Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Лейкеран ® Торговое название Лейкеран® Международное непатентованное название Хлорамбуцил Лекарственная форма Таблетки, покрытые оболочкой 2 мг Состав Одна таблетка содержит активное вещество - хлорамбуцил 2 мг, вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлозамикрокристаллическая, кремний коллоидный безводный, стеариновая кислота, cостав оболочки: опадрай коричневый YS-1-16655-A(гипромеллоза, титана диоксид, макрогол (PEG400), железа оксид желтый синтетический, железа оксид красный синтетический). Описание Коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытыеоболочкой, на одной стороне которых выгравировано "L", а на другой -"GX EG3" Фармакотерапевтическая группа Противоопухолевые препараты. Азотистого иприта производные. Код АТС L01AA02 Фармакологические свойства Фармакокинетика Всасывание, метаболизм и элиминация Препарат хорошо абсорбируется. После перорального применения14С-хлорамбуцила максимальная радиоактивность плазмы крови достигается через40-70 минут. Бис-2-хлорэтил-2 (4-аминофенил) уксусная кислота[фенилуксусная горчичная кислота] – главный метаболит хлорамбуцила. При среднейдозировке 0.2 мг/кг пиковая концентрация этого метаболита в плазме крови(306±73 нг/мл) достигается за 1-3 часа. Средний период полувыведения из плазмы кровисоставляет 1.8±0.4 часа. Площадь под фармакокинетической кривойбис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты приблизительно в 1.33 разапревышает площадь под фармакокинетической кривой хлорамбуцила, что подтверждаеталкирующую активность метаболита. Средний конечный период полувыведения из плазмы кровисоставляет 1.3±0.5 часов. Экскреция хлорамбуцила с мочой низкая. Фармакодинамика Хлорамбуцил является ароматическим производным азотистогоиприта, который действует как бифункциональный алкилирующий препарат.Алкилирование происходит путем образования высокореактивного радикалаэтиленимония. Механизм действия заключается во взаимодействии радикаловэтиленимония с нуклеофильными структурами ДНК, что приводит к поперечным связяммежду двумя цепями спиральной ДНК с последующим препятствием репликации. Показания к применению - лимфома Ходжкина - отдельные формы неходжкинской лимфомы - хронический лимфоцитарный лейкоз - макроглобулинемия Вальденстрема Способ применения и дозы Лейкеран® предназначен для перорального применения. С таблетками Лейкеран® необходимо обращаться так же, как сдругими цитотоксическими препаратами. Если верхняя оболочка таблетки ненарушена, то таблетка Лейкерана® не представляет опасности. Таблетки нельзяделить. Неиспользованные таблетки следует уничтожать в соответствии с правиламиутилизации опасных и ядовитых веществ. Лимфома Ходжкина Взрослые В качестве монотерапии применяется в стандартной дозе 0.2 мг/кг/сут втечение 4-8 недель. Также Лейкеран® применяется в составе комбинированнойтерапии, которую проводят по различным схемам. Возможно использование Лейкерана®в качестве альтернативы азотистого иприта, так как он обладает меньшейтоксичностью и дает сходные результаты лечения. Дети в возрасте от 6 лет и старше Лейкеран® может быть использован для лечения лимфомыХоджкина у детей. Режимы дозирования аналогичны применяемым у взрослых. Неходжкинская лимфома Взрослые В качестве монотерапии вначале используется в стандартнойдозе 0.1-0.2 мг/кг/сут в течение 4-8 недель; в дальнейшем проводитсяподдерживающая терапия в виде уменьшенных суточных доз или прерывистых курсовтерапии. Лейкеран® эффективен в лечении больных с поздними стадиямидиффузной лимфоцитарной лимфомы и пациентов с рецидивами после радиотерапии. Дети в возрасте от 6 лет и старше Лейкеран® может применяться для неходжкинских лимфом удетей. Режимы дозирования аналогичны применяемым у взрослых. Хронический лимфоцитарный лейкоз Взрослые Лечение Лейкераном® обычно начинается после появлениясимптомов или признаков нарушения функции костного мозга (но не принедостаточности костного мозга!), определяемых по картине периферической крови. Первоначально Лейкеран® назначается в дозе 0.15 мг/кг/сут доснижения лейкоцитоза до 10000 на 1 мкл. Спустя 4 недели после окончания первогокурса лечение может быть возобновлено в дозе 0.1 мг/кг/сут. У части пациентов, обычно после первых двух лет лечения,нормализуется общее число лейкоцитов крови, перестают пальпироваться ранееувеличенные селезенка и лимфатические узлы, а относительное содержание лимфоцитовв костном мозге составляет менее 20%. Пациентам с признаками недостаточности функции костного мозгасначала назначают преднизолон, а Лейкеран® можно применять только послепоявления признаков регенерации костномозгового кроветворения. Макроглобулинемия Вальденстрема Взрослые Лейкеран® является препаратом выбора при этом заболевании.