Иринотекан медак концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл 2 мл (40 мг) в Таразе

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата (Листок-вкладыш)

Торговое наименование

Иринотекан медак

Международное непатентованное название

Иринотекан

Лекарственная форма, дозировка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Алкалоиды растительные и другие препараты природного происхождения. Ингибиторы топоизомеразы 1 (TOP1). Иринотекан.

Код ATХ: L01CE02

Показания к применению

• Местнораспространенный колоректальный рак
• в режиме монотерапии у пациентов, не ответивших на терапию 5-фторурацилом;
• в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой у пациентов, которые ранее не получали предварительной химиотерапию.
• Метастатический колоректальный рак
• в комбинации с цетуксимабом для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с геном KRAS «дикого» типа, экспрессирующим рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР), которые ранее не получали лечение или при неэффективности терапии, включающей иринотекан;
• в комбинации с 5-фторурацилом, фолиновой кислотой и бевацизумабом в первой линии терапии метастатического колоректального рака;
• в комбинации с капецитабином и с бевацизумабом или без бевацизумаба в первой линии терапии метастатического колоректального рака.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

• Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав лекарственного препарата»
• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или непроходимость кишечника (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»)
• Период кормления грудью (см. разделы «Необходимые меры предосторожности при применении» и «Беременность и период лактации»)
• Уровень билирубина, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»)
• Тяжелая недостаточность костного мозга
• Общее состояние, оцениваемое по шкале ВОЗ > 2
• Одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»)
• Вакцинация живыми ослабленными вакцинами (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»)

Информация о противопоказаниях к цетуксимабу, бевацизумабу или капецитабину находится в инструкциях по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

Необходимые меры предосторожности при применении

Лечение Иринотеканом медак должно проводиться только в специализированных отделениях химиотерапии. Введение препарата осуществляется только под наблюдением врача, имеющего достаточный опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Принимая во внимание характер и частоту развития нежелательных явлений в нижеперечисленных случаях иринотекан назначают только, если ожидаемая польза превышает возможные терапевтические риски:

• у пациентов с факторами риска, особенно, у пациентов с общим состоянием по шкале ВОЗ, равным 2.
• в редких случаях, когда предполагается, что пациенты не смогут следовать рекомендациям по лечению нежелательных явлений (необходимость быстрого начала и длительного лечения диареи в сочетании с потреблением большого количества жидкости при развитии отсроченной диареи). Для таких пациентов рекомендовано строгое наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекана в режиме монотерапии, его обычно вводят по схеме один раз в 3 недели в дозе 350 мг/м². Однако для пациентов, требующих более тщательного наблюдения, либо для пациентов с высоким риском нейтропении, можно рассмотреть режим еженедельного введения лекарственного препарата в дозе 125 мг/м².

Отсроченная диарея

Пациенты должны быть осведомлены о риске отсроченной диареи, которая может развиться через 24 часа и более после введения иринотекана в любой момент времени до следующего введения. При монотерапии после инфузии иринотекана среднее время до появления первых признаков жидкого стула составляет 5 дней. Пациенты должны быстро сообщить врачу о появлении жидкого стула и незамедлительно начать соответствующую терапию.

Пациенты с повышенным риском развития диареи – это пациенты, которые ранее проходили лучевую терапию органов брюшной полости/малого таза, а также лица с гиперлейкоцитозом до начала терапии, и те, у кого общее состояние по шкале ВОЗ ≥ 2, а также женщины. При отсутствии надлежащего лечения, диарея может представлять собой угрозу для жизни, особенно, при наличии у пациента нейтропении.

При первых признаках жидкого стула, пациент должен начать употреблять большое количество растворов, содержащих электролиты, а также должно быть начато незамедлительно лечение диареи. Назначение противодиарейной терапии проводится в отделении, в котором проводилось введение иринотекана. После выписки из больницы пациентам необходимо получить в аптеке назначенные лекарственные препараты, чтобы они смогли начать лечение диареи незамедлительно при ее возникновении. Кроме того, пациентам необходимо уведомить о возникновении диареи своего врача или отделение, в котором им вводили иринотекан.

Рекомендованное в настоящее время лечение диареи состоит из высоких доз лоперамида (4 мг в первый прием, затем 2 мг каждые 2 часа). Данную терапию необходимо продолжать в течение первых 12 часов после последнего жидкого стула, и не следует ее изменять. Ни в коем случае нельзя принимать лоперамид в таких дозах в течение более 48 часов подряд по причине риска развития паралитической кишечной непроходимости, а также в течение менее 12 часов.

