Инструкция по медицинскому применению лекарственногопрепарата Аторвастерол Торговое название Аторвастерол Международное непатентованное название Аторвастатин Лекарственная форма Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг, 20 мги 40 мг Состав Одна таблетка содержит активное вещество – аторвастатин кальцияэквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг или40 мг, вспомогательные вещества: мaннитол,целлюлоза микрокристаллическая, кальция карбонат, повидон, кроскармеллоза,натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, состав оболочки: гипромеллоза, титанадиоксид (E171), макроголь 6000, тальк. Описание Таблетки круглой формы, двоявыпуклые,покрытые оболочкой белого цвета (для дозировок 10 мг и 20 мг) Таблетки oвальной формы, двоявыпуклые,покрытые оболочкой белого цвета (для дозировки 40 мг) Фармакотерапевтическая группа Гиполипидемические препараты. ГМГ–КоА редуктазыингибиторы Код AТС C10AA05 Фармакологическое свойства Фармакокинетика Всасывание: После приема внутрь аторвастатинбыстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме (Cmax) втечение 1- 2 часов. Степень всасывания увеличивается пропорционально дозеаторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытыхоболочкой, составляет 95% - 99% по сравнению с биодоступностью аторвастатина,принятого в виде раствора. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет oколo12%, a системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоАредуктазы составляет 30%. Низкая системная доступность лекарственного препаратаобъясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечноготракта до того, как он попадает в кровоток и /или быстрым метаболизмом в печени(эффект первого прохождения). Распределение: cредний объем распределенияаторвастатина составляет oколo 381 л. Аторвастатин связывается с белками плазмы более чемна 98%. Meтаболизм: аторвастатин метаболизируется сучастием цитохрома P-450 3A4 дo орто- и парагидроксилированных производных иразличных продуктов β-окисления. Затем эти соединения метаболизируются путемглюкуронидации. Угнетение in vitro ГМГ-КоА редуктазы орто- ипарагидроксилированными метаболитами сопоставимо с угнетением аторвастатином.Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы примерно на 70% обусловленаактивными метаболитами. Элиминация: После метаболическихпреобразований в печени и вне печени аторвастатин выводится в основном сжелчью. Однако лекарственный препарат, по-видимому, не подвергаетсякишечно-печёночной рециркуляции. Средний период полувыведения фазы элиминацииаторвастатина в плазме человека составляет около 14 часов. Период полувыведенияингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы равен 20—30 часов, чтообъясняется влиянием активных метаболитов. Дети: Фармакологические данные, касающиесядетей, недоступны. Пол: Концентрации аторвастатина и егоактивных метаболитов отличаются у женщин и мужчин (у женщин Cmax примерно на20% выше, чем у мужчин, в то же время AUC на 10% меньше, чем у мужчин). Этиразличия не имеют никакого клинического значения, a разница в действии налипиды крови у женщин и мужчин несущественна. Печеночная недостаточность: Концентрацияаторвастатина и его активных метаболитов в плазме значительно увеличена (Cmaxпримерно в 16 раз, а AUC примерно в 11 раз) у пациентов с хроническималкогольным поражением печени (Childs-Pugh B). Фармакодинамика Аторвастерол является селективнымконкурентным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы, фермента, ответственного запревращение 3-гидрокси-3- метилглютарилкоэнзима A в мевалонат, прекурсорстеролов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин встраиваются всостав липопротеинов ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности) и поступают вплазму крови с целью транспортировки в периферические ткани. Липопротеинынизкой плотности (ЛПНП), образующиеся из липопротеинов очень низкой плотности,катаболизируются в основном при взаимодействии с высокоаффинными рецепторамилипопротеинов низкой плотности. Аторвастерол снижает уровень холестерина илипопротеинов в плазме крови, ингибируя активность