Доцетаксел Сандоз концентрат для инфузионного раствора 80 мг/8 мл в Астане

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата (Листок-вкладыш)

Торговое наименование

Доцетаксел Сандоз^®

Международное непатентованное наименование

Доцетаксел

Лекарственная форма, дозировка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/2 мл или 80 мг/8 мл

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Алкалоиды растительные и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Доцетаксел.

Код АТХ L01CD02

Показания к применению

- рак молочной железы

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантного лечения больных с:

- операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов.

- операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

У больных с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов, адъювантное лечение следует проводить только больным, которые могут получать химиотерапию согласно установленным международным критериям первичной терапии ранней стадии рака молочной железы.

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого состояния.

Доцетаксел в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин или алкилирующий препарат.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с избыточной экспрессией НЕR-2, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин.

- немелкоклеточный рак лёгких

Доцетаксел предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого после неэффективной предшествующей химиотерапии.

Доцетаксел в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, местно распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого у больных, которым ранее не проводилась химиотерапия по поводу этого состояния.

- рак предстательной железы

Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы.

- аденокарцинома желудка

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастро-эзофагеального отдела, не получавших химиотерапии по поводу метастазов.

- рак головы и шеи

Доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для начальной терапии больных с местно распространённым плоскоклеточным раком головы и шеи.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

- повышенная чувствительность в активному веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата, перечисленных в разделе 6.1

- больные с исходным уровнем нейтрофилов <1.500 клеток/мм³

- больные с тяжёлым нарушением функции печени, поскольку данные недоступны

- беременность, период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- следует учитывать противопоказания других лекарственных препаратов в случае назначения комбинации с ними

Необходимые меры предосторожности при применении

Использование доцетаксела должно проводиться в специализированных отделениях исключительно под наблюдением квалифицированного врача, специализирующегося в цитотоксической химиотерапии пациентов.

Концентрат перед применением необходимо развести.

Раствор доцетаксела для инфузий - это перенасыщенный раствор, который со временем может кристаллизоваться / выпадать в осадок. Раствор для инфузий, приготовленный из концентрата Доцетаксел Сандоз^®, перед использованием следует визуально проверить на наличие осадка. Если выпал осадок или раствор непрозрачен, выбросьте его. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно.

Проверка перед использованием

Концентрат Доцетаксел Сандоз^® для раствора для инфузий следует визуально проверять на наличие частиц и обесцвечивание перед использованием. Если концентрат непрозрачный или выпал осадок появляется, выбросьте его.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Испытания in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться под воздействием одновременно принимаемых соединений, индуцирующих, ингибирующих цитохром Р450-3А или метаболизирующихся посредством цитохрома Р450-3А (и, таким образом, способных конкурентным путём подавлять этот фермент), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Следует проявлять осторожность при одновременном лечении этими препаратами, так как возможны существенные взаимодействия.

Доцетаксел очень хорошо связывается с белками (>95%). Несмотря на отсутствие официальных исследованийвзаимодействия доцетаксела с одновременно назначаемыми лекарственными средствами in vivo, взаимодействия in vitro с препаратами, образующими прочную связь с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и вальпроат натрия), не влияли на связь доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не влияет на связь доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном назначении. Ограниченные данные единственного неконтролируемого исследования указывают на взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинированном назначении с доцетакселом клиренс карбоплатина был на 50% выше, чем ранее зарегистрированный клиренс при монотерапии карбоплатином.

Фармакокинетику доцетаксела в присутствии преднизона изучали на больных с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется посредством СУР3А4, а преднизон, как известно, индуцирует СУР3А4. Статистически значимых эффектов преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдали.

Сообщались клинические случаи, соответствующие увеличению токсичности доцетаксела при его комбинации с ритонавиром. Механизм, лежащий в основе данного взаимодействия, заключается в ингибировании CYP3A4, основного изофермента, участвующего в метаболизме доцетаксела ритонавиром.

На основе экстраполяции из фармакокинетического исследования с кетоконазолом у 7 пациентов необходимо принять во внимание 50% снижение дозы доцетаксела, если пациентам требуется одновременное введение сильного ингибитора CYP3A4, таких как, азольные фунгициды, ритонавир и некоторые макролиды (кларитромицин, телитромицин).

Следует избегать совместного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавира, нефазодона, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазола).

Специальные предупреждения

В случае рака молочной железы и немелкоклеточного рака лёгкого премедикация, заключающаяся в применении перорального кортикостероидного гормона, например, дексаметазона по 16 мг в день (т.е. по 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения доцетаксела (если нет противопоказаний), может снизить частоту развития и степень задержки жидкости в организме, а также выраженность реакций повышенной чувствительности. В случае рака простаты премедикация состоит из перорального дексаметазона в дозе по 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела.

Гематология

Нейтропения является самой частой нежелательной реакцией на доцетаксел. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, на 7 день, но этот срок может быть короче при повторных циклах лечения. Следует чаще проводить развернутый анализ крови всем больным, получающим доцетаксел. Лечение доцетакселом следует возобновить при восстановлении числа нейтрофилов до уровня ≥1.500 клеток/мм³.

В случае тяжёлой нейтропении (<500 клеток/мм³ в течение 7 и более дней) во время курса терапии доцетакселом, в последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу, либо применить соответствующее симптоматическое лечение.

У больных, леченных комбинацией доцетакселом с цисплатином и 5-фторурацилом (ТCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если больные с профилактической целью получали Г-КСФ. Больным, получающим ТCF, следует проводить профилактику Г-КСФ для снижения риска развития осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, затяжная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг больных, находящихся на лечении ТCF.

У больных, лечившихся доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции встречались реже, когда больным проводили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Необходимость первичной профилактики с Г-КСФ рассматривается у пациентов с адъювантной терапией ТАС по поводу рака молочной железы, чтобы снизить риск осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует вести тщательное наблюдение за больными, получающими ТАС.

Желудочно-кишечные реакции

Рекомендуется применять с осторожностью при лечении пациентов с нейтропенией, особенно пациентов из группы риска развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство случаев произошло во время первого или второго цикла лечения, включающего доцетаксел, развитие энтероколита может произойти в любое время и привести к смерти уже в первый день проявления. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления ранних проявлений тяжелой желудочно-кишечной токсичности.

