакций.

^◊Побочные реакции регистрировались как серьезные у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или с мелфаланом и преднизоном.

+ Относится только к серьезным побочным реакциям на лекарства

*Плоскоклеточный рак кожи отмечался у пациентов с множественной миеломой, ранее леченых леналидомидом/дексаметазоном.

**Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших леналидомид/дексаметазон.

Таблица ниже составлена при применении леналидомида у больных с миелодиспластическими синдромами.

Таблица 3. Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миелодиспластическими синдромами, получавших лечение леналидомидом^#.

^{^} См. описание отдельных побочных реакций.

^◊Побочные реакции регистрировались как серьезные у пациентов с миелодиспластическими синдромами, получавших лечение леналидомидом.

^~Переменчивость настроения у пациентов с миелодиспластическими синдромами было зарегистрировано как распространенное серьезное нежелательное явление в исследовании III фазы; не было зарегистрировано как неблагоприятное событие 3 или 4 степени.

^# Алгоритм, применяемый для пациентов с миелодиспластическими синдромами:

• Исследование III фазы у пациентов с миелодиспластическими синдромами (двойная слепая безопасность популяции, разница между леналидомидом 5/10 мг и плацебо при начальном режиме дозирования по меньшей мере у 2 пациентов).
• Все возникающие при лечении побочных реакции у ≥ 5 % пациентов, принимавших леналидомид, с разницей в соотношении между леналидомидом и плацебо не менее 2 %.
• Все возникающие при лечении побочные реакции 3 или 4 степени тяжести у 1 % пациентов, принимавших леналидомид, с разницей в соотношении между леналидомидом и плацебо не менее 1 %.
• Все возникающие при лечении серьезные побочные реакции у 1 % пациентов, принимавших леналидомид, с разницей в соотношении между леналидомидом и плацебо не менее 1 %.
• Исследование II фазы у пациентов с миелодиспластическими синдромами.
• Все побочные реакции, возникающие при лечении, у ≥ 5 % пациентов, получавших леналидомид.
• Все возникающие при лечении побочные реакции 3 или 4 степени у 1 % пациентов, получавших леналидомид.
• Все возникающие при лечении серьезные побочные реакции у 1 % пациентов, получавших леналидомид.

Табличный обзор нежелательных реакций, зарегистрированных в пострегистрационном периоде.

В добавление к нежелательным побочным реакциям, наблюдавшимся в опорных клинических исследованиях, приведенный ниже список нежелательных реакций (Таблица 5) базируется на опыте пострегистрационного применения препарата.

Таблица 5. Побочные реакции, выявленные у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид, при пострегистрационном применении препарата.

^ см. раздел «Побочные реакции» по описанию отдельных побочных реакций

Описание отдельных побочных реакций.

Тератогенность.

Леналидомид представляет собой структурный аналог талидомида - вещества, обладающего выраженным тератогенным действием, приводящим к развитию тяжелых жизнеугрожающих врождённых дефектов. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, велик риск развития врожденных дефектов.

Нейтропения и тромбоцитопения.

- Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток, получавших лечение леналидомидом.

Прием леналидомида у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток связан с высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени по сравнению с приемом плацебо (32,1 % против 26,7 % [16,1 % против 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в CALGB 100104 и 16,4 % против 0,7 % в IFM 2005- 02 соответственно). Возникающие при лечении нейтропении, приводящие к прекращению приема леналидомида, были зарегистрированы у 2,2 % пациентов с CALGB 100104 и у 2,4 % пациентов в IFM 2005-02, соответственно. Фебрильная нейтропения 4-й степени отмечалась с одинаковыми частотами в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами поддерживающего плацебо в обоих исследованиях (0,4 % против 0,5 % [0,4 % против 0,5 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 0,3 % против 0 %. в IFM 2005-02 соответственно).

Прием леналидомида у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток связан с высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3 или 4 степени по сравнению с приемом плацебо (37,5 % против 30,3 % [17,9 % против 4.1 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 13,0 % против 2,9 % в IFM 2005-02 соответственно).

- Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых клеток, получающих леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

В исследовании SWOG S0777 нейтропения 4-й степени наблюдалась в группе RVd с меньшей частотой, чем в группе сравнения Rd (2,7% против 5,9%). С аналогичной частотой в группе RVd сообщалось о фебрильной нейтропении 4-й степени по сравнению с групой Rd (0,0% против 0,4%).

Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась в группе RVd с большей частотой, чем в группе сравнения Rd (17,2% против 9,4%).

- Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона.

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой связана со сниженной частотой возникновения нейтропении 4-й степени (8,5 % в группах Rd и Rd18 по сравнению с 15 % в группе MPT). Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести отмечалась нечасто – 0,6 % (у пациентов, принимавших комбинацию MPT – 0,7 %).

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой связана со сниженной частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (8,1 % в группах Rd и Rd18 по сравнению с 11 % в группе MPT).

- Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном.

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой связана с повышенной частотой возникновения нейтропении 4-й степени (34,1 % в группах MPR+R/MPR+пл по сравнению с 7,8 % в группе MPпл+пл). Наблюдалась более высокая частота фебрильной нейтропении 4 степени (1,7 % в группах MPR+R/MPR+пл по сравнению с 0,0 % в группе MPпл+пл). Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (40,4 % в группах MPR+R/MPR+пл по сравнению с 13,7 % в группе MPпл+пл терапии).

- Множественная миелома у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии.

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4-й степени тяжести (5,1 % у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном по сравнению с 0,6 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто – 0,6 % (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо – 0,0 %). Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (соответственно 9,9 % и 1,4 % у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, в сравнении с 2,3 % и 0,0 % - у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

- Пациенты с миелодиспластическими синдромами.

Применение леналидомида при миелодиспластических синдромах сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести степени (74,6 % у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9 % у пациентов, получавших плацебо в исследовании III фазы). Фебрильная нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести у пациентов, принимавших леналидомид, отмечалась нечасто – 2,2 % (у пациентов, принимавших плацебо – 0,0 %). Применение леналидомида при миелодиспластических синдромах сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (37 % у пациентов, принимавших леналидомид, в сравнении с 1,5 % - у пациентов, принимавших плацебо в исследовании III фазы).

Венозная тромбоэмболия.

Применение леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном этот риск был ниже.

Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда.

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические нарушения.

Геморрагические осложнения приведены в соответствии c системно-органным классoм: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы) и сосудистые нарушения (экхимозы).

Аллергические реакции.

Сообщалось о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Имеются публикации о возможности перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции.

При применении леналидомида зарегистрированы случаи развития тяжелых кожных реакций: синдрома Стивенса-Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TEN) и лекарственной кожной реакции, сопровождающейся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации.

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представлены, главным образом, базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи.

Острый миелолейкоз.

- Множественная миелома.

Случаи острого миелолейкоза (ОМЛ) наблюдались у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после высокой дозы мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток (ТСК).

Острый миелолейкоз (ОМЛ) не наблюдался в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Миелодиспластические синдромы.

Базовые переменные, включая сложную цитогенетику и мутацию TP53, связаны с прогрессированием острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у пациентов, которые зависят от переливания и имеют отклонение Del (5q) (см. раздел «Особенности применения»). Предполагаемый 2-летний кумулятивный риск прогрессирования острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) составил 13,8 % у пациентов с отклонением Del (5q) по сравнению с 17,3 % у пациентов с отклонением Del (5q) и 38,6 % у пациентов со сложным кариотипом. В последующем анализе клинического исследования леналидомида при миелодиспластических синдромах предполагаемая двухлетняя частота прогрессирования острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) составила 27,5 % у пациентов с позитивностью IHC-p53 и 3,6 % у пациентов с негативностью IHC-p53 (р = 0,0038 ). У пациентов с позитивностью IHC-p53, которые достигли ответа на независимость от переливания крови (TI) (11.1%) наблюдалась более низкая скорость прогрессирования острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) по сравнению с пациентами без ответа (34,8 %).

Печеночная недостаточность.

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз.

