Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
ВАЛЬДОКСАН®
Торговое название
Вальдоксан®
Международное непатентованное название
Агомелатин
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество: агомелатин 25 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К30, натрия крахмала гликолат (тип А), кислота стеариновая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный
Оболочка: гипромеллоза, глицерол, магния стеарат , макрогол 6000, железа (III) оксид желтый (Е172), титана диокид (Е 171)
Печатная чернила: щеллак, пропиленгликоль и индиготиновый (E132) aлюминиевый лак.
Описание
Таблетки продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой оранжево - желтого цвета, длиной 9.5 мм и шириной 5.1 мм, с оттиском голубого цвета на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения заболеваний нервной системы. Антидепрессанты другие. Агомелатин
Код АТХ N06AX22
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После приема внутрь агомелатин быстро и хорошо (≥80%) абсорбируется. Абсолютная биодоступность низка (<5% от средней терапевтической дозы) и существенно варьирует у разных индивидумов. Биодоступность агомелатина у женщин выше, чем у мужчин, повышается при одновременном приеме пероральных контрацептивов и снижается при курении. Максимальная концентрация в плазме крови достигается за 1-2 часа. В диапазоне терапевтических доз экспозиция агомелатина увеличивается пропорционально дозе. При более высоких дозах достигается насыщение, вызванное эффектом «первого прохождения». Прием пищи не влияет на биодоступность и скорость абсорбции препарата. Вариабельность повышается при приеме пищи с повышенной жирностью. Объем распределения в стационарном состоянии составляет около 35 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 95% независимо от концентрации. Данный показатель неизменен у пожилых пациентов, пациентов с нарушениями функции почек, но объем свободной (несвязанной) фракции повышается вдвое при нарушении функции печени. При пероральном введении агомелатин быстро метаболизируется в печени, в основном с участием изофермента CYP1A2, в меньшей степени - с помощью изоферментов CYP2С9 и CYP2С19. Основные метаболиты – гидроксилированный и деметилированный агомелатин – неактивны и быстро связываются и выводятся с мочой. Период полувыведения (T1/2) агомелатина составляет в среднем от 1 до 2 часов, клиренс - около 1,100 мл/мин. Выводится в основном почками (80%) в виде метаболитов. Экскреция неизмененного вещества с мочой ничтожно мала. При повторном приеме кинетика агомелатина не меняется.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Релевантных изменений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не отмечено (n=8, однократная доза 25 мг). У пациентов с циррозом печени с легкими (тип А по классификации Чайлда-Пью) или умеренными (тип В по классификации Чайлда-Пью) нарушениями функции печени экспозиция агомелатина значительно повышается.
Фармакодинамика
Вальдоксан® - это агонист мелатониновых рецепторов (MT1-MT2) и антагонист серотониновых рецепторов 5-HT2C. Исследования связывания показывают, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не обладает сродством к и адренергическим, гистаминовым, холинергическим, дофаминовым и бензодиазепиновым рецепторам. Вальдоксан® ресинхронизирует циркадные ритмы при их нарушениях, обладает свойствами положительного сдвига фаз, приближает фазу сна, приводит к снижению температуры тела и началу секреции мелатонина. Повышает секрецию норадреналина и допамина, особенно в лобной области коры мозга, и не влияет на внеклеточные уровни серотонина. Вальдоксан® оказывает антидепрессантоподобный эффект на моделях депрессии (тест приобретенной беспомощности, тест поведенческого отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), на моделях с десинхронизацией циркадного ритма, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Вальдоксан®обладает свойствами положительного сдвига фаз, он приближает фазу сна, приводит к снижению температуры тела и началу секреции мелатонина.
Показания к применению
большое депрессивное расстройство
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза: внутрь по 25 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки, перед сном.
При необходимости, после двухнедельного лечения доза может быть увеличена до 50 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза препарата составляет 50 мг. Принимая решение об увеличении дозы, следует учитывать повышенный риск увеличения содержания трансаминаз. Любое увеличение дозы на 50 мг должно проводиться с учетом соотношения пользы/риска, индивидуального для. каждого пациента, и при постоянном контроле печеночной функции. Перед началом лечения следует провести тесты для проверки функции печени. Лечение нельзя начинать в случае превышения верхней границы нормы трансаминаз в 3 раза. В ходе лечения следует контролировать уровень трансаминаз периодичностью: через 3 недели, 6 недель (окончание острой фазы), 12 недель, 24 недели и затем по клиническим показаниям. Лечение следует прекратить в случае превышения верхней границы нормы трансаминаз в 3 раза. При повышении дозы также проверить функцию печени с той же периодичностью, что и в начале лечения. Длительность лечения составляет не менее 6 месяцев после прекращения эпизода депрессии.
Переход от терапии антидепрессантными препаратами СИОЗС/СИОЗСН к терапии агомелатином
После прекращения приема антидепрессантного препарата СИОЗС/СИОЗСН у пациентов могут появиться симптомы отмены терапии. Прием агомелатина можно начинать немедленно, постепенно снижая дозы препарата СИОЗС/СИОЗСН.
