Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства ЗИЛТ® Торговое название ЗИЛТ® Международное непатентованное название Клопидогрел Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг Состав Одна таблетка содержит активное вещество - клопидогреля гидросульфата 97,875 мгэквивалентно 75 мг клопидогреля, вспомогательныевещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристал- лическая, крахмал прежелатинизированный, макрогол 6000,касторовое масло гидрированное, состав оболочки:гипромеллоза, титана диоксид (Е171), железа оксид крас- ный (Е172), тальк,пропиленгликоль. Описание Двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочнойоболочкой, розового цвета Фармакотерапевтическая группа Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов. Код АТС В01АС04 Фармакологические свойства Фармакокинетика После перорального применения клопидогрель очень быстроабсорбируется (tmax= 0,7 - 0,8 часа). Спустя 2 часа в сыворотке невозможнообнаружить даже его следы. Независимо от приема пищи всасывается 50% препарата.Большая часть клопидогреля и его главных метаболитов (98% и 94% соответственно)обратимо связывается с протеинами плазмы. Клопидогрель является пролекарством. Он метаболизируется впечени. Главный метаболит - карбоксильное производное - фармакологически неактивен. Он составляет около 85% субстанции, циркулирующей в плазме. Он достигаетмаксимальной сывороточной концентрации приблизительно через 1 час после применения.Активный метаболит – тиоловое производное – образуется при окислении клопидогрелядо 2-оксо-клопидогреля и последующего гидролиза. Окисление обеспечиваетсясистемой цитохрома P450 (изоферментами 2В6 и 3А4 и в меньшей степени также 1А1,1А2 и 2С19). Активный метаболит необратимо связывается с рецепторамитромбоцитов и, таким образом, ингибируетих агрегацию. До сих пор он еще не был изолирован из сыворотки. После однократного и повторяющегося применения 50%клопидогреля выводится с почками, а 46% с калом. Время полуэлиминации основногометаболита после однократного и повторяющегося применения составляет 8 часов. После применения клопидогреля у пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина 0,08-0,25 мл/с и/или 5-15 мл/мин) концентрация основногометаболита клопидогреля была значительно ниже, чем у пациентов с умереннымнарушением функции почек (клиренс креатинина 0.5- 1 мл/с и/или 30-60 мл/мин). Ингибированиеагрегации тромбоцитов было меньше, чем у здоровых лиц (приблизительно только на25%); время кровотечения не удлинялось по сравнению со здоровыми субъектами. Фармакодинамика Зилт® предотвращает связывание аденозиндифосфата (АДФ) срецепторами, расположенными на поверхности тромбоцитов, и активацию GP IIb/IIIaкомплекса. Это приводит к ингибированию АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов.Также это приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов под воздействиемдругих стимулов. Снижается эффект АДФ, продуцируемой в каждом активированномтромбоците и стимулируется агрегация оставшихся тромбоцитов. Эффект клопидогрелядлится в течение всей жизни тромбоцита, тромбоцитарная функциявосстанавливается через 7-10 дней после отмены препарата Зилт®. При длительном назначении терапевтических доз препарата Зилт®(75 мг в сутки) заметное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается уже впервый день лечения, затем антиаггрегантный эффект постепенно нарастает и достигаетмаксимума на 3-7-й день регулярного приема препарата. При длительном приеметерапевтических доз средний уровень ингибирования находится между 40 и 60%.После окончания лечения эффект клопидогреля на агрегацию и время кровотеченияобычно снижается в течение 5 дней. Показания к применению - профилактика атеротромботических нарушений у больных синфарктом миокарда (до 35 днейпосле инфаркта миокарда), перенесших ишемический инсульт (от 7 днейдо 6 месяцев) или с установленным заболеванием периферическогокровообращения с элементами окклюзии - больные, страдающие синдромом острой коронарнойнедостаточности: 1) синдром острой коронарной недостаточностибез повышения сегментаST (нестабильная стенокардия или инфарктмиокарда беззубца Q), в том числе больные с черезкожным коронарным размещениемстента (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) 2)острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST (в комбинациис ацетилсалициловой кислотой у больных, которым показана тромболитическая терапия) Способ применения и дозы Рекомендуемая доза препарата Зилт® для взрослых (включаяпожилых пациентов) составляет 1 таблетку (75 мг) в сутки независимо от приемапищи. Продолжительность курса лечения определяет лечащий врач. У больных, страдающих синдромом острой коронарнойнедостаточности: 1) синдромострой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильнаястенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), лечение должно быть начатооднократной вводной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз всутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75 – 325 мг в сутки). Так как болеевысокие дозы ацетилсалициловой кислоты сопряжены с повышенным рискомкровотечения, не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг.Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данныеклинических испытаний подтверждают применение схемы в течение до 12 месяцев, амаксимальная польза наблюдается после 3 месяцев; 2) острыйинфаркт миокарда с повышением сегментаST: Зилт® может применяться в форме однократной суточной дозы 75 мг, с началомлечения вводной дозой в комбинации с ацетилсалициловой кислотой с другимитромболитиками или без них. У больных старше 75 лет лечение клопидогрелемследует начинать без вводной дозы. Комбинированную терапию начинают как можноскорее после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере,четырех недель. Нет данных по изучению преимуществ применения свыше 4-хнедель комбинированной терапии препаратом Зилт® с ацетилсалициловой кислотой. Побочные действия - боль в груди, гриппоподобные симптомы, боль, утомляемость,астения - головная боль, головокружение, парестезия, судороги ног,гиперестезия, невралгии - синкопе, сердцебиение, периферические отеки, артериальнаягипертензия, генерализованныеотеки, сердечная недостаточность - тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия, диарея, запор, метеоризм, перфорация язвыжелудка - сып, зуд - пурпура, эпистаксис, кровотечения желудочно-кишечные,внутрисустав- ные, кровотечения измочевыводящих путей, кровохарканье, внутричерепныекровоизлияния, забрюшинные кровоизлияния, кровотечения изпослеоперационных ран, внутриглазныекровоизлияния, гемоторакс, легочныекровотечения - нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия Очень редко - тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура, тяжелая тромбоцитопения,агранулоцитоз, гранулоцитопения, анемияапластическая или гипохромная,лейкемия - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь - спутанность сознания, галлюцинации, депрессия - вкусовые нарушения - васкулит, гипотензия - кашель, ринит, бронхоспазм, бронхит, интерстициальный пневмонит, пневмония, синуситы - панкреатит, колит (язвенный или лимфоцитарный) - стоматит - острая печеночная недостаточность, гепатит - ангионевротический отек, буллезная сыпь (многоформнаяэритема, синдром Стивенса-Джонсона,токсический некролиз эпидермиса), эритематозная сыпь, крапивница,экзема и плоский лишай - артралгии, артриты, артрозы, миалгии - цистит, гломерулонефрит - меноррагии - повышение температуры - нарушение функции печени, повышение креатинина крови,гипербилиру- бинемия Единичные случаи - гемолитический уремический синдром, мембранознаянефропатия Противопоказания - гиперчувствительность к клопидогрелю и/или любому изкомпонентов препарата - выраженная печеночная недостаточность - геморрагический синдром, острое кровотечение (в т.ч.внутричерепное кровоизлияние) изаболевания, предрасполагающие к его развитию (язвенная болезньжелудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, неспецифическийязвенный колит, туберкулез, опухоли легких, гиперфибринолиз) - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность ибезопасность лекарственногопрепарата не установлена) Лекарственные взаимодействия Не рекомендуется одновременное назначение Зилт® и варфаринав связи с повышенным риском кровотечения. Зилт® следует применять с осторожностью у больных,подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой,хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, получающихингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Ацетилсалициловая кислота не изменяет аденозиндифосфатиндуцирован-нуюагрегацию тромбоцитов вызываемую клопидогрелем. Периодическое назначениеацетилсалициловой кислоты, 500 мг 2 раза в сутки, не вызывало удлинения временикровотечения. Зилт® может потенцироватьэффект ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов индуцированную коллагеном; возможное фармакодинамическое взаимодействиеклопидогреля и ацетилсалициловой кислоты, повышает риск кровотечения, поэтому совместное применение препарат Зилт® и ацетилсалициловой кислоты возможно не болееодного года. Вопрос совместного применения этих препаратов должен бытьвсесторонне оценен. В связи с повышенным риском кровотечения рекомендуетсясоблюдать осторожность при одновременном назначении препарата Зилт® с гепарином, тромболитическими препаратами. Одновременное назначение препарата Зилт® и нестероидныхпротивовоспалительных препаратов повышает риск развития язв желудочно-кишечноготракта и язвенных кровотечений. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременномих назначении. Не выявлено значимых клинических взаимодействий при одновременномназначении препарата Зилт® и атенолола, ингибиторов АКФ, средств снижающих содержание холестерина в крови, нифедипина,дигоксина, фенобарбитала, циметидина, эстрогенов, или теофиллина. Зилт® ингибирует активность фермента CYP2C9 системыцитохрома Р450 при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимисяпри участии данного фермента (фенитоин, толбутамид), возможно повышение их концентрации в плазме крови. Антациды не влияют на всасывание клопидогреля. За исключением специфической информации о лекарственнойнесовместимости, приведенной выше, испытания по взаимодействию препарата Зилт® и некоторых лекарственных средств, обычноприменяемых у больных атеротромбозом, не проводились. Однако, больные,участвовавшие в клинических испытаниях клопидогреля, получали одновременно сним различные препараты, включая диуретики, блокаторы бета-рецепторов,ингибиторы АКФ, антагонисты кальциевых каналов, препараты, снижающие уровеньхолестерина в крови, коронарные вазодиляторы, антидиабетические препараты(включая инсулин), антиэпилептические средства, гормонозаместительную терапию иантагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинических значимых побочныхвзаимодействий. Особые указания В связи с риском кровотечения и гематологических побочныхэффектов, в случае появления в ходе лечения указывающих на это клиническихсимптомов необходимо немедленно провести анализ крови. Как и другие антитромбоцитарные препараты, Зилт®следуетприменять с осторожностью у больных, подверженных повышенному риску кровотечения,связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическимисостояниями, а также в случае комбинирования клопидогреля с ацетилсалициловойкислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами в том числеингибиторами ЦОГ-2, гепарином, или ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа. Необходимотщательно контролировать больных на присутствие признаков кровотечения, включаяскрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или послеинвазивных сердечных процедур или хирургического вмешательства. Совместное применение Зилт® с антикоагулянтами дляперорального применения не рекомендуется вследствие возможности увеличенияинтенсивности кровотечений. Лечение препаратом Зилт®должно быть прекращено как минимумза 7 дней до планируемого оперативного вмешательства (включая стоматологическиепроцедуры). Больные должныинформировать врача и стоматолога о приеме препарата, если им предстоятоперативные вмешательства или если врач назначает новое для пациенталекарственное средство. Зилт® удлиняет время кровотечения. Он должен назначаться состорожностью пациентам с повышенным риском кровотечения после травм, операцийили в результате других патологических состояний, а также пациентам сосклонностью к кровотечениям (особенно желудочно-кишечным и внутриглазнымкровоизлияниями). Пациенты должны быть предупреждены, что во время лечения препаратомЗилт® имеется повышенная склонность к кровоточивости и кровотечение можетдлиться несколько дольше, чем обычно, прежде чем самостоятельно остановиться. Вслучае небольших порезов (например, при бритье) и травм обычно не требуетсякаких-либо специальных мер. При больших порезах или травмах необходиманемедленная консультация с врачом. Очень редко, после применения препарата Зилт® иногда непродолжительного, отмечались случаитромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Они характеризуютсятромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопряженными сневрологическими нарушениями, дисфункцией почек или гипертермией. ТТП являетсясостоянием, требующим немедленного вмешательства, включая плазмаферез. Вследствие отсутствия данных, прием Зилт® не должен начинатьсяв первые 7 дней после острогоишемического инсульта. Больным с нарушенной функцией почек препарат следует применятьс осторожностью. Пациентам с умереной печеночной недостаточностью необходимос осторожностью применять Зилт® в виду повышенного риска кровотечения. Зилт® содержит лактозу. Пациентам с наследственнойнепереносимостью галактозы, с галактоземией, дефицитом лактазы Лаппа илисиндромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не рекомендуется принимать этотпрепарат. Зилт® содержит гидрированное касторовое масло, которое могутбыть причиной расстройства желудка и диарей. Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами В период лечения необходимо соблюдать осторожность привождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности,требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Передозировка Симптомы: удлинение времени кровотечения и последующие осложнения. Лечение - симптоматическое. Если необходима быстраякоррекция удлинив-шегося времени кровотечения, действие клопидогреля может бытьприоста-новлено переливанием тромбоцитов. Специфический антидот отсутствует. Форма выпуска и упаковка Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг. По 7 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленкиполивинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 2 или 4 упаковки вместе синструкцией по применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 оС Хранить в недоступном для детей месте! Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока хранения Условия отпуска из аптек По рецепту