Редко наблюдались случаи рабдомиолиза, некоторые из них - при приеме леналидомида с препаратами из группы статинов.

Заболевания щитовидной железы.

Сообщалось о случаях гипотиреоза и гипертиреоза.

Усугубление клинических проявлений опухоли /Синдром лизиса опухоли.

В исследовании MCL-002 примерно 10 % пациентов, получавших леналидомид, испытывали усугубление клинических проявлений опухоли по сравнению с 0 % в контрольной группе. Большинство случаев произошли в 1 цикле, все они были оценены как связанные с лечением, и большинство отчетов были 1 или 2 степени. Высокому риску развития клинических проявлений опухоли и синдрома лизиса опухоли особенно подвержены пациенты, имеющие большую опухолевую массу ≥ 7 см в диаметре до начала терапии. В исследовании MCL-002 о СЛО сообщали у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10% субъектов возникал усугубление клинических проявлений опухоли; все сообщения касались степени 1 или 2 по тяжести и все были оценены как связанные с лечением. Большинство явлений произошло в цикле 1. Не было сообщений о СЛО в исследовании MCL-001.

Заболевания желудочно-кишечного тракта.

На фоне применения леналидомида была зарегистрирована перфорация желудочно-кишечного тракта. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важное значение имеет сообщение пациентов о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения на лекарственное средство. Это позволяет продолжать мониторинг оценки пользы / риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Леналидомид-Виста 10 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 10 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (301), лактоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,

оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (E171), железа оксид желтый (E172), индигокармин (E132),

чернила: шеллак (E904), железа оксид черный (E172), пропиленгликоль (E1520), аммиака раствор концентрированный (Е527), калия гидроксид (E525).

Леналидомид-Виста 15 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 15 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (301), лактоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,

оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (E171), индигокармин (E132),

чернила: шеллак (E904), железа оксид черный (E172), пропиленгликоль (E1520), аммиака раствор концентрированный (Е527), калия гидроксид (E525).

Леналидомид-Виста 25 мг, капсулы

Одна капсула содержит

активное вещество – леналидомид 25 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (301), лактоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,

оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (E171),

чернила: шеллак (E904), железа оксид черный (E172), пропиленгликоль (E1520), аммиака раствор концентрированный (Е527), калия гидроксид (E525).

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Твердые желатиновые капсулы размером 0, с непрозрачным корпусом желтого цвета и непрозрачной крышечкой зеленого цвета. На корпусе радиально нанесена надпись «L9NL» и «10» (для дозировки 10 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером 0, с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышечкой синего цвета. На корпусе радиально нанесена надпись «L9NL» и «15» (для дозировки 15 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером 0, с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышечкой белого цвета. На корпусе радиально нанесена надпись «L9NL» и «25» (для дозировки 25 мг).

Форма выпуска и упаковка

По 3 капсулы помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 7 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности!

Условия хранения

При температуре не выше 25⁰С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Сведения о производителе

Синтон Чили Лтда., Чили

Эль Кастаньо № 145 Валле Гранде, Лампа, Сантьяго, Чили

Номер телефона: 800 393 333 +562 2499 0888

Электронный адрес: info@synthon.com

Держатель регистрационного удостоверения

Мистрал Кэпитал Менэджмэнт Лимитед, Великобритания

9 Вайтмор Мэнор Клоуз, Ковентри, CV6 2PH, Великобритания

Номер телефона: +44 787 232 62 93; +44 192 693 53 85

Электронный адрес: info@mistral.capital

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации, принимающей претензии (предложения) по лекарственному средству от потребителей

ТОО «Jetcross» (Джеткросс)

Республика Казахстан, 050057, г. Алматы, ул. Тимирязева 42, павильон № 15/1, офис 1

Номер телефона: +7 708 591 0281;

Электронный адрес: elmira_tavieva@mail.ru

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Nur Business Consulting»

Республика Казахстан, 050010, г. Алматы, ул. Казыбек би 22, офис 304

Номер телефона: +7 708 930 1280

Электронный адрес: pharmacovigilancenbc@gmail.com;

nurbusinessconsulting@gmail.com