Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства
ДЕКСДОР
Торговое название
Дексдор
Международное непатентованное название
Дексмедетомидин
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100мкг/мл
Состав
1 мл препарата содержит
активное вещество - дексмедетомидина гидрохлорид 118 мкг(эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина),
вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.
Описание
Прозрачная, бесцветная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Психолептики. Снотворные и седативныесредства. Снотворные и седативные препараты другие. Дексмедетомидин.
Код АТХ N05C M18
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровыхдобровольцев при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов отделенияинтенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.
Распределение
Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной моделираспределения. У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазераспределения с периодом полураспределения (t1/2α) равным 6 мин.
Среднее значение терминального периода полувыведения (t1/2)приблизительно равно 1,9–2,5 ч (min 1,35, max 3,68 ч) и среднее значениеравновесного объема распределения (Vss) приблизительно равно
1,16–2,15 л/кг (90–151 л). Среднее значение плазменного клиренса (Cl) – 0,46–0,73л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных Vss и Clравнялась 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексдеметомидина у пациентовотделения интенсивной терапии после введения препарата >24 ч сопоставима.Расчетные фармакокинетические параметры: t1/2 приблизительно равен 1,5 ч, Vss –приблизительно 93 л и Cl – приблизительно 43 л/ч. В диапозоне доз от 0,2 до 1,4мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не кумулирует прилечении, длящемся на протяжении до 14 дней. Связь с белками плазмыдексмедетомидина – 94 %. Степень связывания с белками плазмы постоянна вдиапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как ссывороточным альбумином человека, так и с a1-кислым гликопротеином,сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидинсвязывается в плазме.
Метаболизм и выведение
Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени.Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое
N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом P450окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являютсядва изомерных N-глюкуронида.
Метаболит H-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидинаO-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформациидексмедетомидина. Цитохром P450 катализирует образование двух второстепенныхциркулирующих метаболитов:
3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путем гидроксилирования по3-метильной группе дексмедетомидина и H-3 образуется за счет окисленияимидазольного кольца. Согласно доступной информации образование окисленныхметаболитов опосредуется рядом изоферментов цитохрома P450 (CYP2A6, CYP1A2,CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимойфармакологической активностью.
После внутривенного введения радиоактивно меченогодексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95 % радиоактивностиобнаруживалось в моче и 4 % в фекалиях. Основными метаболитами в мочеявляются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34 % введенной дозы, и
N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина O-глюкуронид, составляющий 14,51 %дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота,3-гидроксиметилдексмедетомидин и его O-глюкуронид составляют 1,11–7,66 %дозы. Менее 1 % неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче.Около 28 % метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.
Особые группы
Значительные различия в фармакокинетике в зависимости отвозраста и пола отсутствуют.
По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печеночнойнедостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белкамиплазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у лиц с тяжелой печеночнойнедостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности(классы A, B и C по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренсдексмедетомидина и удлинялся t1/2 из плазмы. Средние значения плазменногоклиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с легкой, средней и тяжелойпеченочной недостаточностью составляли соответственно 59, 51 и 32 % отнаблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний t1/2 у лиц с легкой, средней итяжелой печеночной недостаточностью удлинялся до 3,9, 5,4 и 7,4 чсоответственно. Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляетсяпо степени седативного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью взависимости от степени нарушения или клинического ответа следует рассмотретьвозможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.
По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов стяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин)фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.
Данные о применении у детей – от новорожденных (родившихся всроки от 28 до 44 недель беременности) до 17 лет, ограничены.
Т1/2 дексмедетомидина у детей (от 2 месяцев до 17 лет), вероятно, сравним совзрослыми, но у новорожденных детей (родившихся в сроки от 28 до 44 недельбеременности) он кажется выше. В возрастных группах
2–20 месяцев и 2–6 лет скорректированный по массе тела плазменный клиренс выше(1,2 и 1 л/ч/кг соответственно), но снижается в более старшем возрасте (0,8л/ч/кг) и сопоставим со взрослыми (0,5–0,6 л/ч/кг). Вследствие незрелости уноворожденных детей (родившихся на 28 неделе беременности до 1 месяца)плазменный клиренс может быть ниже
(0,9 л/ч/кг), чем в возрастных группах 2–20 месяцев.
Фармакодинамика
Дексмедетомидин является высокоселективным агонистомальфа-2-рецептора с широким спектром фармакологических свойств. Обладаетсимпатолитическим эффектом, реализующимся за счет снижения высвобождениянорадреналина симпатическими нервными окончаниями.