Реакции повышенной чувствительности

Больные подлежат строгому наблюдению для выявления реакций повышенной чувствительности, особенно, во время первой и второй инфузий. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому все средства, необходимые для лечения гипотензии и бронхоспазма, должны быть наготове. В случае развития слабо выраженных реакций повышенной чувствительности, таких как гиперемия или локализованные кожные реакции, не требуется отмены препарата, тогда как развитие тяжёлых реакций, как тяжёлая гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема требует немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующего лечения. Нельзя назначать повторное введение доцетаксела пациентам с тяжёлыми реакциями гиперчувствительности к нему.

Кожные реакции

Наблюдалась локальная эритема кожи конечностей (ладони рук и подошвы стоп) с отеком и последующим шелушением. Сообщалось о серьезных симптомах, таких как высыпания с последующим шелушением, которые привели к прерыванию или прекращению лечения доцетакселом.

При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах серьезных кожных проявлений и находиться под тщательным наблюдением. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела.

Задержка жидкости

Следует вести строгое наблюдение за больными с тяжёлой формой задержки жидкости, например, с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и асцитом.

Респираторные нарушения

Сообщалось об остром респираторном дистресс-синдроме, интерстициальной пневмонии/пневмоните, интерстициальной болезни легких, легочном фиброзе и дыхательной недостаточности, возможно с летальным исходом. Были зарегистрированы также случаи радиационной пневмонии у пациентов, получающих сопутствующую лучевую терапию.

Если развиваются новые легочные симптомы или наблюдается ухудшение состояния больного, следует назначить надлежащее лечение и вести тщательное наблюдение за больными. Лечение доцетакселом рекомендуется приостановить до исчезновения респираторных синдромов. Преимущества возобновления лечением доцетаксела должны быть тщательно проанализированы.

Больные с нарушением функции печени

Больные, получающие 100 мг/м² дозы доцетаксела в качестве монотерапии и имевшие уровни трансаминазы в сыворотке [АЛТ и/или АСТ], более чем в 1,5 раза выше ВПН, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке, более чем в 2,5 раза выше ВПН, выше риск развития тяжёлых нежелательных реакций таких, как смерть в результате токсичности, включая сепсис и гастроинтестинальные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильную нейтропению, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. Таким образом, рекомендуемая доза доцетаксела для больных с повышенными показателями функции печени (ПФП) составляет 75 мг/м². ПФП следует измерять на исходном этапе и перед каждым очередным циклом.

При уровне билирубина в сыворотке выше нормы и/или при АЛС и АСТ в 3,5 раза выше ВПН наряду с уровнем щелочной фосфатазы в 6 раз выше ВПН нельзя рекомендовать коррекцию дозы. Доцетаксел следует применять только по строгим показаниям.

Комбинация с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка: из ведущего клинического исследования исключили больных с АЛТ и/или АСТ в 1,5 раза выше ВПН и с сопутствующим повышением щелочной фосфатазы в 2,5 раза выше ВПН и уровнем билирубина в 1 раз выше ВПН. Для таких больных коррекция дозы не рекомендована. Доцетаксел назначают только по строгим показаниям. Данных о больных со сниженной функцией печени, леченных комбинацией доцетаксела по другим показаниям, нет.

Больные с нарушением функции почек

Данных о лечении доцетакселом больных с тяжёлым нарушением функции почек нет.

Нервная система

При развитии тяжёлой периферической нейротоксичности необходимо снизить дозу.

Сердечная токсичность

Сердечная недостаточность наблюдалась у больных, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, в особенности, после химиотерапии, содержавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть от средней до тяжёлой степени и приводить к летальному исходу.

При планировании лечения доцетакселом в комбинации с трастузумабом следует оценить исходное состояние сердечной деятельности. В последующем, во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), с целью выявления больных с возможным развитием нарушения сердечной деятельности. Для получения дополнительных сведений см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

Сообщалось о желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (иногда со смертельным исходом), у пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах, включая доксорубицин, 5-фторурацил и/или циклофосфамид. Следует оценить исходное состояние сердечной деятельности.

Расстройства, связанные с органами зрения

Сообщается о возникновении отеков кистозной макулы (ОКМ) у пациентов, получавших доцетаксел. Пациенты с ослабленным зрением должны пройти быстрое и полное офтальмологическое обследование. В случае подтверждения диагноза ОКМ, лечение доцетакселом должно быть прекращено и инициировано надлежащее лечение.

Вторые первичные злокачественные новообразования

Сообщалось о вторых первичных злокачественных новообразованиях, при применении доцетаксела в сочетании с противоопухолевыми препаратами, которые, как известно, связаны со вторыми первичными злокачественными новообразованиями. Вторые первичные злокачественные новообразования (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) могут возникать через несколько месяцев или лет после терапии, включающей доцетаксел. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления вторых первичных злокачественных новообразований.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли после первого или второго курса лечения доцетакселом. Пациенты с риском синдрома лизиса опухоли (например, с нарушением функции почек, гиперурикемией, обширными опухолями, быстрым прогрессированием) должны находиться под тщательным наблюдением. Перед началом лечения настоятельно рекомендуется устранить обезвоживание и снизить уровень мочевой кислоты.

Прочее

Независимо от пола пациенты должны применять контрацепцию во время лечения, а для мужчин она необходима ещё, по крайней мере, в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом).

Дополнительные предостережения в случае адъювантной терапии рака молочной железы

Осложнённая нейтропения

В случае осложнённой нейтропении (затяжная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция) может потребоваться применение Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как ранние боли в животе и чувствительность при надавливании, лихорадка, диарея с нейтропенией или без неё, могут быть ранними проявлениями тяжёлой желудочно-кишечной токсичности, и их следует оценивать и лечить без промедления.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

Во время лечения и в последующий после него период следует вести наблюдение с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности.

У пациентов с раком молочной железы с поражением лимфоузлов, лечившихся по схеме ТАС риск развития застойной сердечной недостаточности был выше в течение первого года после лечения.

Лейкемия

Вследствие риска развития замедленной миелодисплазии или миелоидной лейкемии у больных, лечившихся доцетакселем, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), требуется вести наблюдение за гематологическими показателями.

Больные с наличием 4 и более поражённых лимфоузлов

В связи с тем, что польза, отмеченная у пациентов с 4 и более пораженными лимфоузлами, не была статистически значимой по показателям безрецидивной выживаемости (БВ) и общей выживаемости (ОВ), положительное соотношение пользы/риска для ТАС у таких пациентов не было полностью установлено во время итогового анализа.

Больные пожилого возраста

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у больных старше 70 лет ограничены.