Прекращение лечения не требует постепенного снижения дозы.
Пожилые пациенты
Эффективность и безопасность агомелатина (от 25 до 50 мг/день) была установлена у пожилых пациентов (< 75 лет). Эффекта у пациентов в возрасте ≥ 75 лет не наблюдалось, поэтому не следует назначать агомелатин пациентам этой возрастной группы. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек
Вальдоксан® противопоказан пациентам с нарушениями функции печени
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Вальдоксана® у детей в возрасте от 2 лет для лечения депрессивных эпизодов тяжелой степени установлено не было. Данные отсутствуют. Значимых сведений о применении Вальдоксана® у детей в возрасте от рождения и до 2 лет для лечения депрессивных эпизодов тяжелой степени нет.
Побочные действия
Краткое изложение профиля безопасности
В клинических исследованиях приняло участие более 8000 пациентов, принимавших Мелитор. Нежелательные реакции, как правило, были легкими или умеренными и наступали в течение первых двух недель лечения. Наиболее распространенными нежелательными реакциями были головная боль, тошнота и головокружения.Эти нежелательные реакции были, как правило, проходящими и обычно не приводили к прекращению терапии.
Сведенный в таблицу перечень побочных реакций
Ниже приводится перечень побочных реакций, наблюдавшихся в ходе контролируемых по плацебо и контролируемых по активному препарату клинических испытаний.
Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (на основании имеющихся данных провести оценку частоты развития не представляется возможным).
Очень часто
- Головная боль
Часто
- Тревога
- Необычные сновидения*
- Головокружение
- Сонливость, Бессонница
- Тошнота, Диарея, Запор, Боли в животе, Рвота*
- Увеличение значений аланин-аминотрансферазы (ALAT) и/или аспартат-аминотрансферазы (ASAT) (по данным клинических исследований превышение верхней границы нормы в 3 раза для ALAT и/или ASAT наблюдалось у 1,42% пациентов, принимавших агомелатин 25 мг/сутки и 2,6 % у пациентов, принимавших агомелатин 50 мг/сутки по сравнению с 0,5% пациентов, принимавших плацебо).
- Боль в спине
- Усталость
- Увеличение массы тела*
Нечасто
- Суицидальные мысли или поведение
- Возбужденное состояние и связанные с ним симптомы* (такие как раздражительность и беспокойство)
- Агрессия*
- Ночные кошмары*
- Мания/гипомания* Эти симптомы могут также быть вызваны имеющимся заболеванием
- Состояние спутанности сознания*
- Мигрень
- Парестезия
- Синдром беспокойных ног*
- Нечеткость зрения
- Тиннитус*
- Увеличение значений гамма-глютамилтрансферазы* (GGT) (в 3 раза превышает верхнюю границу нормы)
- Гипергидроз
- Экзема, Зуд*, Крапивница*
- Понижение массы тела*
Редко
- Галлюцинации*
- Акатизия*
- Гепатит
- Увеличение значений щелочной фосфатазы* (в 3 раза превышает верхнюю границу нормы)
- Печеночная недостаточность*
- Желтуха*
- Эритематозная сыпь
- Отек лица и ангиоотек
- Задержка мочи*
* Частота оценивается исходя из клинических исследований побочных эффектов, обнаруженных в спонтанных отчетах
(1) Поступали сообщения о редких случаях летального исхода или пересадки печени у пациентов с факторами риска заболеваний печени.
Противопоказания
повышенная чувствительность к активному веществу или одному из вспомогательных веществ препарата
нарушения функции печени (т.е. цирроз или активное заболевание печени) или повышение уровня трансаминаз, в 3 раза превышающие верхний предел нормы
сопутствующий прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин)
детский и подростковый возраст до 18 лет
пожилые пациенты старше 75 лет
Лекарственные взаимодействия
Метаболизм агомелатина происходит в основном с участием цитохром P450 1A2 (CYP1A2) (90%) и CYP2C9/19 (10%). Препараты, которые взаимодействуют с этими изоферментами, могут привести к уменьшению или увеличению биодоступности агомелатина.
Было показано, что флувоксамин, мощный ингибитор CYP1A2 и умеренный ингибитор CYP2C9, оказывает выраженное ингибирующее действие на метаболизм агомелатина, что ведет к увеличению экспозиции агомелатина в 60 раз (в диапазоне от 12 до 412 раз).
Поэтому сопутствующий прием Вальдоксана® с мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином, ципрофлоксацином) противопоказан.
Комбинирование агомелатина с эстрогенами (умеренными ингибиторами CYP1A2) приводит к увеличению экспозиции агомелатина в несколько раз. Следует соблюдать осторожность при назначении агомелатина с другими умеренными ингибиторами CYP1A2 (например, с пропранололом, грепафлоксацином, эноксацином). Рифампицин, индуктор всех трех цитохромов, вовлеченных в метаболизм агомелатина, может снижать биодоступность агомелатина. Курение индуцирует цитохром CYP1A2 и снижает биодоступность агомелатина, особенно у заядлых курильщиков (≥ 15 сигарет/день).