Седативный эффект опосредован снижением возбуждения вголубоватом месте – ядре с преобладанием норадренергических нейронов,расположенном в стволе головного мозга. Благодаря воздействию на этот участокдексмедетомидин обладает седативным эффектом (подобным природному сну безбыстрого движения глаз), приобретая способность оказывать седативное действие иодновременно позволяя пациенту находиться в пробужденном и активном состоянии.Дексмедетомидин обладает анальгезирующим действием и способен снижатьпотребность в анестезирующих и анальгезирующих средствах. Сердечно-сосудистыеэффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладаетцентральное действие, приводящее к снижению частоты сердечных сокращений иартериального давления; при высоких дозах преобладают периферическиесосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистогосопротивления и артериального давления, в то время как брадикардический эффектстановится более выраженным. Дексмедетомидин практически не оказываетугнетающего действия на дыхательную систему.
Показания к применению
- седация у пациентов, находящихся в отделении интенсивнойтерапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответна голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкалеажитации-седации Ричмонда)
Способ применения и дозы
Только для госпитального применения. Дексдор долженприменяться специалистами, имеющими опыт лечения пациентов в условияхинтенсивной терапии.
Дозировка. Пациентов, которым уже проведена интубация икоторые находятся в состоянии седации, можно переводить на Дексдор с начальнойскоростью инфузии 0,7 мкг/кг/час, с последующей постепенной коррекцией дозы впределах 0,2-1,4 мкг/кг/час с целью достижения необходимой глубины седации (взависимости от реакции пациента). Для ослабленных пациентов начальная скоростьинфузии может быть снижена. Дексмедетомидин является мощным средством, поэтомускорость его введения приводится в расчете на часы. После коррекции дозы втечение одного часа может не достигаться целевая глубина седации.
Не рекомендуется превышать максимальную дозу 1,4 мкг/кг/ч.Пациенты, у которых адекватный седативный эффект не достигнут на максимальнойдозе препарата, должны быть переведены на альтернативное седативное средство.
Введение насыщающей дозы препарата не рекомендуется, так какпри этом повышается частота побочных реакций. До наступления клиническогоэффекта после введения препарата Дексдор допускается применение пропофола илимидазолама.
Опыт применения препарата Дексдор в течение более 14 днейотсутствует. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярнооценивать состояние пациента.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возрастакоррекция дозы обычно не требуется.
Нарушение функции почек: пациентам с нарушением функциипочек коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции печени: Дексдор метаболизируется в печени,поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функциипечени. Следует рассмотреть целесообразность применения сниженнойподдерживающей дозы.
Педиатрическая группа: Безопасноть и эффективность Дексдорапри лечении детей от 0 до 18 лет не была установлена.
Способ применения
Препарат следует применять только после разведения в видевнутривенной инфузии с использованием контролируемого инфузионного устройства.Ампулы и флаконы предназначены только для индивидуального применения у одногопациента.
Приготовление раствора
С целью достижения рекомендуемой концентрации 4 мкг/мл передприменением Дексдор можно разводить в 5 % растворе глюкозы, растворе Рингера,маннитоле или 0,9 % растворе натрия хлорида. Ниже представлена таблица объемаконцентрата и необходимого объема инфузионной среды
Объем препарата Дексдор, концентрат для раствора для инфузий, 100 мкг/мл
Объем инфузионной среды
Общий объем инфузии
2 мл
48 мл
50 мл
4 мл
96 мл
100 мл
10 мл
240 мл
250 мл
20 мл
480 мл
500 мл
Приготовленный раствор следует осторожно встряхнуть дляполного смешения его компонентов.
Перед применением раствор следует визуально проверить наналичие посторонних частиц и изменение цвета.
Дексдор совместим со следующими внутривенными жидкостями ипрепаратами: лактатный раствор Рингера, 5 % раствор глюкозы, 0,9 % раствор натрияхлорида, 20 % маннитол, тиопентал натрия, этомидат, векуроний бромид,панкуроний бромид, сукцинилхолин, атракурия бесилат, мивакурия хлорид,рокурония бромид, гликопиролата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропинасульфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат,фентанила цитрат и плазмозаменяющие средства.
Побочные действия
Резюме по профилю безопасности
Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось приприменении Дексдора, является артериальная гипотензия, артериальная гипертензияи брадикардия, возникающие приблизительно у 25 %, 15 % и 13 % пациентовсоответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также являлись наиболеечастыми обусловленными дексмедетомидином серьезными побочными реакциями,возникавшими соответственно у 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентовотделений интенсивной терапии.