При развитии диареи одновременно с тяжелой нейтропенией (число нейтрофилов < 500 клеток/мм³), кроме лечения диареи необходимо с профилактической целью назначить антибиотики широкого спектра действия.

Для лечения диареи дополнительно к антибиотикотерапии в следующих случаях рекомендована госпитализация:

• диарея, сопровождающаяся лихорадкой
• тяжелая диарея (требующая внутривенного введения жидкости).
• диарея, сохраняющаяся в течение более 48 часов после начала терапии высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует назначать с профилактической целью, даже пациентам с отсроченной диареей в предыдущих курсах терапии.

Пациентам с тяжелой диареей рекомендовано снижение дозы иринотекана в последующих курсах терапии (см. раздел «Рекомендации по применению»).

Гематологические нарушения

Во время терапии иринотеканом рекомендован еженедельный общий анализ крови. Пациенты должны знать о риске нейтропении и значении лихорадки. Пациенты с фебрильной нейтропенией (температура > 38 °C и уровень нейтрофилов ≤ 1000/мм³) должны быть в срочном порядке госпитализированы в стационар для внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с тяжелыми гематологическими нарушениями рекомендовано снижение дозы иринотекана при последующем введении препарата (см. раздел «Рекомендации по применению»).

Отмечен повышенный риск развития инфекций и гематологической токсичности у пациентов с тяжелой диареей. Необходимо провести общий анализ крови у пациентов с тяжелой диареей.

Пациенты со сниженной активностью гена уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1)

Пациенты с замедленным UGT1A1-опосредованным метаболизмом, такие как пациенты с синдромом Жильбера (например, гомозиготные по аллелю UGT1A1*28 или *6), находятся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении и диареи вследствии лечения иринотеканом.

Этот риск возрастает с увеличением дозы иринотекана. Хотя необходимое снижение начальной дозы иринотекана точно не установлено, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана у пациентов с замедленным UGT1A1-опосредованным метаболизмом, особенно у пациентов, которым вводят дозу выше 180 мг/м², или у ослабленных пациентов. Следует учесть действующие клинические рекомендации по дозированию препарата для данной группы пациентов. Последующие дозы препарата могут быть увеличены в зависимости от индивидуальной переносимости лечения пациентом.

Можно использовать UGT1A1-генотипирование для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой нейтропении и диареи, однако клиническая значимость генотипирования перед началом введения иринотекана неясна, поскольку полиморфизм гена UGT1A1 не объясняет всю токсичность, наблюдаемую при терапии иринотеканом.

Пациенты с нарушенной функцией печени

Перед началом лечения и перед началом каждого курса химиотерапии Иринотеканом медак необходимо проводить анализы биохимических показателей функции печени.

У пациентов с уровнем билирубина, превышающим верхнюю границу нормы в 1.5 – 3 раза, необходимо еженедельно контролировать показатели крови, так как снижение клиренса иринотекана может повышать риск гематологический токсичности в данной группе пациентов. Рекомендации по назначению иринотекана пациентам с уровнем билирубина, превышающим верхнюю границу нормы в 3 раза, представлены в разделе «Противопоказания».

Тошнота и рвота

Перед введением Иринотекана медак рекомендовано профилактическое назначение противорвотных средств. Имеются сообщения о частых случаях тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, в сочетании с отсроченной диареей, должны быть как можно скорее госпитализированы для последующего лечения.

Острый холинергический синдром

При возникновении острого холинергического синдрома (определен как ранняя диарея и другие различные признаки и симптомы, такие как потливость, спазмы в брюшной полости, миоз и повышенное слюноотделение) при отсутствии клинических противопоказаний необходимо введение атропина сульфата (0.25 мг подкожно).

Подобные симптомы могут наблюдаться вовремя или вскоре после окончания инфузии иринотекана и предположительно связаны с антихолинэстеразной активностью препарата, и могут чаще возникать при введении более высоких доз иринотекана.

Необходимо соблюдать осторожность при применении иринотекана у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с острым и тяжелым холинергическим синдромом рекомендовано профилактическое введение атропина сульфата перед последующим введением иринотекана.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Интерстициальные заболевания легких, представленные в форме легочных инфильтратов, при терапии иринотеканом встречаются нечасто. Интерстициальные заболевания легких могут закончиться летальным исходом. Факторы риска, которые могут быть связаны с развитием интерстициальных заболеваний легких, включают применение лекарственных средств, оказывающих токсическое воздействие на легкие, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. До и во время терапии Иринотеканом медак необходимо тщательное наблюдение за пациентами с факторами риска на наличие симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация

Несмотря на то, что иринотекан не является везикантом, необходимо соблюдать осторожность во избежание попадания препарата во внесосудистое пространство, также следует осматривать место введения на предмет признаков воспаления. При возникновении экстравазации, рекомендовано промыть сосуд солевым раствором и приложить лед на поврежденный участок.

