Диклоберл N раствор для иньекций 75 мг/3 мл № 5 - цена в Шымкенте

УТВЕРЖДЕНА

Приказом Председателя РГУ «Комитет контроля качества и

безопасности товаров и услуг

Министерства здравоохранения

Республики Казахстан»

от « ____ » ________ 20__г.

№ ___________________

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства (листок-вкладыш)

Торговое наименование

Диклоберл® N 75

Международное непатентованное название

Диклофенак

Лекарственная форма, дозировка

Раствор для инъекций 75 мг/3мл

Фармакотерапевтическая группа

Костно-мышечная система. Противовоспалительные и противоревматические препараты. Противовоспалительные и противоревматические препараты, нестероидные. Уксусной кислоты производные и родственные соединения. Диклофенак.

Код АТХ М01АВ05

Показания к применению

Симптоматическое лечение при выраженной острой боли, сопровождающей:

- острый артрит (включая приступ подагры)

- хронический артрит, в частности ревматоидный артрит (хронический полиартрит)

- анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева) и другие воспалительные заболевания позвоночника ревматической природы

- явления раздражения при дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника (артроз и спондилоартроз)

- воспалительные заболевания мягких тканей ревматической природы

- отеки или посттравматическое воспаление с болевым синдромом

Диклоберл® N 75 показан для применения у взрослых.

Примечание:

Раствор для инъекций показан лишь в том случае, если требуется быстрый эффект, а также, если прием внутрь или введение в виде свечи не представляются возможными. В таких случаях, как правило, лечение рекомендуется проводить только в виде однократной инъекции - в рамках начальной терапии.

Перечень сведений, необходимых до начала применения лекарственного препарата

Противопоказания

- при гиперчувствительности к действующему веществу или одному из вспомогательных веществ, приведенных в разделе «Состав»;

- при наличии в анамнезе бронхоспазма, астмы, ринита или крапивницы после приема ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных средств;

- при нарушениях кроветворения невыясненного происхождения;

- при наличии язвы желудка или кишечника в фазе обострения с кровотечением или перфорацией

- при наличии в настоящем или в прошлом рецидивирующей пептической язвы/геморрагий (два или более отдельных случая подтвержденной язвенной болезни или кровотечений);

- при наличии в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения или перфорации язвы, связанных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов;

- при цереброваскулярном или другом свежем кровотечении;

- при нарушении функции печени тяжелой степени

- при нарушении функции почек тяжелой степени

- при диагностированной сердечной недостаточности (NYHA II–IV), ишемической болезни сердца, патологии со стороны периферических артерий и/или нарушении мозгового кровообращения;

- в последний триместр беременности

- использование у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поскольку содержание действующего вещества в препарате является слишком высоким.

Специальные предупреждения

Желудочно-кишечное кровотечение, язва и перфорация язвы

Желудочно-кишечное кровотечение, образование язвы или перфорация, в некоторых случаях и со смертельным исходом, отмечались для всех НПВС на любых этапах лечения, с или без симптомов-предвестников и независимо от наличия или отсутствия в анамнезе серьезной патологии ЖКТ.

Риск желудочно-кишечного кровотечения, развития язвы или перфорации повышается с увеличением дозы нестероидного противовоспалительного препарата у пациентов с наличием язвы в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией, а также у пациентов пожилого возраста.

В таких случаях лечение следует начинать и поддерживать, используя наименьшую возможную дозу.

Для этих пациентов, а также для пациентов, получающих низкие дозы аспирина или других препаратов, которые увеличивают риск нежелательных явлений со стороны ЖКТ, следует рассмотреть возможность применения комбинированной терапии с применением лекарственных средств, обладающих защитным действием в отношении ЖКТ (например, мизопростола или ингибиторов протонного насоса).

Пациенты, у которых в анамнезе имели место токсические явления со стороны ЖКТ, в частности пациенты пожилого возраста, должны сообщать о любых непривычных симптомах со стороны органов брюшной полости (особенно о желудочно-кишечных кровотечениях); это имеет наибольшее значение для начальных этапов лечения. Пациента необходимо проинструктировать о том, что если при появлении сильной боли в верхней части живота, мелены или рвоты следует немедленно прекратить прием лекарственного препарата и обратиться к врачу.

Следует с осторожностью назначать диклофенак пациентам, одновременно принимающим препараты, которые могут увеличить риск возникновения язвы или кровотечения; к таким препаратам относятся системные кортикостероиды, антикоагулянты, например, варфарин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или средства, подавляющие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты), например аспирин.