Частота возникновения побочных реакций имеет следующуюклассификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000,<1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны метаболизма и питания. Часто: гипергликемия,гипогликемия. Нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.
Психические расстройства. Часто: ажитация. Нечасто:галлюцинации.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Очень часто:брадикардия*, артериальная гипотензия*, артериальная гипертензия. Часто: ишемияили инфаркт миокарда, тахикардия. Нечасто: атриовентрикулярная блокада Iстепени, уменьшение минутного объема сердца.
Со стороны дыхательной системы. Нечасто: одышка.
Со стороны пищеварительной системы. Часто: тошнота, рвота,сухость во рту. Нечасто: вздутие живота.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто: синдромотмены, гипертермия. Нечасто: неэффективность препарата, жажда.
* Описание отдельных побочных реакций.
Клинически значимые артериальная гипотензия и брадикардиядолжны быть купированы, как указано в разделе «Особые указания».
У относительно здоровых добровольцев, которые не находилисьв отделении интенсивной терапии, при применении Дексдора брадикардия иногдаприводила к прекращению активности синусового узла или к синусовой паузе.Симптомы купировались при подъеме ног (выше уровня головы) и применения антихолинергическихсредств, таких как атропин или гликопиролат. В отдельных случаях у пациентов спредшествующей брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии.
Артериальная гипертензия ассоциировалась с применениемнагрузочной дозы. Эту реакцию можно уменьшить, избегая нагрузочной дозы илиуменьшая скорость инфузии или нагрузочную дозу.
Педиатрическая группа: Опыт применения у детей ограничен,большинство данных было получено из кратких курсов приёма. В литературе описанединичный случай гипотермической брадикардии у новорожденного.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к дексмедетомидину или ккакому-либо из вспомогательных веществ препарата
- атриовентрикулярная блокада II-III степени (при отсутствииискусственного водителя ритма)
- неконтролируемая артериальная гипотензия
- острая цереброваскулярная патология
Лекарственные взаимодействия
Исследования лекарственных взаимодействий проводились толькоу взрослых.
Одновременное применение дексмедетомидина с анестетиками,седативными, снотворными средствами и наркотическими анальгетиками, скореевсего, будет приводить к усилению их эффекта. Данное предположение подтвержденоисследованиями с изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом.
Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином иизофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однаковследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при применении такихсредств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозыдексмедетомидина или одновременно применяемых средств для анестезии,седативных, снотворных средств или наркотических анальгетиков.
В исследованиях на микросомах печени человека изучаласьспособность дексмедетомидина ингибировать цитохром Р450, включая изофермент CYP2B6.Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможностьвзаимодействия между дексмедетомидином и субстратами (главным образомизофермента CYP2B6) in vivo.
По результатам исследований in vitro дексмедетомидинспособен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4,поэтому такая возможность in vivo не исключена. Клиническая значимостьнеизвестна.
У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающиеснижение артериального давления и брадикардию, например β-адреноблокаторы,следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однакодополнительное усиление этих эффектов в исследовании с эсмололом былоумеренным).
Особые указания
Дексдор предназначен для применения в условиях интенсивнойтерапии, его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузиипрепарата должен осуществлять непрерывный мониторинг сердечной деятельности. Унеинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания.
Дексдор не должен применяться в качестве средства индукцииинтубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.
Дексдор снижает частоту сердечных сокращений и артериальноедавление (центральное симпатолитическое действие), но в более высокихконцентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышениюартериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»). Обычно Дексдор невызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. Вследствиеэтого Дексдор не подходит пациентам с непереносимостью такого профиля действия,например, тем, кому требуется глубокая седация или с тяжелымисердечно-сосудистыми заболеваниями.
Вследствие того, что не следует вводить насыщающую дозупрепарата или вводить его болюсно, необходимо использовать альтернативныеметоды немедленного контроля ажитации или во время проведения процедур,особенно в течение первых часов применения препарата.
При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующейбрадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии препарата упациентов с частотой сердечных сокращений < 60 ограничены, поэтому такимпациентам требуется оказание усиленного ухода. Брадикардия, как правило, нетребует лечения, но обычно хорошо купируется введением м-холиноблокаторов и приснижении дозы препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкуючастоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительны котрицательному хронотропному эффекту агонистов a2-адренорецепторов; былиописаны случаи остановки синусового узла.
У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией(особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в том числе хронической,гиповолемией или сниженным функциональным резервом, как то пациенты с тяжелойжелудочковой дисфункцией и пациенты пожилого возраста, гипотензивный эффектпрепарата Дексдор может быть более выраженным, это требует особого ухода затакими пациентами (см. раздел «Противопоказания»). Снижение артериальногодавления, как правило, не требует особых мер, но при необходимости следует бытьготовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объема циркулирующейкрови и (или) вазоконстрикторов.