Пациенты с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника и/или непроходимостью кишечника

Иринотекан медак не должен назначаться пациентам до устранения непроходимости кишечника.

Лучевая терапия

Пациенты, которые ранее получали лучевую терапию органов малого таза или брюшной полости, подвержены повышенному риску миелосупрессии после введения иринотекана. Врачи должны проявлять особую осторожность при лечении пациентов, ранее прошедших обширное облучение (например, облучение более 25% костного мозга и менее чем за 6 недель до начала терапии иринотеканом). Для данной группы пациентов может потребоваться коррекция дозы препарата.

Нарушения со стороны сердца

После терапии иринотеканом были отмечены случаи ишемии миокарда, главным образом, у пациентов с фоновыми заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца или предыдущей цитотоксической химиотерапией. Следовательно, необходим тщательный контроль пациентов с известными факторами риска, а также следует предпринять действия для минимизации всех контролируемых факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Нарушения со стороны сосудов

Введение иринотекана редко связывают с тромбоэмболическими осложнениями (тромбоэмболия легочной артерии, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия) у пациентов с множественными факторами риска в дополнение к имеющемуся новообразованию.

Прочие

Одновременное введение иринотекана с мощными ингибиторами (например, кетоконазол) или индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, апалутамид) цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменять метаболизм иринотекана, и его следует избегать (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

У пациентов с эпизодами обезвоживания, связанными с диареей и/или рвотой, или сепсисом, были отмечены нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Контрацепция у женщин детородного возраста/мужчин

Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения лечения из-за потенциального генотоксического действия иринотекана.

Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению, необходимо применять надежные методы контрацепции во время лечения иринотеканом и, как минимум, в течение 3 месяцев после завершения терапии из-за потенциального генотоксического действия иринотекана (см. раздел «Беременность и период лактации»).

Кормление грудью

Из-за возможности развития нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии иринотеканом (см. разделы «Противопоказания» и «Беременность и период лактации»).

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Зверобой продырявленный: зверобой продырявленный снижает в плазме крови концентрацию активного метаболита иринотекана SN-38. Таким образом, не следует применять одновременно с иринотеканом препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Живые ослабленные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки): риск генерализованной реакции на вакцины, возможно со смертельным исходом.

Вакцинация живыми ослабленными вакцинами противопоказана во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после завершения химиотерапии. Возможна вакцинация убитыми или инактивированными вакцинами; однако ответ на такие вакцины может быть снижен.

Одновременное применение не рекомендовано (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»):

Одновременное применение иринотекана с индуктором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может повлиять на метаболизм иринотекана и его следует избегать.

Лекарственные препараты, значительно индуцирующие CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или апалутамид): риск снижения присутствия иринотекана и его метаболитов глюкуронида SN-38 и SN-38 и снижения его фармакодинамических эффектов. Помимо индукции ферментов цитохрома P450 3A4, усиленная глюкуронизация и усиленная экскреция с желчью могут играть роль в снижении воздействия иринотекана и его метаболитов на опухоль. Одновременное применение с фенитоином: риск обострения судорог в результате снижения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте под воздействием цитотоксических препаратов.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеаз, кларитромицин, эритромицин, телитромицин): риск повышения системного присутствия активного метаболита иринотекана SN-38.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконозол, регорафениб): риск повышения системного присутствия активного метаболита иринотекана SN-38. Врачи должны принимать это во внимание при совместном введении этих препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделалисиб): риск повышения токсичности иринотекана в связи со снижением метаболизма иринотекана кризотинибом или иделализибом.

Следует применять с осторожностью:

Антагонисты витамина К: повышение риска развития кровотечений и тромботических осложнений при злокачественных новообразованиях. Если пациенту показаны антикоагулянты-антагонисты витамина К, требуется более частый контроль международного нормализированного отношения (МНО).

Одновременное применение, которое необходимо принимать во внимание:

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус): чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Нервно-мышечные блокаторы: нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и нервно-мышечными блокаторами. Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, эффекты блокады нервно-мышечной передачи суксаметония могут быть продлены, а также может наблюдаться антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады недеполяризующих лекарственных препаратов.