При развитии желудочно-кишечного кровотечения или образовании язвы на фоне лечения Диклоберлом® N 75 препарат следует отменить.

Пациентам с симптомами, характерными для заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), с подозрением на наличие язвы желудка или кишечника, с кровотечением или перфорацией в анамнезе, или с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) нестероидные противовоспалительные препараты следует назначать с осторожностью и на фоне тщательного врачебного наблюдения – в связи с риском обострения этих заболеваний.

НПВП, включая диклофенак, могут быть связаны с повышенным риском несостоятельности (утечки) желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и соблюдение осторожности при использовании диклофенака после операций на желудочно-кишечном тракте.

Эффекты со стороны сердечно-сосудистой и цереброваскулярной систем

Диклофенак следует с осторожностью назначать пациентам с артериальной гипертензией в анамнезе, так как при лечении НПВС возможны задержка жидкости и развитие отеков.

Согласно результатам клинических исследований и эпидемиологическим данным, применение диклофенака, особенно в высоких дозах (150 мг/сут) и в течение длительного времени, может сопровождаться небольшим повышением риска артериальных тромбозов (например, инфаркта миокарда или инсульта).

Пациенты со значительными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) можно лечить диклофенаком только после тщательного осмотра.

Так как риск развития сердечно-сосудистой патологии при приеме диклофенака может увеличиваться с повышением дозы и продолжительности приема, необходимо применять препарат в наименьшей эффективной суточной дозе в течение наименьшего возможного времени. Необходимо периодически проводить оценку потребности пациента в проведении симптоматического лечения и его реакции на лечение.

Кожные реакции

Сообщалось о редких случаях серьезных кожных реакций, иногда с летальным исходом, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), на фоне лечения НПВС. Риск таких реакций наиболее высок в начале лечения; большинство описанных явлений наблюдались в первые месяцы терапии. Диклоберл® N 75 должен быть отменен при первом появлении кожной сыпи, поражения слизистых или других признаков гиперчувствительности.

Нарушения со стороны печени

Диклофенак следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени, так как на фоне лечения их состояние может ухудшаться. Как и при приеме других НПВС, при приеме диклофенака могут повышаться показатели одного или нескольких печеночных ферментов. В качестве меры предосторожности при длительном лечении диклофенаком или повторяющемся его введении следует проводить регулярный контроль функции печени. При появлении клинических признаков патологии печени препарат необходимо отменить. При приеме диклофенака может развиться гепатит без симптомов-предвестников.

При применении диклофенака у пациентов с печеночной порфирией необходима осторожность, так как это может спровоцировать обострение болезни.

Нарушения со стороны почек

Так как имеются сообщения о задержке жидкости и возникновении отеков при приеме НПВС, в том числе диклофенака, при назначении его пациентам с нарушениями функции почек, пациентам пожилого возраста, пациентам, одновременно принимающим диуретики или лекарственные препараты, значительно снижающие функцию почек, а также пациентам с выраженным уменьшением объема внеклеточной жидкости любого происхождения, например, перед обширными хирургическими вмешательствами или после них, следует соблюдать особую осторожность.

В таких случаях в качестве меры предосторожности при приеме диклофенака рекомендуется контроль функции почек. Прекращение лечения приводит, обычно, к возвращению в состояние до лечения.

Прочие указания

В следующих случаях Диклоберл® N 75 следует назначать только после тщательной оценки соотношения «польза-риск»:

- при врожденных нарушениях обмена порфирина (например, при острой перемежающейся порфирии);

- у пациентов, страдающих такими аутоиммунными заболеваниями, как системная красная волчанка (СКВ) и смешанные коллагенозы, повышается риск развития некоторых побочных эффектов – например, асептического менингита (см. раздел «Нежелательные реакции»).

В следующих случаях необходим особенно тщательный контроль со стороны лечащего врача:

- при нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта или при наличии в анамнезе хронических воспалительных заболеваний кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона);

- при повышенном артериальном давлении или сердечной недостаточности;

- при снижении функции почек

- при нарушении функции печени

- сразу после обширного хирургического вмешательства

- при наличии астмы, аллергии на пыльцу, полипов в носу и при хронических обструктивных заболеваниях дыхательных путей или хронических инфекционных заболеваниях дыхательных путей (особенно с симптомами, напоминающими аллергический ринит), поскольку у таких пациентов повышен риск возникновения аллергических реакций. Эти реакции могут проявляться в виде приступов астмы (так называемая, анальгетиковая астма), отека Квинке или уртикарной сыпи

- у пациентов с аллергией на другие вещества, проявляющейся, например, кожными реакциями, зудом или уртикарной сыпью, вследствие повышенного риска появления реакций гиперчувствительности как на них, так и на Диклоберл® N 75.