При применении ТCF следует обеспечить строгое наблюдение за больными пожилого возраста.

Меры предосторожности при применении для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в ходе исследовании рака простаты (TAX 327), 209 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 68 пациентов были старше 75 лет. У пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, частота изменений ногтей, связанная с лечением, была на >10% выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Частота возникновения лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков, связанных с лечением, была выше на >10% у пациентов в возрасте 75 лет и старше по сравнению с пациентами младше 65 лет.

Меры предосторожности при гормонально-чувствительном раке предстательной железы

Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в гормонально-чувствительном исследовании рака предстательной железы (STAMPEDE), 296 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 48 пациентов были в возрасте 75 лет и старше. Больше пациентов в возрасте ≥ 65 лет в группе доцетаксела сообщали о реакции гиперчувствительности, нейтропении, анемии, задержке жидкости, одышке и изменениях ногтей по сравнению с пациентами в возрасте менее 65 лет. Ни одно из этих повышений частоты не достигло 10% разницы с контрольной группой. У пациентов в возрасте 75 лет и старше, по сравнению с более молодыми пациентами, нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекции верхних дыхательных путей, отмечались с большей частотой (по крайней мере, на 10% выше).

Меры предосторожности при применении для лечения аденокарциномы желудка

Из 300 пациентов (221 пациент в части III фазы исследования и 79 пациентов в части II фазы) пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в желудочно-кишечном тракте, 74 пациента были в возрасте 65 лет и старше и 4 пациента в возрасте 75 лет и старше. Частота серьезных нежелательных явлений была выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами. Частота следующих нежелательных явлений (всех степеней): летаргия, стоматит, нейтропеническая инфекция встречались на ≥10% чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Пациенты пожилого возраста, принимающие TCF, должны находиться под тщательным наблюдением.

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат содержит 265 мг спирта (этанола) на 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, что соответствует 26% мас./об. этанола. Количество в одном мл этого препарата эквивалентно 7 мл пива или 3 мл вина.

Доза лекарственного средства 100 мг / м², вводимая взрослому с массой тела 70 кг, будет соответствовать воздействию 71 мг этанола / кг массы тела, что может привести к увеличению концентрации алкоголя в крови примерно на 11,8 мг / 100 мл.

Для сравнения, у взрослого, выпивающего бокал вина или 500 мл пива, концентрация алкоголя в крови, вероятно, будет около 50 мг / 100 мл.

Применение с лекарственными препаратами, содержащими, например, пропиленгликоль или этанол могут привести к накоплению этанола и вызвать нежелательные эффекты, особенно у маленьких детей с низкой или незрелой метаболической способностью.

Беременность

Информации о применении доцетаксела беременными женщинами нет. В ходе доклинического исследования было доказано, что он оказывает эмбриотоксическое, и фетотоксическое действия, а также снижает фертильность. Подобно другим цитотоксическим лечебным препаратам, доцетаксел может причинить вред плоду при введении беременным женщинам. Поэтому доцетаксел нельзя применять во время беременности, если нет чётких показаний к его применению.

Женщины детородного возраста/контрацепция

Женщинам детородного возраста, получающим доцетаксел, следует предохраняться от беременности, а в случае беременности немедленно поставить в известность лечащего врача.

Фертильность

Во время лечения следует использовать эффективный способ контрацепции.

В неклинических исследованиях доцетаксел оказывает генотоксическое воздействие и может снизить фертильность у мужчин. Следовательно, мужчинам, находящимся на лечении доцетаксел, рекомендуется воздержаться от зачатия ребёнка во время лечения и в последующие после него 6 месяцев и обратиться за советом по консервации спермы до лечения.

Период лактации

Доцетаксел является липофильным веществом, но неизвестно, выделяется ли он с грудным молоком. Следовательно, из-за возможного развития нежелательных реакций у грудных детей, кормление грудью следует прекратить на весь период лечения доцетакселом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами не проводилось.

Содержание алкоголя в лекарственном препарате Доцетаксел Сандоз^® и нежелательные эффекты лекарственного средства могут повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Поэтому пациентов следует предупредить о возможных последствиях содержания алкоголя и нежелательных эффектах этого препарата на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Пациентам следует рекомендовать не водить машину и не пользоваться механизмами, если они испытывают нежелательные эффекты во время лечения.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Рекомендуемая доза

При раке молочной железы, немелкоклеточном раке лёгкого, раке желудка и раке головы и шеи премедикация заключается в назначении перорального кортикостероидного препарата, такого как дексаметазон в дозе 16 мг в день (то есть, по 8 мг 2 раза в день), в течение 3 дней. К премедикации приступают за один день до введения доцетаксела, если нет противопоказаний. В профилактических целях можно применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) для сведения к минимуму риска развития гематологической токсичности.

При раке простаты, в виду одновременного применения преднизона или преднизолона рекомендуемый режим премедикации состоит из 8 мг перорального дексаметазона за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела.

Вводят в одночасовой инфузии, каждые три недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением и без поражения лимфоузлов рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², вводится через один час после 50 мг/м² доксорубицина и 500 мг/м² циклофосфамида, каждые 3 недели, в течение 6 циклов (режим ТАC).

Для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела в качестве мототерапии составляет 100 мг/м². В проведении лечения первой линии 75 мг/м² доцетаксел вводят в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²).

В комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза Доцетаксел Сандоз составляет 100 мг/м², каждые 3 недели, при этом трастузумаб вводится еженедельно. Первая инфузия Доцетаксел Сандоз^® назначается на следующий день после первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводят непосредственно после завершения инфузии трастузумаба при условии хорошей переносимости предыдущей дозы. Дозы и способ введения трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с капецитабином рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², каждые 3 недели. Доза капецитабина при комбинированном лечении составляет 1250 мг/м² дважды в день (в течение 30 минут после приёма пищи) на протяжении 2 недель с последующим недельным перерывом. Расчёт дозы капецитабина производится с учётом площади поверхности тела см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак лёгких

Рекомендуемая доза препарата Доцетаксел Сандоз^® для лечения больных с немелкоклеточным раком лёгкого, ранее не получавших химиотерапию составляет 75 мг/м². Сразу после введения препарата Доцетаксел Сандоз^®, следуют ввести 75 мг/м² цисплатина в течение 30-60 минут. В качестве монотерапии для лечения пациентов после неэффективной, предшествующей химиотерапии на основе платины рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м².