Прочие комбинации

5-фторурацил/фолиновая кислота: одновременное применение 5-фторурацила/фолиновой кислоты в комбинированном режиме не влияет на фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб: на основании результатов исследования, посвященного изучению взаимодействия между лекарственными препаратами, было показано отсутствие значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает возможности повышения токсичности терапии по причине фармакологических свойств препаратов.

Цетуксимаб: отсутствуют доказательства влияния цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана и наоборот.

Противоопухолевые средства (включая флуцитозин в качестве пролекарства 5-фторурацила): побочные реакции иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усугубляться другими противоопухолевыми средствами, имеющими аналогичный профиль побочных реакций.

Специальные предупреждения

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По причине более высокой частоты снижения биологических функций организма, особенно, функции печени, у пациентов пожилого возраста, необходимо соблюдать осторожность при выборе режима дозирования иринотекана в данной группе пациентов.

Пациенты с нарушенной функцией почек

Наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке или азота мочевины крови во время терапии иринотеканом. Отмечаны случаи развития острой почечной недостаточности. Данные проявления обычно связывают с инфекционными осложнениями или обезвоживанием, возникшим в результате тошноты, рвоты или диареи. Сообщалось также о редких случаях нарушения функции почек из-за синдрома лизиса опухоли.

Вспомогательные вещества

Натрия гидроксид

Данный препарат содержит натрий в количестве менее 1 ммоль (23 мг) в разовой дозе, т.е. считается препаратом, практически не содержащим натрий.

Сорбитол (Е 420)

Содержание сорбитола в препарате составляет 45 мг/мл.

Сорбитол является источником фруктозы. Данный препарат не следует назначать пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы без крайней необходимости.

Младенцы и дети до 2 лет могут иметь недиагностированную раннюю наследственную непереносимость фруктозы. Препараты (содержащие сорбитол/фруктозу), вводимые внутривенно, могут быть опасными для жизни и должны быть противопоказаны для данной возрастной группы, за исключением случаев крайней клинической необходимости при отсутствии альтернативной терапии. Перед введением лекарственного препарата у каждого пациента должен быть составлен подробный анамнез в отношении проявлений наследственной непереносимости фруктозы.

Беременность и период лактации

Контрацепция

Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения лечения, из-за потенциального генотоксического действия иринотекана (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению, необходимо применять надежные методы контрацепции во время лечения иринотеканом и, как минимум, в течение 3 месяцев после завершения терапии из-за потенциального генотоксического действия иринотекана (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Беременность

Имеются ограниченные данные о применении иринотекана у беременных женщин.

Иринотекан медак не следует применять во время беременности, за исключением случаев явной клинической необходимости.

Женщинам детородного возраста не следует начинать лечение Иринотеканом медак до тех пор, пока не будет исключена беременность. Следует избегать беременности, если один из партнеров получает лечение Иринотеканом медак.

Кормление грудью

Имеются ограниченные данные, которые позволяют предполагать, что иринотекан и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому из-за возможности развития нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, Иринотекан медак противопоказан в период грудного вскармливания (см. разделы «Противопоказания» и «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии иринотекана на фертильность у человека. Перед началом применения Иринотекана медак необходимо проконсультировать пациентов по вопросам возможности консервации половых клеток.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Иринотекан оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном развитии головокружения или нарушении зрения, которые могут возникнуть в течение 24 часов после введения иринотекана. Поэтому из-за вероятности развития данных симптомов пациентам после введения Иринотекана медак не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Рекомендации по применению

Только для взрослых пациентов.

Режим дозирования

В монотерапии у пациентов, ранее получавших химиотерапию:

Рекомендуемая доза Иринотекана медак составляет 350 мг/м², в качестве внутривенной инфузии в течение от 30 до 90 минут каждые 3 недели.

В комбинированной терапии у пациентов, ранее не получавших химиотерапию:

Безопасность и эффективность иринотекана в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК) оценивались при применении по следующей схеме:

Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой каждые 2 недели: Рекомендуемая доза Иринотекана медак составляет 180 мг/м² каждые 2 недели путем внутривенной инфузии в течение от 30 до 90 минут с последующей инфузией фолиновой кислоты и 5-фторурацила.

Информация о дозах и путях введения цетуксимаба находится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного препарата. Как правило, в комбинации с цетуксимабом вводится такая же доза иринотекана, как и в предыдущем курсе химиотерапии, содержащем иринотекан. Иринотекан нельзя вводить раньше, чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

Информация о дозах и путях введения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом находится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного препарата.