Рекомендуются начальные дозы 6-12 мг/сут до появления лейкопении, затем –переход на поддерживающие дозы 2-8 мг/сут в течение неопределенного времени. Побочные действия - острое вторичное гемотологическое злокачественноеобразование (включая лейкемию и синдром миелодисплазии), особенно последлительного лечения - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия,панцитопения, при своевременной отмене хлорамбуцила угнетение функции костногомозга обычно обратимо, однако имеются сообщения о случаях необратимого угнетениякостного мозга - кожная сыпь, зуд, крапивница и ангионевротический отек,которые развивались после начальной или последующих доз, синдром Стивенса-Джонсона,токсический эпидермальный некролиз - судороги у детей с нефротическим синдромом, фокальныеи/или генерализованные судороги у детей и взрослых - двигательные расстройства, включая тремор, подергивания имиоклонию при отсутствии судорог, периферическая нейропатия - интерстициальный фиброз легких, интерстициальная пневмония - язвы слизистой оболочки рта, желудочно-кишечныерасстройства, тошнота, рвота, диарея - гепатотоксическое действие, желтуха - асептический цистит - лихорадка Противопоказания Ввиду серьезности показаний к применению Лейкерана® абсолютныхпротивопоказаний не существует. Таблетированная форма не рекомендуется к применению у детеймладше 6 летнего возраста. Лекарственные взаимодействия Лицам с ослабленным иммунитетом не рекомендуется проводитьвакцинацию живыми вирусными вакцинами. Пациенты, принимающие фенилбутазон, могут нуждаться вуменьшении стандартных доз Лейкерана® ввиду повышения его токсичности. Особые указания Лейкеран® является активным цитотоксическим препаратом идолжен применяться только под руководством врачей, имеющих опыт примененияподобных препаратов. Поскольку Лейкеран® способен вызывать необратимое угнетениекостного мозга, у пациентов во время лечения необходимо постоянноконтролировать картину периферической крови. При применении в терапевтических дозах Лейкеран® угнетаетвыработку лимфоцитов, в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов,а также на уровень гемоглобина. Нет необходимости прекращать прием Лейкерана® при первыхпризнаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижениеколичества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приемапоследней дозы. Лейкеран® может вызывать подавление функции яичников иаменорею. Как результат терапии Лейкераном® наблюдалось развитие азооспермии идругие виды нарушений сперматогенеза при назначении общей дозы от 410 до 2600мг. Лейкеран® не следует назначать пациентам, которые недавнопрошли курс лучевой терапии или получали другие цитотоксические препараты. При наличии лимфоцитарной инфильтрации костного мозга илигипоплазии костного мозга суточная доза не должна превышать 0.1 мг/кг массытела. Дети с нефротическим синдромом, пациенты, которым предписанапульс-терапия, или больные с судорожными расстройствами в анамнезе должнынаходиться под тщательным наблюдением во время применения Лейкерана®, посколькуу них существует повышенный риск развития судорог. Почечная недостаточность Пациенты с признаками нарушения функции почек должнынаходиться под тщательным наблюдением, поскольку они склонны к дополнительноймиелосупрессии, связанной с азотемией. Печеночная недостаточность У пациентов с тяжелой дисфункцией печени, требуется снижениедозы. Мутагенез и канцерогенез Лейкеран® вызывает повреждение хроматид и хромосом учеловека. Описаны случаи развития острого вторичного гемотологическогозлокачественного образования (включая лейкемию и синдром миелодисплазии),особенно после длительного лечения. Применение алкилирующих препаратов, включая Лейкеран®,значительно увеличивало риск развития острого лейкоза. При назначении Лейкеран® необходимо оценить риск развитияострого лейкоза в сравнении с ожидаемым терапевтическим эффектом. Беременность и период лактации Применения Лейкерана® во время беременности необходимо повозможности избегать, особенно в первом триместре. В каждом отдельном случаенужно выбирать между потенциальной опасностью для плода и ожидаемой пользой дляматери. Необходимо применять адекватные методы контрацепции, есликто-либо из партнеров принимает Лейкеран®. Матери, получающие Лейкеран®, не должны кормить грудью. Влияние на способность управлять транспортными средствами идругими механизмами Нет данных. Передозировка Симптомы: при неадекватных дозах Лейкерана® проявляетсяобратимая панцитопения. Встречается также нейротоксичность – от возбуждения иатаксии до больших судорожных припадков. Лечение: поскольку антидот для Лейкерана® неизвестен,необходимо тщательно контролировать картину периферической крови и проводитьсимптоматическую поддерживающую терапию, а при необходимости – переливаниякрови. Форма выпуска и упаковка Таблетки, покрытые оболочкой 2 мг. По 25 таблеток в стеклянный флакон из темного стекла,запаянный мембраной и укупоренный навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия детьми. По одному флакону вместе с инструкцией по применению на русском и государственном языках в картонную пачку. Условия хранения Хранить при температуре от +2º С до +8º С. Хранить в недоступном для детей месте! Срок хранения 3 года Не принимать препарат после истечения срока годности. Условия отпуска из аптек По рецепту