В случаях парентерального введения диклофенака пациентам с бронхиальной астмой следует проявлять особую осторожность, поскольку не исключена вероятность ухудшения состояния.

Диклоберл® N 75 не следует вводить в очаг воспаления или инфекции.

Редко наблюдались тяжелые острые реакции гиперчувствительности (например, анафилактический шок). При появлении первых признаков реакции гиперчувствительности Диклоберл® N 75 должен быть отменен, после чего специалистами должно быть начато необходимое лечение в соответствии с развившейся симптоматикой.

Диклофенак может временно подавлять агрегацию тромбоцитов. В связи с этим необходимо контролировать состояние пациентов с нарушениями свертываемости крови.

Как и другие НПВС, в силу своих фармакодинамических свойств, диклофенак способен маскировать проявления и симптоматику инфекции.

Если во время использования Диклоберл® N 75 симптомы инфекции снова возникли или усугубились, пациенту рекомендуется немедленно обратиться к врачу для определения, имеются ли показания для назначения противоинфекционной терапии или антибиотикотерапии.

При длительном лечении диклофенаком следует регулярно проверять функцию печени, почек и общий анализ крови.

При длительном применении болеутоляющих препаратов возможно возникновение головной боли. Не следует пытаться устранить головную боль путем повышения дозы препарата.

В целом, вошедший в привычку прием болеутоляющих средств, особенно при сочетании нескольких обезболивающих препаратов может привести к необратимому повреждению почек с риском почечной недостаточности (анальгетическая нефропатия).

При сочетании НПВС и алкоголя возможно усиление нежелательных эффектов препарата, особенно на желудочно-кишечный тракт или центральную нервную систему.

В случаях парентерального введения диклофенака пациентам с бронхиальной астмой следует проявлять особую осторожность, поскольку не исключена вероятность нарастания симптоматики заболевания.

В данном лекарственном препарате содержится 105 мг бензилового спирта на одну инъекцию. Бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции.

В данном лекарственном препарате содержится 200 мг пропиленгиколя на 1 мл, что соответствует 600 мг на одну инъекцию.

В данном лекарственном препарате содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну инъекцию, то есть можно считать, что в нем «натрий практически не содержится».

Применение во время беременности или лактации

Беременность

Подавление синтеза простагландина может неблагоприятно повлиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Согласно результатам эпидемиологических исследований, на ранних сроках беременности применение препаратов, подавляющих синтез простагландина, может повысить риск самопроизвольного аборта, возникновения у плода порока сердца и незаращения передней брюшной стенки. Так, абсолютный риск формирования пороков сердечно-сосудистой системы возрастал от <1% до приблизительно 1,5%. Считается, что риск указанных явлений повышается с увеличением дозы препарата и длительности его применения.

Назначение диклофенака во время первого и второго триместра беременности возможно только тогда, когда в этом есть настоятельная необходимость. В случае назначения диклофенака женщинам, планирующим беременность, либо в первый и второй триместр беременности следует выбирать наименьшую возможную дозу и наименьшую возможную длительность лечения.

В третьем триместре беременности все ингибиторы синтеза простагландина могут привести к развитию у плода:

- явлений токсичности в отношении сердца и легких (например, преждевременное закрытие артериального протока и гипертензия в системе легочной артерии);

- нарушению функции почек, которая может прогрессировать вплоть до почечной недостаточности с развитием маловодия;

в конце беременности могут привести у матери и плода к:

- удлинению времени кровотечения, антиагрегационному эффекту, который может возникнуть даже при применении очень низких доз препарата;

- подавлению сократительной активности матки, что может привести к запаздыванию или затягиванию родовой деятельности.

В связи с этим диклофенак противопоказан в третьем триместре беременности.

Период лактации

Как и другие НПВС, диклофенак в небольших количествах проникает в грудное молоко. Поэтому, во избежание нежелательных воздействий на младенца, диклофенак нельзя принимать в период кормления грудью.