Информация о дозах и путях введения капецитабина в комбинации с иринотеканом находится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного препарата.

Коррекция дозы

Иринотекан следует вводить после нормализации всех нежелательных явлений до показателя 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального института рака), а также после полного разрешения диареи, вызванной проводимым лечением.

Перед следующим инфузионным введением, где это возможно, следует уменьшить дозы иринотекана и 5-фторурацила в соответствии с самой тяжелой степенью тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся при предыдущих введениях данных препаратов. Введение необходимо отложить на 1-2 недели для восстановления пациентов после развития нежелательных явлений, связанных с введением данных препаратов.

При развитии нежелательных явлений, перечисленных ниже, необходимо снизить дозы иринотекана и/или 5-фторурацила на 15 – 20 %, где это применимо:

• гематологическая токсичность (нейтропения 4 степени тяжести, фебрильная нейтропения [нейтропения 3-4 степени тяжести и лихорадка 2-4 степени тяжести]), тромбоцитопения и лейкоцитопения (4 степени тяжести).
• негематологическая токсичность (3-4 степени тяжести).

Коррекция дозы цетуксимаба при применении в комбинации с иринотеканом должна проводиться в соответствии с инструкцией по медицинскому применению цетуксимаба.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше при лечении в комбинации с иринотеканом начальную дозу капецитабина рекомендуется снизить до 800 мг/м² два раза в день в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина. Коррекция дозы капецитабина при применении в комбинации с иринотеканом должна проводиться в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушенной функцией печени

В режиме монотерапии:

У пациентов с общим состоянием по ВОЗ ≤ 2 стартовая доза иринотекана определяется по уровню билирубина крови, который не должен превышать верхнюю границу нормы более чем в три раза:

• У пациентов с уровнем билирубина, превышающим верхнюю границу нормы в 1.5 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м².
• У пациентов с уровнем билирубина, превышающим верхнюю границу нормы в 1.5–3 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м².
• Введение иринотекана пациентам с уровнем билирубина, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания» и «Необходимые меры предосторожности при применении»).

У пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, превышающим 50%, клиренс иринотекана снижен, поэтому повышается риск гематологической токсичности. Поэтому у таких пациентов необходимо еженедельно проводить мониторинг всех показателей крови.

Данные о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушенной функцией печени отсутствуют.

Пациенты с нарушенной функцией почек

Не рекомендуется применять иринотекан пациентам с нарушенной функцией почек по причине отсутствия исследований в данной группе пациентов (см. раздел «Специальные предупреждения»).

Пациенты пожилого возраста

Специфические фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста не проводились. Тем не менее в данной возрастной группе необходимо более тщательно подбирать дозу иринотекана из-за более частого снижения биологических функций организма. Данная возрастная группа также может потребовать более интенсивного наблюдения (см. раздел «Специальные предупреждения»).

Дети

Безопасность и эффективность иринотекана у детей на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ и путь введения

После разведения инфузионный раствор иринотекана вводится в периферическую или центральную вену.

При обращении с препаратом Иринотекан медак следует соблюдать осторожность, как и при обращении с другими противоопухолевыми средствами. Использование очков, маски и перчаток обязательно.

Если концентрат или приготовленный инфузионный раствор Иринотекана медак попал на кожу, её необходимо немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный инфузионный раствор Иринотекана медак попал на слизистые оболочки, их необходимо немедленно промыть водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Как и любые другие инъекционные лекарственные препараты, инфузионный раствор Иринотекана медак необходимо готовить в асептических условиях.

Если во флаконах препарата или после его разведения наблюдается образование какого-либо осадка, препарат применять нельзя и его следует утилизировать в соответствии со стандартными процедурами для цитотоксических препаратов.

Для приготовления раствора для инфузий требуемое количество концентрата Иринотекана медак необходимо извлечь из флакона с помощью калиброванного шприца и ввести его в контейнер или флакон для инфузий, содержащий 250 мл 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы. Затем раствор для инфузий следует тщательно перемешать вручную. Все этапы приготовления раствора для инфузий должны проводиться с соблюдением правил асептики.

Утилизация

Флакон препарата предназначен только для однократного применения.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Длительность лечения

Лечение иринотеканом необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы: имеются сообщения о случаях передозировки, когда вводились дозы иринотекана, вдвое превышающие рекомендованные терапевтические, которые могли быть летальными. Наиболее значительными нежелательными реакциями являлись тяжелая нейтропения и тяжелая диарея.