Рак предстательной железы

Рекомендуемая доза препарата Доцетаксел Сандоз^® составляет 75 мг/м². Преднизон или преднизолон назначается перорально, по 5 мг 2 раза в день, непрерывно.

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза препарата Доцетаксел Сандоз^® составляет 75 мг/м² в одночасовой инфузии с последующим введением 75 мг/м² цисплатина в течение 1-3-часов (обе инфузии только в первый день), затем 750 мг/м²/день 5-фторурацила в непрерывной, 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания введения цисплатина. Курс лечения повторяют каждые 3 недели. Необходимо проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина. В профилактических целях следует применять Г-КСФ для снижения риска развития гематологической токсичности.

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Профилактическое лечение Г-КСФ можно использовать для уменьшения риска гематологической токсичности. Всем больным, принимавшим препарат Доцетаксел Сандоз^® в клинических исследованиях, проводили профилактическое лечение антибиотиками.

- Начальная химиотерапия с последующей лучевой терапией:

Для начальной терапии неоперабельного, местно распространённого плоскоклеточного рака головы и шеи (ПКРГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² в течение одночасовой инфузии, после которой в течение 1 часа вводят 75 мг/м² цисплатина в первый день, затем в непрерывной инфузии вводят 5-фторурацил в дозе 750 мг/м²/день на протяжении 5 дней. Эту схему повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. Вслед за химиотерапией следует проводить лучевую терапию.

- Начальная химиотерапия с последующей химио-лучевой терапией:

Для начальной терапии больных с местно распространённым (технически неоперабельным, с минимальной вероятностью хирургического излечения и намерением сохранить орган) плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) рекомендуемая доза препарата Доцетаксел Сандоз^® составляет 75 мг/м² в одночасовой внутривенной инфузии в первый день, вслед за которой в течение от 30 минут до 3-часов вводят 100 мг/м² цисплатина, затем в непрерывной инфузии вводят 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м²/день с первого по четвёртый дни. Эту схему повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. Вслед за химиотерапией больным следует получить химио-лучевую терапию.

Изменение доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению препаратов.

Коррекция дозы во время лечения:

Доцетаксел нужно применять, когда число нейтрофилов ≥ 1.500 клеток/мм³. Больным с фебрильной нейтропенией, с числом нейтрофилов < 500 клеток/мм³ на протяжении больше 1 недели, тяжёлыми или кумулятивными кожными реакциями или тяжёлой периферической нейропатией во время лечения доцетакселом, дозу препарата следует уменьшить с 100 мг/м² до 75 мг/м² и/или с 75 мг/м² до 60 мг/м². Если при дозе 60 мг/м² пациент испытывает вышеперечисленные реакции, лечение следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Необходимость первичной профилактики с помощью Г-КСФ рассматривается у пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАC) по поводу рака молочной железы. Для больных с фебрильной нейтропенией и/или нейтропенической инфекцией дозу доцетаксела следует снизить до 60 мг/м² во всех последующих циклах.

В случае стоматита 3 или 4 степени дозу следует снизить до 60 мг/м².

В комбинации с цисплатином

Для пациентов, получающих изначально 75 мг/м² доцетаксела, в комбинации с цисплатином, и с числом тромбоцитов менее 25.000 клеток/мм³ во время предыдущего курса терапии, а также для больных с фебрильной нейтропенией или тяжёлой негематологической токсичностью дозу доцетаксела в последующих курсах следует снизить до 65 мг/м². Корректировку дозы цисплатина см. в соответствующей инструкции по медицинскому применению препарата.

В комбинации с капецитабином

- изменение дозы капецитабина см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

- при первых признаках токсичности 2 степени, длящихся до момента следующего цикла лечения комбинацией доцетаксел и капецитабин, лечение следует отложить до снижения токсичности до 0-1 степени. Лечение следует возобновить с применением 100 % исходной дозы.

- при повторном развитии токсичности 2 степени или при первом появлении токсичности 3 степени на любом этапе лечебного цикла, лечение следует отложить до снижения токсичности до 0-1 степени. Лечение препаратом Доцетаксел Сандоз^® следует возобновить применяя дозу 55 мг/м².

- при любых последующих проявлениях токсичности или при токсичности 4 степени, введение доцетаксела следует прекратить.

Изменение дозы трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению препарата.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Если, несмотря на применение Г-КСФ, имеет место эпизод фебрильной нейтропении, затяжной нейтропении или связанной с нейтропенией инфекции, дозу доцетаксела следует снизить с 75 мг/м² до 60 мг/м². При наличии эпизодов осложнённой нейтропении, дозу препарата нужно снизить с 60 до 45 мг/м². В случае тромбоцитопении 4 степени дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м². Продолжить лечение последующими циклами доцетакселом следует только после восстановления числа нейтрофилов до уровня >1.500 клеток/мм³, а числа тромбоцитов - до уровня >100.000 клеток/мм³. При сохранении симптомов гематологической токсичности лечение следует прекратить.

Изменение рекомендуемых доз в случае проявления токсичности у больных, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ):

Коррекцию доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению препаратов.

Пациентам с плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) и осложнённой нейтропенией (включая затяжную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию) во всех последующих циклах рекомендуется применение Г-КСФ для обеспечения профилактической защиты (например, в дни 6-15).

Больные с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных, полученных при монотерапии доцетакселом 100 мг/м² для пациентов с повышением активности трансаминазы [АСТ и/или АЛТ] более, чем в 1,5 раза выше верхнего предела нормы (ВПН) и щелочной фосфатазы более, чем в 2,5 раза выше ВПН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При уровне билирубина в сыворотке выше ВПН и/или при уровнях АСТ и АЛТ, превышающих ВПН более, чем в 3,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы более, чем в 6 раз выше ВПН, снижение дозы не рекомендовано - доцетаксел не следует применять в случае отсутствия строгих показаний. В случае комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка, для больных с АЛТ и/или АСТ, превышавшей ВПН в >1,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы выше ВПН в >2,5 раза и уровнем билирубина выше ВПН >1 раз - снижение дозы не рекомендовано, доцетаксел следует применять только по строгим показаниям. Данных о лечении больных с нарушением функции печени, лечившихся комбинацией доцетаксела по другим показаниям, отсутствуют.

Педиатрия

Безопасность и эффективность доцетаксела при назофарингеальной карциноме у детей до 18 лет ещё не установлена.

Не обосновано применение доцетаксела в педиатрической популяции при таких показаниях как рак молочной железы, немелкоклеточный рак лёгких, рак простаты, карцинома желудка и рак головы и шеи, не включая II и III типы менее дифференцированной назофарингеальной карциномы.