Фертильность

Диклоберл® N 75 может снижать женскую фертильность, и поэтому его не рекомендуется назначать женщинам, планирующим беременность. У женщин, испытывающих трудности с зачатием или проходящих обследование на предмет бесплодия, следует рассмотреть возможность отмены Диклоберла® N 75.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

При лечении Диклоберлом® N 75 в высоких дозах могут иметь место такие побочные действия со стороны центральной нервной системы, как повышенная утомляемость и головокружение; поэтому в некоторых случаях у пациентов возможно нарушение реакции и ухудшение способности к активному участию в уличном движении и к обслуживанию механизмов. Указанные явления усиливаются при сочетании препарата с приемом алкоголя. Пациентам, у которых имели место подобные явления, необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и обслуживания механизмов.

Примечание:

Пропиленгликоль, входящий в состав препарата Диклоберл® N 75, может вызывать симптомы, схожие с таковыми, возникающими после употребления алкоголя.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Взрослые:

Инъекция Диклоберла® N 75 выполняется однократно. Для продолжения лечения используют лекарственные формы для перорального или ректального введения. При этом, даже в день инъекции, суммарная доза не должна превышать 150 мг.

Метод и путь введения

Диклоберл® N 75 вводят в/м глубоко в область ягодицы.

Обычно инъекции препарата назначают на срок от 1 до 5 дней. Длительность применения препарата определяется лечащим врачом.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Специальной коррекции дозы не требуется. В случае пожилых пациентов необходим более тщательный контроль их состояния из-за возможных побочных эффектов.

Снижение функции почек и печени

При снижении функции почек и печени легкой и средней степени уменьшения дозы не требуется.

Обращение с ампулами, имеющими точку надлома с надрезом (ОРС):

Надпиливать ампулу не требуется!

Держите ампулу цветной точкой кверху. Дать раствору, находящемуся в кончике ампулы, стечь вниз, постукивая по ампуле или потряхивая ее. Движением вниз отломать кончик ампулы. Препарат следует использовать сразу после первого вскрытия ампулы.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы: типичной клинической картины передозировки диклофенака не существует. Передозировка диклофенака может проявляться расстройствами со стороны центральной нервной системы, такими как головная боль, головокружение, оглушенность и потеря сознания (а у детей даже с миоклоническими судорогами), а также болями в животе, тошнотой и рвотой. Кроме того, возможно желудочно-кишечное кровотечение, а также нарушения функции печени и почек. Также при передозировке диклофенака могут наблюдаться артериальная гипотония, угнетение дыхания и цианоз.

Лечение симптоматическое: специфического антидота нет.

Лечение при остром отравлении НПВС, включая диклофенак, в основном, заключается в поддерживающей и симптоматической терапии. Поддерживающая и симптоматическая терапия назначается в случае таких осложнений, как гипотония, почечная недостаточность, судороги, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и угнетение дыхания.

Такие специальные методы лечения, как форсированный диурез, диализ или гемоперфузия, по всей видимости, не влияют на выведение НПВС, в том числе и диклофенака, в связи с высокой степенью их связывания с белками и активным метаболизмом.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Данный препарат не предназначен для самостоятельного применения. Препарат Диклоберл® N 75 вводится путем глубокой внутримышечной инъекции в ягодичную мышцу, которая должна проводиться медицинским работником. В связи с потенциальным риском развития анафилактических реакций (вплоть до шока) пациенту после введения Диклоберла® N 75 следует находиться под наблюдением врача не менее часа, при этом необходимый для оказания неотложной помощи и исправный медицинский инструментарий должен быть наготове.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае (при необходимости)

В отношении приведенных ниже побочных эффектов препарата следует учитывать то, что, в основном, они зависят от его дозы, а также обладают индивидуальными различиями. Указанные побочные действия возникают как при краткосрочном, так и при длительном приеме препарата.

Обычно после приема препарата наблюдались побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта – например, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, диспепсия, боли в животе (см. также раздел Специальные предупреждения). Возможно появление дегтеобразного стула и кровавой рвоты, а также развитие пептической язвы, перфорации или желудочно-кишечного кровотечения, а иногда и со смертельным исходом – особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел Специальные предупреждения). Степень риска возникновения желудочно-кишечного кровотечения зависит от дозы препарата и продолжительности лечения.

Также сообщалось о возникновении после приема препарата запора, гастрита, язвенного стоматита, обострения неспецифического язвенного колита и болезни Крона. На фоне лечения НПВС наблюдались отеки, артериальная гипертензия и сердечная недостаточность.

Данные клинических и эпидемиологических исследований систематически указывают на повышение риска явлений, вызванных тромбозом артерий (например, инфаркта миокарда или инсульта), связанное с применением диклофенака – особенно в высоких дозах (150 мг/сут) и при длительном лечении (см. разделы Противопоказания и Специальные предупреждения).