Лечение: антидот для иринотекана не известен. Следует обеспечить максимальную поддерживающую терапию для предотвращения обезвоживания вследствие диареи и для лечения любых инфекционных осложнений.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Лечение Иринотеканом медак должны проводить только врачи с опытом назначения противоопухолевых препаратов.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Данные о нежелательных реакциях терапии иринотеканом, полученные при проведении клинических исследований метастатического колоректального рака, представлены ниже. Ожидается, что нежелательные реакции иринотекана при применении по другим показаниям будут аналогичны нежелательным реакциям при колоректальном раке.

Наиболее частыми (≥ 1/10) дозоограничивающими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникающая более чем через 24 часа после введения препарата) и гематологические нарушения, включающие нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозоограничивающим проявлением токсичности. Нейтропения была обратимой и некумулятивной; медиана достижения надира составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром, имевший тяжелое течение. Основными симптомами были ранняя диарея, боль в животе, потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие во время или в течение первых 24 часов после введения иринотекана. Эти симптомы купируются введением атропина (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Монотерапия

Нижеперечисленные побочные реакции, которые считаются возможными или вероятно связанными с иринотеканом, были зарегистрированы при введении в дозе 350 мг/м² в режиме монотерапии. В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести. Частота встречаемости представлена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1,000 - < 1/100), редко (≥ 1/10,000 - < 1/1,000) и очень редко (< 1/10,000).

Очень часто

• нейтропения, анемия
• снижение аппетита
• холинергический синдром
• диарея, рвота, тошнота, боль в животе
• алопеция (обратимая)
• воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения

Часто

• инфекции
• тромбоцитопения, фебрильная нейтропения
• запор
• повышение креатинина крови, повышение трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение билирубина в крови, повышение щелочной фосфатазы крови

Описание отдельных нежелательных реакций при монотерапии:

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, соблюдавших рекомендации по лечению диареи. Из оцениваемых курсов терапии тяжелая диарея была отмечена в 14% случаев. Среднее время до появления первого жидкого стула составило 5 дней после введения иринотекана.

Тошнота и рвота были тяжелыми примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные средства.

Запор наблюдался менее чем у 10% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78.7% пациентов и была тяжелой (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) у 22.6% пациентов. В 18% оцениваемых курсов число нейтрофилов составило <1000 клеток/мм³, включая 7.6% с уровнем нейтрофилов <500 клеток/мм³.

Полная нормализация показателей крови обычно достигалась к 22-му дню.

Фебрильная нейтропения отмечена у 6.2% пациентов в 1.7% курсов.

Эпизоды инфекции были отмечены примерно у 10.3% пациентов (2.5% курсов) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5.3% пациентов (1.1% курсов), которые привели к летальному исходу в двух случаях.

Анемия была зарегистрирована примерно у 58.7% пациентов (8% пациентов с гемоглобином < 8 г/дл и 0.9% пациентов с гемоглобином <6.5 г/дл).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм³) наблюдалась у 7.4% пациентов в 1.8% курсов с количеством тромбоцитов ≤ 50 000 клеток/мм³ у 0.9% пациентов в 0.2% курсов.

Нормализация показателей крови достигалась к 22-му дню практически у всех пациентов.

Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром наблюдался у 9% пациентов, получавших препарат в виде монотерапии, и имел тяжелое течение.

Астения была тяжелой менее чем у 10% пациентов, получающих препарат в виде монотерапии. Причинно-следственная связь с иринотеканом не установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции и сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 12% пациентов, получавших препарат в виде монотерапии.

Лабораторные данные. У пациентов без прогрессирующих метастазов в печени при терапии иринотеканом в режиме монотерапии наблюдалось кратковременное от легкого до умеренного повышение уровней сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови у 9.2%, 8.1% и 1.8% пациентов соответственно.

У 7.3% пациентов были отмечены транзиторные повышения уровней креатинина в сыворотке крови легкой и средней степени тяжести.

Комбинированная терапия

Нежелательные реакции, подробно описанные в данном разделе, относятся к иринотекану. Нет никаких доказательств того, что на профиль безопасности иринотекана влияет цетуксимаб или наоборот. В комбинации с цетуксимабом сообщалось о дополнительных нежелательных реакциях, которые были ожидаемыми при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь 88%). Для получения информации о побочных реакциях на иринотекан в сочетании с цетуксимабом также необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата цетуксимаб.

Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших капецитабин в сочетании с иринотеканом в дополнение к тем, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или наблюдались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином, включают:

• очень частые побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз/эмболия;
• частые побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда;
• частые побочные реакции 3 и 4 степени тяжести: фебрильная нейтропения.

Для получения полной информации о побочных реакциях капецитабина необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата капецитабин.

Побочные реакции 3-й и 4-й степени, зарегистрированные у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или наблюдались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином, включают:

частые побочные реакции 3-й и 4-й степени: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия и ишемия/инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба представлена в инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов капецитабина и бевацизумаба.

Артериальная гипертензия 3 степени была основным значимым риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсному введению иринотекана/5-фторурацила/фолиновой кислоты. Кроме того, при применении данной схемы терапии несколько повышалась частота случаев диареи и лейкопении 3/4 степени по сравнению с пациентами, получавшими только болюсные введения иринотекана/5-фторурацила/фолиновой кислоты без добавления бевацизумаба. Для получения полной информации о нежелательных реакциях при комбинированной терапии с бевацизумабом необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению данного лекарственного препарата.

Иринотекан был изучен в терапии метастатического колоректального рака в сочетании с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой.

Данные по безопасности в отношении нежелательных реакций, полученные из клинических исследований, демонстрируют связанные или вероятно связанные с иринотеканом очень часто наблюдаемые нежелательные реакции 3 или 4 степени по классификации NCI со стороны крови и лимфатической системы, желудочно-кишечного тракта, кожи и подкожной ткани согласно системно-органной классамификации по MedDRA.

Следующие нежелательные реакции, которые считаются возможно или вероятно связанными с иринотеканом, были зарегистрированы пациентов, получавших иринотекан в сочетании с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой каждые 2 недели в рекомендуемой дозе 180 мг/м².

Очень часто

• тромбоцитопения, нейтропения, анемия
• снижение аппетита
• холинергический синдром
• диарея, рвота, тошнота
• алопеция (обратимая)
• воспаление слизистых оболочек, астения
• повышение трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение билирубина в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови

Часто

• инфекции
• фебрильная нейтропения
• боль в животе, запор
• лихорадка

Описание отдельных нежелательных реакций при комбинированной терапии:

Тяжелая диарея наблюдалась у 13.1% пациентов, соблюдавших рекомендации по лечению диареи. Из оцениваемых курсов тяжелая диарея была отмечена в 3.9 % случаев.

Была отмечена более низкая частота развития тошноты и рвоты (2.1% и 2.8% пациентов соответственно).

Отмечались случаи запора в связи с применением иринотекана и/или лоперамида у 3.4% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82.5% пациентов и была тяжелой (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) у 9.8% пациентов. Из оцениваемых курсов терапии в 67.3% случаев число нейтрофилов составляло <1000 клеток/мм³, включая 2.7% случаев с числом нейтрофилов <500 клеток/мм³. Полное восстановление количества нейтрофилов обычно достигалось в течение 7-8 дней.

Фебрильная нейтропения отмечалась у 3.4% пациентов в 0.9% курсов.

Эпизоды инфекции были отмечены примерно у 2% пациентов (0.5% курсов) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2.1% пациентов (0.5% курсов), и привели к летальному исходу в одном случае.

Анемия была зарегистрирована у 97.2% пациентов (у 2.1% пациентов с гемоглобином < 8 г/дл).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм³) наблюдалась у 32.6% пациентов в 21.8% курсов. Тяжелой тромбоцитопении (<50 000 клеток / мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром. Тяжелый транзиторный острый холинергический синдром наблюдался у 1.4% пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии.

Астения была тяжелой менее чем у 6.2% пациентов, получающих комбинированную терапию. Причинно-следственная связь с иринотеканом не установлена.

Лихорадка в отсутствии инфекции и сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 6.2% пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии.

Лабораторные данные. При комбинированной терапии транзиторные повышения уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови 1 или 2 степени наблюдались у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов без прогрессирующих метастазов в печени соответственно. Транзиторные повышения 3 степени были отмечены у 0 %, 0 %, 0 % и 1% пациентов соответственно. Не отмечалось случаев транзиторного повышения уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке 4 степени.

О повышении уровня амилазы и/или липазы сообщалось очень редко.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, в основном, связанных с диареей и рвотой.