Больные пожилого возраста

Исходя из данных фармакокинетического анализа популяции, специальных указаний по применению препарата больными пожилого возраста нет.

В случае комбинации Доцетаксел Сандоз^® с капецитабином для больных в возрасте 60 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы капецитабина до 75% (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Доцетаксел является противоопухолевым средством, поэтому, как и в случаях с другими потенциально токсичными веществами, следует проявлять осторожность при обращении с ним и во время приготовления растворов Доцетаксел Сандоз^®. Рекомендуется использовать перчатки.

При контакте кожи с концентратом или инфузионным раствором Доцетаксел Сандоз^®, следует немедленно тщательно смыть их с кожи мылом и водой. При попадании концентрата или инфузионного раствора Доцетаксел Сандоз^® на слизистые оболочки, следует немедленно тщательно промыть их водой.

Несовместимость

Лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением указанных ниже.

Подготовка к внутривенному введению

Приготовление инфузионного раствора

Внутривенные растворы должны быть приготовлены на 0,9% физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы и введены в виде внутривенной инфузии.

Если флаконы хранятся в холодильнике, необходимое количество флаконов концентрата Доцетаксел Сандоз^® для раствора для инфузий следует оставить при температуре 25 ° C до тех пор, пока раствор не достигнет комнатной температуры.

Необходимый объем можно взять прямо из флакона.

Для приготовления дозы, необходимой пациенту, может потребоваться более одного флакона.

В соответствии с необходимой пациенту дозой (в мг) необходимый объем (10 мг / мл) следует взять из необходимого количества флаконов с помощью градуированного шприца с иглой. Например, для введения доцетаксела в дозе 140 мг потребуется 14 мл концентрата доцетаксела.

Требуемый объём концентрата Доцетаксел Сандоз^® для приготовления раствора для инфузии необходимо ввести посредством одной инъекции (одно впрыскивание) в 250 мл инфузионный мешок или инфузионную емкость, содержащую 5% раствор глюкозы или 9 мг/мл (0,9%) раствора натрия хлорида для инфузии.

Если требуемая доза доцетаксела больше 200 мг, используйте для инфузии ёмкость бóльшего размера так, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.

Вручную перемешайте инфузионный мешок или флакон, осторожно поворачивая и покачивая взад и вперед, не допуская образования пены. Во время подготовки и транспортировки к пациенту следует избегать встряхивания или сильного встряхивания.

Приготовленный раствор доцетаксела для инфузии стабилен до 4 часов и должен использоваться в течение этих 4 часов, включая хранение и время инфузии в течение одного часа. Инфузию следует проводить в асептических условиях при комнатной температуре (ниже 25 ° C) и при условиях нормального освещения.

Концентрат Доцетаксел Сандоз^® для приготовления раствора для инфузий не должен контактировать с инфузионными наборами, содержащими пластификаторы, или устройствами из ПВХ, которые используются для приготовления инфузионных растворов. Чтобы свести к минимуму воздействие на пациента пластификатора DEHP (ди-2-этилгексилфталат), который может вымываться из пакетов или наборов для инфузии из ПВХ, разбавленный Доцетаксел Сандоз^® следует хранить во флаконах (стеклянных, полипропиленовых) или пластиковых пакетах (полипропилен, полиолефин) и вводить через наборы для введения, покрытые полиэтиленом.

Чтобы свести к минимуму риск образования осадка в растворе для инфузий, следует использовать инфузионные мешки.

Стеклянные бутылки использовать не рекомендуются.

pH и осмоляльность восстановленного раствора

0,3 мг / мл в 5% глюкозе: pH ≈ 3,6; 517 мОсм / кг

0,74 мг / мл в 0,9% NaCl: pH ≈ 3,3–3,6; 849 мОсм / кг

Рекомендации по безопасному обращению с противоопухолевыми препаратами

Беременный персонал не должен работать с цитотоксическими агентами. Разведение лекарственного средства должно выполняться обученным персоналом в специально отведенной рабочей зоне. Рабочая поверхность должна быть покрыта одноразовой впитывающей бумагой на пластиковой основе.

Персонал должен использовать защитные перчатки, маски для лица и защитную одежду. Для предотвращения попадания лекарственного средства на кожу и слизистые оболочки следует соблюдать соответствующие меры безопасности, а также пораженные участки необходимо тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза немедленно промыть большим количеством воды.

Используйте фитинги Люэра на всех шприцах и инфузионных наборах. Чтобы свести к минимуму давление и предотвратить образование аэрозолей, следует использовать иглы большого диаметра. Образование аэрозоля также можно уменьшить, используя иглы с вентиляцией.

Утилизируйте неиспользованный лекарственный препарат. Следует проявлять осторожность и осторожность при утилизации предметов, используемых для разбавления Доцетаксел Сандоз^®. Неиспользованный продукт или загрязненные материалы следует утилизировать в специальных пакетах для продуктов высокого риска. Острые предметы (иглы, шприцы, флаконы и т. д.) следует утилизировать в контейнере для острых предметов. Персонал, ответственный за сбор и удаление этих отходов, должен знать о связанной с этим опасности. Неиспользованный продукт или отходы необходимо утилизировать в соответствии со стандартной процедурой для цитотоксических веществ. Избыточный раствор лекарственного средства следует слить в канализацию большим количеством воды.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы: Сообщений о передозировке было немного. При передозировке возможно усиление побочных реакций. Вероятное первичное осложнение передозировки заключается в подавлении костного мозга, развитии периферической нейротоксичности и мукозита.

Лечение: антидота при передозировке доцетакселом нет. В случае передозировки больного наблюдают в специализированном отделении и проводят тщательный мониторинг жизненно важных функций организма. После констатации передозировки следует, как можно раньше назначить Г-КСФ. Другие симптоматические мероприятия применяются при необходимости.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

При возникновении вопросов необходимо обратиться за консультацией к медицинскому работнику.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Частота развития побочных действий используется классификация общих критериев токсичности: (Степень 3 = С3, Степень 3-4 = С3/4, Степень 4 = С4). Частота развития характеризуется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто ( ≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна.

При применении доцетаксела часто наблюдаются следующие побочные реакции: Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности обычно возникали в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и обычно находились в диапазоне от легкой до умеренной. Наиболее частыми симптомами были приливы крови к лицу, сыпь с зудом или без него, чувство стесненности в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые реакции характеризовались гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой.