У пациентов с поражением периферической автономной нервнойсистемы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффектыпосле введения препарата Дексдор могут быть более выраженными и требоватьособого контроля.
При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалосьтранзиторное повышение артериального давления с одновременным периферическимвазоконстрикторным эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы нерекомендуется.
Лечение повышенного артериального давления, как правило, нетребуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введенияпрепарата.
Очаговая вазонстрикция при повышенной концентрациидексмедетомидина может иметь большее значение у пациентов с ишемическойболезнью сердца или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями, за такимипациентами следует установить пристальное наблюдение. У пациентов с признакамиишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть возможность снижениядозы препарата или отмены его введения.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применениидексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектомили влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивногоэффекта.
У некоторых пациентов, получающих Дексдор, наблюдалосьлегкое пробуждение и они быстро приходили в сознание после стимуляции. Приотсутствии других клинических симптомов данный признак изолированно не долженрассматриваться как неэффективность препарата.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следуетсоблюдать осторожность, так как избыточное введение препарата как результатсниженного клиренса дексмедетомидина может привести к повышению риска побочныхреакций и чрезмерной седации.
Дексдор, по всей вероятности, не подавляет судорожнуюактивность, и поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическомстатусе.
Опыт применения препарата Дексдор при таких тяжелыхневрологических состояниях как травма головы и послеоперационный период посленейрохирургических операций ограничен, поэтому он должен применяться при такихсостояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. Привыборе терапии следует учитывать, что Дексдор снижает церебральный кровоток ивнутричерепное давление.
При резкой отмене агонистов a2-адренорецепторов последлительного их применения в редких случаях возникал синдром «отмены». Приразвитии ажитации и повышения артериального давления сразу после отменыдексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния.
Безопасность применения дексмедетомидина у лиц, склонных кзлокачественной гипертермии, не установлена, поэтому применение препарата приэтом состоянии не рекомендуется. При развитии устойчивой необъяснимой лихорадкиследует прекратить применение препарата Дексдор.
После разведения. Продемонстрирована физическая и химическаястабильность во время применения препарата в течение 24 часов при температуре 25 °C.
С микробиологической точки зрения этот продукт следуетприменять немедленно. Если не применить его немедленно, срок хранения и условияхранения во время применения являются ответственностью пользователя и обычно непревышают 24 часа при температуре от 2°C до 8 °C, за исключением случаев,когда разведение происходит в контролируемых и валидированных асептическихусловиях.
Беременность и период лактации
Данные о применении дексмедетомидина у беременных женщинотсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.Потенциальный риск для людей неизвестен. Дексдор не должен применяться в периодбеременности, за исключением случаев, когда это явно необходимо. На периодлечения прекращают кормление грудью.
Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опасным механизмами
Препарат показан для применения только в условияхстационара.
Передозировка
В рамках клинических и постмаркетинговых исследованийсообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласноимеющимся данным скорость введения в таких случаях достигала
60 мкг/кг/час в течение 36 минут и 30 мкг/кг/час – в течение 15 минут у
20-месячного ребенка и у взрослого соответственно. Наиболее частыми побочнымиреакциями вследствие передозировки в этих случаях были брадикардия,артериальная гипотензия, чрезмерная седация, сонливость и остановка сердца.
В случае передозировки, проявляющейся клиническойсимптоматикой, инфузию Дексдора следует уменьшить или прекратить. Ожидаемыеэффекты являются, главным образом, сердечно-сосудистыми и должны купироватьсясогласно клиническим показаниям (см. раздел «Особые указания»). При высокихконцентрациях повышение артериального давления может преобладать над егоснижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла разрешаласьсамостоятельно или в ответ на введение атропина и гликопиррония бромида. Вотдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца,требовалось проведение реанимационных мероприятий. Ни один из случаевпередозировки не закончился летальным исходом.
Форма выпуска и упаковка
По 2 мл препарата в ампулы стеклянные тип I или по 4 мл или10 мл во флаконы из бесцветного стекла тип I, укупоренные пробкой резиновой хлорбутиловой, обжатые колпачком алюминиевымс пластмассовой крышкой.
По 5 или 25 ампул, или по 4 флакона вместе с инструкцией помедицинскому применению на государственном и русском языках помещают вкартонную коробку.
Условия хранения
Хранитьпри температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не использовать по истечении срока годности, указанного наупаковке
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
Тапсырыс беру 