Другие нежелательные реакции при еженедельном режиме введения иринотекана, зарегистрированные по данным клинических исследований

В клинических исследованиях по иринотекану сообщалось о других нежелательных реакциях, связанных с данным лекарственным препаратом: боль, сепсис, расстройства в области прямой кишки и заднего прохода, кандидозная инфекция желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, кожные проявления, нарушения походки, спутанность сознания, головная боль, обморок, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гамма-глутамилтрансферазы, экстравазация, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые осложнения (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушение периферических сосудов, сосудистые нарушения), тромбоэмболические осложнения (артериальный тромбоз, инсульт, цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, тромбоэмболия легочной артерии, тромбофлебит, тромбоз и внезапная смерть) (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

По данным постмаркетиноговых наблюдений

Частота нежелательных реакций в постмаркетинговом периоде неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

• псевдомембранозный колит, один из которых был подтвержден бактериологически (Clostridium difficile), сепсис, грибковые инфекции¹, вирусные инфекции²
• тромбоцитопения с антитромбоцитарными антителами
• гиперчувствительность, анафилактические реакции
• обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия
• расстройство речи, как правило, транзиторного характера, в некоторых случаях было связано с холинергическим синдромом, наблюдаемым во время или вскоре после инфузии иринотекана; парестезия, непроизвольные мышечные сокращения
• гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность³
• гипотензия³
• интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся инфильтрацией легких, при терапии иринотеканом встречаются нечасто; сообщалось о ранних проявлениях, таких как одышка, диспноэ, икота
• кишечная непроходимость, также сообщалось о кишечной непроходимости без предшествующего колита, мегаколон, желудочно-кишечные кровотечения, колит (в некоторых случаях колит осложнялся образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или инфекцией), тифлит, ишемический колит, язвенный колит, симптоматическое или бессимптомное повышение ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника
• стеатогепатит, стеатоз печени
• кожная реакция
• судороги
• нарушения работы почек и острая почечная недостаточность, как правило, у инфицированных пациентов и/или у истощенных пациентов вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности³, почечная недостаточность
• реакции в месте инфузии
• повышение амилазы, повышение липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, в основном связанная с диареей и рвотой, повышение трансаминаз (например, АСТ и АЛТ) развивается очень редко при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

¹ - Например, пневмония Pneumocystis jirovecii, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

² - Например, опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

³ - Нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, у которых имелись эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой, или сепсисом.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» РГУ «Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан»

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

1 мл концентрата содержит

активное вещество – 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата, эквивалентного 17.33 мг иринотекана

вспомогательные вещества: кислота молочная, натрия гидроксид (для коррекции рН), сорбитол (Е 420), вода для инъекций

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Прозрачный раствор желтого цвета.

Форма выпуска и упаковка

По 2 мл (40 мг), 5 мл (100 мг) или 15 мл (300 мг) препарата помещают во флакон из темного стекла, укупоренный бромбутиловой пробкой с инертным фторполимерным покрытием и обжатый алюминиевым колпачком с защитной крышкой

На флаконы наносится защитная термоусадочная пленка из поливинилхлорида.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в коробку из картона.

По 2 мл (40 мг), 5 мл (100 мг) или 15 мл (300 мг) препарата помещают во флакон из темного стекла, укупоренный бромбутиловой пробкой с инертным фторполимерным покрытием и обжатый алюминиевым колпачком с защитной крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в коробку из картона

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить флакон во внешней картонной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте!

Разведенный лекарственный препарат (раствор для инфузий)

После разведения в 0.9% растворе хлорида натрия или 5% растворе глюкозы химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована до 6 часов при комнатной температуре (приблизительно 25 °C) и окружающем освещении или 48 часов при хранении при более низких температурных режимах (примерно 2 °C - 8 °C).

С микробиологической точки зрения разведенный препарат должен быть использован незамедлительно. Если препарат не использован незамедлительно, медицинские работники несут ответственность за условия и длительность хранения, которое обычно не должно превышать 6 часов при комнатной температуре и 24 часа при хранении при температуре 2 – 8 °С, если только разведение не было проведено в стандартных асептических условиях.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Сведения о производителе

Онкотек Фарма Продукцион ГмбХ

Ам Фармапарк 06861 Дессау-Рослау Германия

Телефон: +49 34901 885 7000

Факс: +49 34901 885 7871

Электронная почта: contact@oncotec.de

Держатель регистрационного удостоверения

медак ГмбХ

Театерштрассе, 6 22880 Ведель, Германия

Телефон: +49 4103 8006-0

Факс: +49 4103 8006-100

Электронная почта: contact@medac.de

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «медак фарма», Алматы, 050060, проспект Гагарина 309, офис 55,

тел./факс: +7 727 3912706, электронная почта: info_kaz@medac.de