Нарушения со стороны нервной системы

Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы. Нервно-сенсорные симптомы находятся в диапазоне от легкой до умеренной степени и характеризуются парестезией, дизестезией или болью, включая жжение. Нервно-мышечные проявления в основном характеризуются слабостью.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались обратимые кожные реакции, которые обычно считались легкими или умеренными. Реакции характеризовались появлением сыпи, включая локализованные высыпания, в основном на стопах и руках (включая тяжелый синдром кистей и стоп), а также и на руках, лице или грудной клетке, и часто сопровождались зудом. Высыпания обычно возникали в течение одной недели после инфузии доцетаксела. Реже сообщалось о серьезных симптомах, таких как высыпания с последующим шелушением, которые редко приводили к прерыванию лечения или прекращению лечения доцетакселом. Тяжелые поражения ногтей характеризуются гипо- или гиперпигментацией, а иногда болью и онихолизом.

Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата

Реакции в месте введения обычно были умеренными и включали гиперпигментацию, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит или экстравазацию и набухание вен. Задержка жидкости включает такие явления, как периферический отек, реже плевральный выпот, перикардиальный выпот, асцит и увеличение веса. Периферический отек обычно начинается с нижних конечностей и может стать генерализованным с увеличением веса на 3 кг и более. Задержка жидкости характеризуется кумулятивным эффектом по частоте и тяжести.

Сводная таблица побочных эффектов доцетаксела 100 мг/м² в монотерапии при лечении рака молочной железы

Описание отдельных побочных реакций при раке молочной железы для монотерапи доцетаксела 100 мг/м²

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: случаи кровотечения, связанные с тромбоцитопенией 3/4 степени.

Нарушения со стороны нервной системы

Данные об обратимости доступны по 35,3% пациентов, у которых развилась нейротоксичность после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м². Проявления были спонтанно обратимы по прошествии трёх месяцев.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: один случай необратимой алопеции на конец исследования. 73% кожных реакций были обратимы в течение 21 дня.

Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата

Средняя кумулятивная доза до прекращения лечения составила более 1000 мг/м², а среднее время до обратимости задержки жидкости составило 16,4 недели (диапазон от 0 до 42 недель). У пациентов с премедикацией наступление умеренной и тяжелой степени задержки оттягивалось во времени (средняя кумулятивная доза: 818,9 мг/м²) по сравнению с пациентами без премедикации (средняя кумулятивная доза: 489,7 мг/м²); однако, сообщалось об этом явлении и у некоторых пациентов на ранних курсах терапии.

Таблица побочных эффектов доцетаксела 75 мг/м² в монотерапии при лечении немелкоклеточного рака легкого

Таблица побочных эффектов доцетаксела 75 мг/м² в комбинации с доксирубицином при лечении рака молочной железы

Таблица побочных эффектов доцетаксела 75 мг/м² в комбинации с циспластином при лечении немелкоклеточного рака легких

Таблица побочных эффектов доцетаксела 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Описание отдельных побочных реакций при раке молочной железы для комбинированной терапии препаратом доцетаксела 100 мг/м² с трастузумабом

Нарушения со стороны сердца

Симптоматическая сердечная недостаточность наблюдалась у 2,2% пациентов, получавших доцетаксел плюс трастузумаб по сравнению с 0% пациентов, получавших только доцетаксел. В группе доцетаксел + трастузумаб 64% ранее получали антрациклин в качестве адъювантной терапии по сравнению с 55% в группе, получавшей только доцетаксел.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: гематологическая токсичность была увеличена у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел, по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% нейтропения 3/4 степени по сравнению с 22% по критериям Оценочной шкалы общих критериев токсичности Национального института исследования рака). Обратите внимание, что это, вероятно, заниженная оценка, поскольку известно, что доцетаксел в дозе 100 мг/м² приводит к нейтропении у 97% пациентов, у 76% - 4 степени, на основании надирных показателей крови. Частота возникновения лихорадочной нейтропении/нейтропенического сепсиса также увеличивалась у пациентов, получавших герцептин плюс доцетаксел (23% по сравнению с 17% для пациентов, получавших только доцетаксел).

Таблица побочных эффектов доцетаксела 75 мг/м² в комбинации с капецитабином при лечении рака груди

Таблица побочных эффектов доцетаксела 75 мг/м² в комбинации с преднизон или преднизолоном при лечении рака предстательной железы

Таблица побочных эффектов при местнораспространенном или метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы высокого риска для комбнированной терапии доцетаксела 75 мг/м² в сочетании с преднизоном или преднизолоном и антиандрогенной терапией (исследование STAMPEDE)

^а Из исследования GETUG AFU15

Таблица побочных эффектов доцетаксела 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в адъювантной терапии для пациентов с раком молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов (TAX316) и без поражения регионарных лимфоузлов (GEICAM 9805)

Описание отдельных побочных реакций при адъювантной терапии доцетаксела 75 мг/м² для комбнированной терапии с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов с раком молочной железы с поражением лимфатических узлов (TAX 316) и без поражения лимфатических узлов (GEICAM 9805)

Нарушения со стороны нервной системы

В исследовании TAX316 периферическая сенсорная нейропатия началась во время периода лечения и сохранялась в течение периода наблюдения у 84 пациентов (11,3%) в группе TAC и 15 пациентов (2%) в группе FAC. В конце периода наблюдения (среднее время наблюдения 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия продолжалась у 10 пациентов (1,3%) в группе TAC и у 2 пациентов (0,3%) в группе FAC. В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, начавшаяся во время периода лечения, сохранялась в течение периода наблюдения у 10 пациентов (1,9%) в группе TAC и у 4 пациентов (0,8%) в группе FAC. В конце периода наблюдения (среднее время наблюдения 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия продолжалась у 3 пациентов (0,6%) в группе TAC и у 1 пациента (0,2%) в группе FAC.

Нарушения со стороны сердца

В исследовании TAX316, 26 пациентов (3,5%) в группе TAC и 17 пациентов (2,3%) в группе FAC перенесли застойную сердечную недостаточность. У всех, кроме одного пациента в каждой группе, был диагностирована ЗСН более 30 дней после периода лечения. Два пациента в группе TAC и 4 пациента в группе FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805, у 3 пациентов (0,6%) в группе TAC и у 3 пациентов (0,6%) в группе FAC развилась застойная сердечная недостаточность в период наблюдения. В конце периода наблюдения (фактическое среднее время наблюдения 10 лет и 5 месяцев), ни у одного пациента не было ЗСН в группе TAC и 1 пациент в группе TAC умер из-за дилатационной кардиомиопатии, а ЗСН наблюдалась у 1 пациента (0,2%) в группе FAC.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

В исследовании TAX316 алопеция, сохраняющаяся в течение периода наблюдения после окончания химиотерапии, была зарегистрирована у 687 из 744 пациентов группы TAC (92,3%) и у 645 из 736 пациентов группы FAC (87,6%).