ГМГ-КоА редуктазы и синтезхолестерина в печени. Аторвастерол увеличивает также число печёночныхрецепторов ЛПНП на поверхности клеточной мембраны гепатоцитов, что приводит кусилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастерол снижает образование ЛПНП ичисло частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНПрецепторов, а также оказывает благоприятное действие на качество циркулирующихЛПНП. Аторвастерол эффективно снижает уровень холестерина/ЛПНП у пациентов сгомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддаётся терапиидругими гиполипидемическими лекарственными препаратами. Аторвастерол снижает концентрацию общегохолестерина (на 30%-46%), холестерина/ЛПНП (на 41%-61%), аполипопротеина В (на34%-50%) и триглицеридов (на 14%-33%) с одновременным ростом в разныхдиапазонах концентрации холестерина ЛПВП и аполипопротеина A1. Доказано, что снижение уровня общегохолестерина, холестерина-ЛПНП и аполипопротеина B приводит к уменьшениюколичества сердечно-сосудистых инцидентов и числа смертей, вызванныхсердечно-сосудистой патологией. Показания к применению - в сочетании с рекомендованной диетой сцелью снижения повышенной концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП, aполипопротеинаB или триглицеридов у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготнойсемейной гиперхолестеринемией или комбинированной (смешанной) гиперлипидемией(соответствующей типу II a или типу II b по Фредериксону) - при гомозиготной семейнойгиперхолестеринемии в качестве вспомогательного лечения в комбинации с другимигиполипидемическими лекарственными препаратами, снижающими уровень холестерина(ЛПНП) или в случае недостаточной эффективности других методов терапии. - для снижения риска летальных исходов ИБСи рисков развития инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта и для уменьшениянеобходимости проведения процедур реваскуляризации у больныхсердечно-сосудистыми заболеваниями и/или дислипидемией, а также в случае, еслиэти заболевания не выявлены, но имеется не менее трех факторов риска развитияИБС, таких как возраст более 55 лет, курение, артериальная гипертензия, низкиеконцентрации в плазме крови Хс-ЛПВП, случаи раннего развития ИБС уродственников Способ применения и дозы Перед началом терапии лекарственным препаратомАторвастерол следует рекомендовать пациенту стандартную гипохолестеринемическуюдиету и ее соблюдение в течение всего периода лечения. Дозу необходимоустанавливать индивидуально на основании исходных значений концентрациихолестерина (ЛПНП), цели лечения и ответа пациента на лечение. В сочетании с рекомендованной диетой сцелью снижения повышенной концентрации общего холестерина , холестерина ЛПНП,аполипротеина В или триглицеридов у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Обычно применяют начальную дозу 10 мг всутки. Moдификацию дозирования следует производить с интервалами не менее 4недели или более. Максимальная суточная доза составляет 80 мг в сутки. Суточнуюдозу следует принимать всю сразу, один раз в день, независимо от времени суток,во время еды или независимо от приема пищи. Первичная гиперхолестеринемия икомбинированная (смешанная) гиперлипидемия У большинства пациентов достаточно дозы 10мг в сутки лекарственного препарата Аторвастерол. Начало эффективностинаблюдается обычно в течение 2 недель от начала приема лекарственногопрепарата, a максимальное терапевтическое действие проявляется по истечении 4недель. Гетерозиготная и гомозиготная формасемейной гиперхолестеринемии Начальная доза составляет 10 мглекарственного препарата Аторвастерол в сутки. Дозу следует устанавливатьиндивидуально для каждого пациента и подбирать с не менее чем 4-недельнымиинтервалами вплоть до достижения дозы 40 мг в сутки. Затем дозу можно увеличитьдо максимальной, 80 мг в сутки, или дозы 40 мг аторвастатина, применяемойодновременно с лекарственным препаратом, связывающим желчные кислоты. В случае пациентов с диагностированнойишемической болезнью сердца, а также у пациентов с повышенным риском появленияишемических эпизодов целью лечения является достижение концентрации