Частота случаев классифицируется следующим образом:

очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1.000, < 1/100), редко (≥ 1/10.000, < 1/1.000), очень редко (< 1/10.000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Часто

- реакции гиперчувствительности (такие, как кожная сыпь и зуд)

- нарушения со стороны центральной нервной системы – такие как головная боль, ощущение оглушенности, заторможенность, возбуждение, раздражительность или сонливость

- головокружение

- жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта – такие как тошнота, рвота и диарея, а также незначительные желудочно-кишечные кровотечения, которые в отдельных случаях могут приводить к анемии, диспептические явления, метеоризм, боль в области живота, анорексия, язвы в желудочно-кишечном тракте (с риском кровотечения и перфорации)

- повышение уровня трансаминаз

- реакции в месте инъекции, боль в месте инъекции, индурация в месте инъекции

Нечасто

- крапивница

- кровавая рвота, мелена или кровавый понос

- повреждение печени, в частности при длительной терапии, гепатит с желтухой или без нее (в очень редких случаях возможно молниеносное течение, иногда без симптомов-предвестников)

- выпадение волос

- возникновение отеков, особенно у пациентов с артериальной гипертензией или почечной недостаточностью

Редко

- реакции гиперчувствительности, анафилактические и анафилактоидные реакции (включая сужение дыхательных путей, респираторный дистресс, учащенное сердцебиение, артериальную гипотензию и шок)

- астма (в том числе и с одышкой)

- гастрит, желудочно-кишечное кровотечение

- заболевание печени

- реакции гиперчувствительности на бензиловый спирт

Очень редко

- обострение воспалительных процессов инфекционного происхождения;

- симптомы асептического менингита, включающие ригидность мышц затылка, головную боль, тошноту, рвоту, лихорадку и помрачение сознания

- нарушения кроветворения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз), гемолитическая и апластическая анемия

- ангионевротический отек (включая отек лица)

- аллергический васкулит и пневмонит

- психотические расстройства, депрессия, чувство тревоги, бессонница, кошмары

- парестезии, нарушения вкусового восприятия, ухудшение памяти, дезориентация, судороги, тремор, острое нарушение мозгового кровообращения

- нарушения зрения (размытость зрения и диплопия)

- шум в ушах, нарушения слуха

- ощущение сердцебиения, боль в груди, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда

- артериальная гипертензия

- стоматит (в том числе язвенный стоматит), глоссит, поражения пищевода, подобные колиту жалобы на боль в нижней части живота как при колите (включая геморрагический колит или обострение неспецифического язвенного колита/болезни Крона), запор, панкреатит, диафрагмоподобные стриктуры кишечника

- некроз печени, печеночная недостаточность

- экзантемы, экзема, эритема, мультиформная эритема, реакции фоточувствительности, пурпура (также аллергического характера) и буллезные высыпания, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит

- поражение ткани почек (интерстициальный нефрит, папиллярный некроз), которое может сопровождаться острой почечной недостаточностью, протеинурией и/или гематурией;

нефротический синдром

Казуистические случаи (неизвестно)

- синдром Коуниса

- ишемический колит

- некроз в месте инъекции

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна ампула содержит

активное вещество – диклофенак натрия, 75 мг

(посредством растворения натрия гидроксида), вода для инъекций, азот

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор без видимых частиц.

Форма выпуска и упаковка

По 3 мл препарата помещают в ампулы из бесцветного стекла типа I с точкой разлома или без точки разлома.

По 5 ампул вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности!

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить ампулы во внешней упаковке для защиты от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Сведения о производителе

Берлин-Хеми АГ (Менарини Групп)

Глиникер Вег 125 12489, Берлин, Германия

Тел.:+7 727 2446183, 2446184, 2446185

Факс: +7 727 2446180

Держатель регистрационного удостоверения

Берлин-Хеми АГ (Менарини Групп)

Глиникер Вег 125 12489

Берлин, Германия

Тел.: +49 30 6707-0

Факс: +49 30 6707-212-0

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Berlin-Chemie/A.Menarini Distribution Kazakhstan

(Берлин-Хеми/ А. Менарини Дистрибьюшн Казахстан)»

050051, г. Алматы, ул. Луганского 54, коттедж № 2

Номер телефона:+7 727 2446183, 2446184, 2446185

Номер факса: +7 727 2446180