В конце периода наблюдения (фактическое среднее время наблюдения - 8 лет) алопеция продолжалась у 29 пациентов группы TAC (3,9%) и 16 пациентов группы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась во время периода лечения и сохранялась в течение периода наблюдения, наблюдалась у 49 пациентов (9,2%) в группе TAC и у 35 пациентов (6,7%) в группе FAC. Алопеция, связанная с приемом исследуемого препарата, началась или усилилась в течение периода наблюдения у 42 пациентов (7,9%) в группе TAC и 30 пациентов (5,8%) в группе FAC. В конце периода наблюдения (среднее время наблюдения 10 лет и 5 месяцев) алопеция продолжалась у 3 пациентов (0,6%) в группе TAC и у 1 пациента (0,2%) в группе FAC.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

В исследовании TAX316 аменорея, начавшаяся во время периода лечения и сохранявшаяся в течение периода наблюдения после окончания химиотерапии, была зарегистрирована у 202 из 744 пациентов группы TAC (27,2%) и у 125 из 736 пациентов группы FAC (17,0%). Аменорея продолжалась в конце периода наблюдения (среднее время наблюдения 8 лет) у 121 из 744 пациентов группы TAC (16,3%) и 86 пациентов группы FAC (11,7%). В исследовании GEICAM 9805 аменорея, начавшаяся во время периода лечения и сохраняющаяся в течение периода наблюдения, наблюдалась у 18 пациентов (3,4%) в группе TAC и у 5 пациентов (1,0%) в группе FAC. В конце периода наблюдения (среднее время наблюдения 10 лет и 5 месяцев) аменорея продолжалась у 7 пациентов (1,3%) в группе TAC и у 4 пациентов (0,8%) в группе FAC.

Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата

В исследовании TAX316 периферический отек, начавшийся во время периода лечения и сохранявшийся в течение срока наблюдения после окончания химиотерапии наблюдался у 119 из 744 пациентов группы ТАС (16,0%) и 23 из 736 пациентов группы FAC (3,1%). В конце периода наблюдения (фактическое среднее время наблюдения - 8 лет) периферический отек продолжался у 19 пациентов группы TAC (2,6%) и 4 пациентов группы FAC (0,5%). В исследовании TAX316 лимфатический отек, начавшийся во время периода лечения и сохранявшийся в течение периода наблюдения после окончания химиотерапии, был зарегистрирован у 11 из 744 пациентов группы TAC (1,5%) и у 1 из 736 пациентов группы FAC (0,1%). В конце периода наблюдения (фактическое среднее время наблюдения - 8 лет) лимфатический отек продолжался у 6 пациентов с TAC (0,8%) и у 1 пациента группы FAC (0,1%). В исследовании TAX316 астения, начавшаяся во время периода лечения и сохранявшаяся в течение периода наблюдения после окончания химиотерапии, была зарегистрирована у 236 из 744 пациентов группы TAC (31,7%) и у 180 из 736 пациентов группы FAC (24,5%). В конце периода наблюдения (фактическое среднее время наблюдения - 8 лет) астения продолжалась у 29 пациентов группы TAC (3,9%) и 16 пациентов группы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 периферический отек, начавшийся во время периода лечения, сохранялся в течение периода наблюдения у 4 пациентов (0,8%) в группе TAC и у 2 пациентов (0,4%) в группе FAC. В конце периода наблюдения (среднее время наблюдения 10 лет и 5 месяцев) ни у одного пациента (0%) в группе TAC не было периферических отеков, и у 1 пациента (0,2%) в группе TAC наблюдался продолжающийся отек.

Лимфатический отёк, начавшийся в течение периода лечения, сохранялся в течение периода наблюдения у 5 пациентов (0,9%) в группе TAC и 2 пациентов (0,4%) в группе FAC. В конце периода наблюдения лимфатический отек продолжался у 4 пациентов (0,8%) в группе TAC и у 1 пациента (0,2%) в группе FAC.

Астения, начавшаяся во время периода лечения и сохранявшаяся в течение периода последующего наблюдения, наблюдалась у 12 пациентов (2,3%) в группе TAC и у 4 пациентов (0,8%) в группе FAC. В конце периода наблюдения астения продолжалась у 2 пациентов (0,4%) в группе TAC и у 2 пациентов (0,4%) в группе FAC.

Острый лейкоз/Миелодиспластический синдром.

После 10 лет наблюдения в исследовании TAX316, острый лейкоз был зарегистрирован у 3 из 744 пациентов группы TAC (0,4%) и у 1 из 736 пациентов группы FAC (0,1%). Один пациент группы TAC (0,1%) и 1 пациент группы FAC (0,1%) умерли от ОМЛ в течение периода наблюдения (среднее время наблюдения 8 лет). Миелодиспластический синдром был зарегистрирован у 2 из 744 пациентов группы TAC (0,3%) и у 1 из 736 пациентов группы FAC (0,1%). После 10 лет наблюдения в исследовании GEICAM 9805, острый лейкоз развился у 1 из 532 (0,2%) пациентов в группе TAC. Не сообщалось ни о каких подобных случаях у пациентов в группе FAC. Ни в одной из групп лечения ни у одного пациента не было диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения

В таблице ниже показано, что частота нейтропении 4 степени, лихорадочной нейтропении и нейтропенической инфекции снизилась у пациентов, получавших первичную профилактику Г-КСФ после того, как она стала обязательной в группе TAC - исследовании GEICAM.

Нейтропенические осложнения

Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших лечение по схеме TAC с первичной профилактикой G-CSF или без нее (GEICAM 9805)

Таблица побочных реакций при аденокарциноме желудка для терапии доцетаксела 75 мг/м² в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом

Описание отдельных побочных реакций при аденокарциноме желудка для терапии доцетаксела 75 мг/м² в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лихорадочная нейтропения и инфекция при нейтропении наблюдались соответственно у 17,2% и 13,5% пациентов, независимо от применения Г-КСФ. Г-КСФ использовался для вторичной профилактики у 19,3% пациентов (10,7% циклов). Лихорадочная нейтропения и инфекция при нейтропении наблюдались соответственно у 12,1% и 3,4% пациентов, профилактически получавших Г-КСФ у 15,6% и 12,9% пациентов, не получавших Г-КСФ профилактически.