холестерина(ЛПНП) <3 ммоль/л (или <115 мг/дл) и общего холестерина <5 ммоль/л(или <190 мг/дл). Пациенты с почечной недостаточностью Нарушения функции почек не влияют наконцентрацию аторвастатина в плазме и на его эффективность. С этой точки зрениянет необходимости в модификации дозы. Пациенты пожилого возраста Эффективность аторвастатина и егопереносимость у пациентов в возрасте старше 70 лет при рекомендованном режимедозирования такие же, как у остальных взрослых пациентов. Побочные действия Часто (≥1/100 дo <1/10) - тошнота, диспепсия, боли в животе, диарея,запоры, метеоризм - аллергические реакции, кожная сыпь, зуд - бессонница - головные боли, головокружение,парестезии, тактильная гиперчувствительность - слабость, боль в грудной клетке, боль вплечах - миалгии, артралгии - периферические отеки Не очень часто (≥1/1000 дo <1/100) - анорексия, рвота, панкреатит - тромбоцитопения - гипергликемия или гипогликемия - алопеция - амнезия - периферическая нейропатия, усталость - шум в ушах - крапивница - миопатии - импотенция - увеличение массы тела Редко(≥1/10000 дo <1/1000) - гепатит, застойная желтуха - миозит, рабдомиолиз Очень редко(<1/10000) - aнафилаксия - вазомоторный отек, буллезная сыпь (в томчисле полиморфная эритема, синдромСтивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз - повышение активности сывороточныхаминотрансфераз (имеет обратимый характер) - повышение активности креатинкиназы (CK) Противопоказания - повышенная чувствительность к аторвастатинуили какому-либо вспомогательному веществу этого лекарственного продукта ванамнезе - заболевания печени в активной стадии илисохраняющейся повышенной активности аминотрансфераз в сыворотке крови, 3-кратнопревышающей верхнюю границу нормы - миопатии - беременность и период лактации - женщины репродуктивного возраста, которыене применяют контрацептивные средства Лекарственные взаимодействия Риск развития миопатии во время применениялекарственных препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы повышается вовремя одновременного применения циклоспорина, производных фибриновой кислоты,макролидных антибиотиков, включая эритромицин, противомикозных лекарственныхпрепаратов из группы азолов или ниацина. Редко это приводило к наступлениюраспада скелетных мышц наряду с нарушением функции почек, вызванном миоглобинурией.По этой причине необходимо сопоставлять пользу от одновременного применениявышеупомянутых лекарственных препаратов с лекарственным препаратом Аторвастеролс потенциальными опасностями такого применения. Ингибиторы цитохрома P450 3A4: Аторвастатин метаболизируется с участиемцитохрома P450 3A4. Поэтому во время одновременного применения Аторвастерола иингибиторов цитохрома P450 3A4 (напр., циклоспорина, макролидных антибиотиков,включая эритромицин и кларитромицин, нефазодона, противогрибковых лекарственныхпрепаратов из группы азолов, в том числе итраконазол, а также ингибиторовпротеазы вируса ВИЧ, может привести к повышению уровня аторвастатина в плазме. Эритромицин, кларитромицин: Одновременное применение Аторвастерола вдозе 10 мг один раз в сутки с эритромицином (500 мг четыре раза в сутки) иликларитромицином (500 мг два раза в сутки), известными ингибиторами цитохрома P4503A4, вызывало повышение концентрации аторвастатина в плазме. Kларитромицинвызывал увеличение Cmax для Аторвастерола на 56%, a AUC - на 80%. Ингибиторы гликопротеина P: Аторвастерол и его метаболиты являютсясубстратами гликопротеина P. Ингибиторы гликопротеина P (напр., циклоспорин)могут увеличивать биологическую доступность аторвастатина. Итраконазол: Одновременное применение аторвастерола вдозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг в сутки вызывало трехкратное увеличениеAUC аторвастатина. Ингибиторы протеазы: Одновременное применение Аторвастерола сингибиторaми протеазы, известными как ингибиторы цитохрома CYP3A4, было связанос увеличением концентрации аторвастатина в плазме. Грейпфрутовый сок: Содержит один или несколько ингредиентов,подавляющих CYP3A4, и может повышать концентрацию в плазме лекарственныхпрепаратов, метаболизируемых посредством этого цитохрома. Прием 240 млгрейпфрутового сока вызывал увеличение AUC Аторвастерола на 37% и уменьшение AUCактивного ортогидроксильного метаболита на 20,4%. Употребление большихколичеств грейпфрутового сока (свыше 1,2 литра в сутки в течение 5 дней)увеличивало 2,5-кратно AUC Аторвастерола и 1,3- кратно AUC aктивных ингибиторовГМГ-КоА редуктазы (аторвастатина и его активных метаболитов). По этой причинене рекомендуется употреблять большие количества грейпфрутового сока во времятерапии аторвастатином. Индукторы цитохрома P450 3A4: Влияние лекарственных препаратов,индуцирующих цитохром P450 3A4 (например: рифампицин, фенитоин), на Аторвастеролнеизвестно. Возможные взаимодействия с другими субстратами этого изофермента,хотя они не известны, должны приниматься во внимание в случае применения другихлекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, например,антиаритмических лекарственных препаратов класса III, таких как, например, aмиодарон. Гемфиброзил/фибраты: Во время одновременного примененияингибиторов Аторвастерол с фибратами может повышаться риск развития миопатии. Гемфиброзилугнетает глюкуронизацию аторвастатина и поэтому может вызывать повышение уровняаторвастатина в сыворотке. Дигоксин: В случае введения многократных доздигоксина и 10 мг Аторвастерола в одно и то же время концентрация дигоксина вравновесном состоянии не изменяется. В то же время одновременное применениедигоксина и 80 мг Аторвастерола один раз в сутки вызвало повышение концентрациидигоксина приблизительно на 20%. Это взаимодействие, вероятно, происходитвследствие угнетения транспорта, осуществляемого мембранным белкомгликопротеином Р. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающимидигоксин. Пероральные контрацептивы: Одновременное применение Аторвастерола ипероральных контрацептивов вызывает повышение концентрации норэтистерона иэтинилэстрадиола. Рост концентрации необходимо учитывать во время установлениядоз пероральных контрацептивов. Koлестипол: У пациентов, получающих Аторвастеролодновременно с колестиполом, происходит снижение (приблизительно на 25%)концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме. Однакогиполипидемический эффект был более выражен в случае одновременного введенияаторвастатина и колестипола, чем во время применения каждого лекарственногопрепарата отдельно. Лекарственные препараты, нейтрализующиекислотность желудочного сока: Одновременное применение Аторвастерола иантацидных лекарственных препаратов, содержащих алюминия гидроксид и магниягидроксид, снижало концентрацию аторвастатина в плазме приблизительно на 35%,причем это не влияло на снижение концентрации фракции ЛПНП холестерина. Варфарин: Одновременное применение Аторвастерола иварфарина вызвало незначительное сокращение протромбинового времени в течениепервых дней приема этих двух лекарственных препаратов, однако такое состояниевозвращалось в норму в течение 15 дней. Тем не менее, однако, необходимовнимательно наблюдать за пациентами, принимающими варфарин, если в их лечениевводится аторвастатин. Феназон: Одновременное введение многократных доз Аторвастеролаи феназона не оказывало или оказывало незначительное влияние на клиренсфеназона. Циметидин: Взаимодействия между циметидином и Аторвастероломне выявили какого-либо взаимодействия между этими лекарственными препаратaми. Aмлодипин: Фармакокинетические свойства Аторвастеролав равновесном состоянии не изменялись во время одновременного применения Аторвастерола в дозе 80 мг и амлодипина в дозе10 мг. Другие лекарственные продукты: Аторвастерол применяли одновременно сантигипертензивными и гипогликемизирующими лекарственными препаратaми, неустановлено клинически значимых взаимодействий. Особые указания Влияние на печень Перед началом лечения необходимо провестиконтрольные исследования функции печени и регулярно вести мониторинг показателейфункции печени во время применения препарата. Пациенты, у которых установленоповышение активности аминотрансфераз, должны находиться под наблюдением донормализации результатов. В случае сохранения более чем 3-кратного повышенияактивности