Таблица побочных реакций при раковых образованиях головы и шеи для терапии доцетаксела 75 мг/м² в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом

•Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323)

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 324)

Пострегистрационный опыт применения

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

Сообщалось о вторых первичных злокачественных новообразованиях (частота неизвестна), включая неходжкинскую лимфому, в связи с приемом доцетаксела при использовании в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, которые, как известно, связаны со вторыми первичными злокачественными новообразованиями. Сообщалось об остром миелоидном лейкозе и миелодиспластическом синдроме (частота - нечасто) в основных клинических исследованиях рака груди с режимом TAC.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Сообщалось о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных реакциях. Сообщалось о диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (ДВС), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Нарушения со стороны иммунной системы

Сообщается о некоторых случаях анафилактического шока, иногда со смертельным исходом. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) при применении доцетаксела у пациентов, которые ранее проявили реакции гиперчувствительности к паклитакселу.

Нарушения со стороны нервной системы

Наблюдались редкие случаи судорог или кратковременная потеря сознания при применении доцетаксела. Такие реакции иногда появляются во время введения лекарственного препарата.

Нарушения со стороны органа зрения

Сообщалось об очень редких случаях кратковременных зрительных нарушений (вспышки, мигание, скотомы), которые обычно происходят во время введения лекарственного препарата и в связи с реакциями гиперчувствительности. Они прекращались после прекращения введения.

Редко сообщается о случаях слезотечения с или без возникновением конъюнктивита, непроходимости слезоотводящих путей, что приводит к слезотечению. Сообщалось о случаях кистозного макулярного отека (CMO) у пациентов, получавших доцетаксел.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Сообщалось о редких случаях ототоксичности, нарушениях слуха и/или потере слуха.

Нарушения со стороны сердца

Сообщалось о редких случаях инфаркта миокарда.

Сообщалось о желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда со смертельным исходом, у пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах, включая доксорубицин, 5-фторурацил и/или циклофосфамид.

Нарушения со стороны сосудов

Сообщалось о редких венозных тромбоэмболических событиях.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Сообщалось о редких случаях синдрома острой дыхательной недостаточности и случаях интерстициальной пневмонии/пневмонии, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, иногда приводящих к летальному исходу. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию отмечались редкие случаи радиационного пневмонита.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о редких случаях энтероколита, включая колит, ишемический колит и нейтропенический энтероколит с возможным летальным исходом (частота неизвестна).

Сообщалось о редких случаях обезвоживания в результате желудочно-кишечных событий, включая энтероколит и перфорацию желудочно-кишечного тракта.

Сообщалось о редких случаях кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Сообщалось об очень редких случаях гепатита, иногда смертельного, прежде всего у пациентов с ранее существующими заболеваниями печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сообщалось об очень редких случаях кожной красной волчанки и буллезных дерматитов таких как мультиформная эритема и тяжелых побочных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), при применении доцетаксела. В некоторых случаях сопутствующие факторы могли способствовать развитию этих эффектов. Сообщается об изменениях, связанных со склеродермией, которым обычно предшествует периферической лимфаденит при применении доцетаксела. Сообщалось о случаях постоянной алопеции (частота не известна).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщалось о случаях возникновения почечной недостаточности. Примерно в 20% этих случаев отсутствовали факторы риска возникновения острой почечной недостаточности, такие как сопутствующие нефротоксические лекарственные препараты и желудочно-кишечные расстройства.

Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата

Сообщалось о редких случаях местных воспалительных реакций в ранее облучённой области.

Рецидивные реакции в ранее облучённой области (повторение кожной реакции на месте предыдущей экстравазации после введения доцетаксела в другое место) наблюдалось в месте предыдущей экстравазации (частота неизвестна).

Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или гипотензии. Сообщалось о редких случаях обезвоживания и отеке легких.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Сообщалось о случаях нарушения электролитного баланса. Сообщалось о случаях гипонатриемии, в основном связанной с обезвоживанием, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, как правило, в сочетании с желудочно-кишечными расстройствами и, в частности, с диареей.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (указать информационную базу данных по нежелательным реакциям)

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

1 флакон концентрата содержит

активное вещество - доцетаксела 20 мг или 80 мг,

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, макрогол 300, полисорбат 80, этанол 96 %.

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Прозрачный от бесцветного до бледно-желтого цвета раствор.

Форма выпуска и упаковка

По 2 мл (для дозировки 20 мг/2 мл) препарата помещают во флакон бесцветного стекла (класс I) вместимостью 2 мл, укупоренный резиновой пробкой серого цвета, обжатый алюминиевой обкаткой с пластиковой крышкой типа flip off.

По 8 мл (для дозировки 80 мг/8 мл) препарата помещают во флакон бесцветного стекла (класс I) вместимостью 10 мл, укупоренный резиновой пробкой серого цвета, обжатый алюминиевой обкаткой с пластиковой крышкой типа flip off.

На флакон наклеивают бумажную самоклеющуюся этикетку.

Флаконы могут быть дополнительно упакованы в прозрачное пластиковое защитное покрытие вокруг первичной упаковки, которое удержит содержимое флакона на месте и предотвратит утечку цитотоксического материала и загрязнение области в случае случайной поломки.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ^оС.

Хранить после первого вскрытия 28 дней при температуре 2 °С - 8 °С в защищенном от света месте. Разбавленный раствор должен быть использован сразу после приготовления, раствор для инфузий должен быть использован в течение 4-х часов (включая часовую инфузию) при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Сведения о производителе /упаковщике

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ, Австрия

Mondseestraße 11 4866 Unterach, Австрия

Мондзеештрассе 11 4866 Унтерах, Австрия

Телефон: +43 7665 8123 – 0
Электронная почта: office.ebewe@sandoz.com

Держатель регистрационного удостоверения

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ., Австрия

Mondseestraße 11 А-4866 Unterach, Austria

Мондзеештрассе 11 А-4866 Унтерах, Австрия

Телефон: +43 7665 8123 – 0
Электронная почта: office.ebewe@sandoz.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство акционерного общества «Сандоз Фармасьютикалс д.д.» в Республике Казахстан

Адрес: Республика Казахстан, г. Алматы, 050000, ул. Курмангазы 95

Телефон: +7(727) 258 24 47

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com