аминотрансфераз рекомендуется снижение дозы или oтменалекарственного препарата Аторвастерол. Необходимо соблюдать осторожность во времяприменения лекарственного препарата Аторвастерол у пациентов, употребляющихбольшие количества алкоголя и (или) с заболеваниями печени в анамнезе. Влияние на скелетные мышцы Аторвастерол, подобно другим ингибиторам HМG-CoAредуктазы, в очень редких случаях может оказывать влияние на скелетные мышцы ивызывать миалгии, миозит и миопатию, которая, в свою очередь, может вести кразвитию рабдомиолиза, состоянию, потенциально угрожающему жизни,характеризующемуся значительным повышением активности креатинкиназы (более чем10-кратное превышение нормы), миоглобинемию и миоглобинурию, которые, в своюочередь, могут вести к развитию почечной недостаточности. Перед началом лечения: Перед началом лечения статинами в следующихслучаях необходимо проводить определение активности креатинкиназы (CK) упациентов: с нарушениями функции почек, гипотиреозом, С миопатией в анамнезе, с миопатией, связанной с приемом статинов илифибратов в анамнезе, с нарушениями функции печени и (или) злоупотребляющиеалкоголем, пациенты пожилого возраста (старше 70 лет). Исследование активности креатинкиназы (CK) Aктивность креатинкиназы не следуетопределять после тяжелой физической нагрузки, а также при наличии другихфакторов, которые могут повлиять на результаты исследования. В этом случае интерпретацияполученных результатов может быть затруднительна. В случае существенного повышениязначения активности креатинкиназы (> пятикратно выше верхней границы нормы)необходимо повторить определение в течение следующих от 5 дo 7 дней с цельюподтверждения результатов. В ходе лечения Необходимо незамедлительно сообщать врачу опоявлении мышечных болей, спазмов или слабости мышц, особенно если этомусопутствует общая слабость и лихорадка. - если вышеупомянутые симптомы появляютсявнезапно в ходе применения Аторвастерола, необходимо незамедлительно провестиизмерение активности креатинкиназы. В случае существенного повышения значенияактивности креатинкиназы (>5 раз выше нормальных показателей) необходимоотменить Аторвастерол. - если симптомы, связанные с мышцами,обостряются и становятся обременительными для пациента, необходимо прекратить приемлекарственного препарата, даже если активность креатинкиназы не превышаетпятикратное значение нормальных показателей. Если симптомы, связанные с мышцами,уступят, а активность креатинкиназы возвратится к нормальным значениям, можнопродолжать дальнейшее применение Аторвастерола или другого статина, при условииприменения сниженных доз и пристального наблюдения за состоянием пациента. Если aктивность креатинкиназы резкоувеличится до уровня, 10-кратно превышающего нормальные показатели, или вслучае диагностирования или подозрения на развитие рабдомиолиза (распадскелетных мышц) необходимо немедленно прервать лечение Аторвастеролом. Риск развития рабдомиолиза возрастает вовремя применения Аторвастерола в комбинации с такими лекарственными препаратaмикак циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол,нефазодон, ниацин, гемфиброзил и другие фибраты и ингибиторы протеазы вирусаВИЧ Детский возраст Нет клинического опыта примененияАторвастерола в педиатрической практике. Особенности влияния лекарственного средствана способность управлять транспортным средством или потенциально опаснымимеханизмами Учитывая побочные действия препарата,следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другимипотенциально опасными механизмами. Передозировка Симптомы - усиление побочных эффектов Лечение - симптоматическое. Необходимоконтролировать активность креатинкиназы в сыворотке. Форма выпуска и упаковка По 10 таблеток в контурной ячейковойупаковке из фольги алюминиевой. По 3 контурные упаковки вместе синструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачкуиз картона. Условия хранения Хранить в сухом, защищенном от света, месте,при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте! Срок хранения 3 года Не применять препарат после истечения срокагодности Условия отпуска из аптек По рецепту