Вальдоксан® не вызывает изменений в экспозиции других препаратов, метаболизм которых происходит с участием цитохрома Р450 (CYP450).
Вальдоксан® не влияет на изменение свободных концентраций препаратов, которые хорошо связываются с белками плазмы, и наоборот.
Фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий Вальдоксана® с бензодиазепинами, препаратами лития, пароксетином, флуконазолом или теофиллином не выявлено. Прием алкоголя в период терапии Вальдоксаном® не рекомендуется. Развитие негативных клинических последствий одновременного применения ЭКТ (электроконвульсивной терапии) и Вальдоксана® маловероятно. Исследования воздействия препарата проводились только для взрослых.
Особые указания
Случаи поражения печени, в том числе печеночная недостаточность (имеется несколько сообщений об исключительных случаях смертельного исхода или пересадки печени у пациентов с факторами риска для печени), повышение уровня ферментов печени, в 10 раз превышающее норму, гепатит и желтуха были зарегистрированы у пациентов. Большинство из них наступали в первые месяцы лечения. Характер повреждения печени был преимущественно гепатоцеллюлярный. После прекращении приема Вальдоксан®, содержание трансаминаз в сыворотке крови обычно возвращалось в норму.
Необходимо соблюдать осторожность перед началом лечения, а также проводить тщательный контроль на протяжении всего периода лечения у всех пациентов, особенно у пациентов с факторами риска повреждений печени и при комбинированном приеме лекарственных препаратов, предполагающих риск возникновения повреждений печени.
Перед началом лечения
Терапию Вальдоксаном® следует назначать исключительно после тщательной оценки соотношения пользы/риска у пациентов с факторами риска повреждений печени, например:
- ожирение/избыточный вес/неалкогольный стеатоз печени, диабеты
- алкоголизм и/или значимое употребление алкоголя,
а также у пациентов, комбинированно принимающих лекарственные препараты, предполагающие риск возникновения повреждений печени.
Осуществление контроля функции печени у всех пациентов перед началом терапии является обязательным; лечение нельзя назначать пациентам с исходным значением ALT и/или AST в 3 раза превышающем верхнюю границу нормы. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Вальдоксана® пациентам с повышенным уровнем трансаминаз перед началом лечения (превышение верхней границы нормы, но не более, чем в 3 раза).
Частота осуществления контроля функции печени
- перед началом лечения
- а затем:
- примерно через 3 недели
- примерно через 6 недель (конец острой фазы)
- примерно через 12 и 24 недели (конец фазы стабилизации)
- в последующем по клиническим показаниям.
- При увеличении дозы следует проводить печеночные пробы с той же частотностью, как и в начале терапии.
Если у пациента наблюдается повышение уровня трансаминаз в сыворотке, следует провести повторный контроль функции печени в ближайшие 48 часов.
В течение периода терапии
Лечение Вальдоксаном® следует немедленно прекратить, в случае если:
‐ у пациента развиваются симптомы или признаки потенциального повреждения печени (такие как темный цвет мочи, светло окрашенный кал, желтый цвет кожи/белков глаз, боль в правой верхней части живота, устойчивая впервые выявленная и необычная усталость)
‐ уровень трансаминаз в сыворотке превышает в 3 раза верхнее пороговое значение нормы.
После прекращения терапии Вальдоксаном® следует проводить повторный контроль функции печени до тех пор, пока уровень трансаминаз в сыворотке не придет в норму
Применение у детей и подростков
Вальдоксан® не рекомендуется для лечения депрессии у пациентов моложе 18 лет, так как безопасность и эффективность Валдоксана в этой возрастной группе не установлена. В клинических исследованиях у детей и подростков, получавших другие антидепрессанты, суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (в основном, агрессия, оппозиционное поведение и гнев) наблюдались чаще, чем у тех, кто принимал плацебо.
Пожилые пациенты
У пациентов ≥ 75 лет эффекта агомелатина не задокументировано, поэтому агомелатин не следует назначать пациентам этой возрастной группы
Применение у пожилых пациентов с деменцией
Не следует назначать Вальдоксан® для лечения больших депрессивных эпизодов у пожилых пациентов с деменцией, так как безопасность и эффективность Вальдоксана® у этих пациентов не установлена.
Биполярное расстройство/ мания/ гипомания
При назначении пациентам, имеющим в анамнезе биполярное расстройство, манию или гипоманию, следует соблюдать осторожность и прекратить лечение, если у пациента развиваются маниакальные.
Суицид / суицидные мысли:
Депрессия сопровождается повышенным риском суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальные действия и
проявления). Этот риск сохраняется до наступления значимой ремиссии. Поскольку в первые несколько и более недель лечения улучшение может не наступить, то вплоть до улучшения состояния за пациентом следует вести тщательное наблюдение. Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно повышение риска суицида.
Известно, что пациенты, имеющие в анамнезе суицидальные действия и проявления, или пациенты со значимым уровнем суицидальных мыслей до начала лечения, в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида и во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. При приеме антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с приемом плацебо.
Лечение этих пациентов и, в частности, пациентов с высокой степенью риска должно сопровождаться тщательным наблюдением, особенно на ранней стадии лечения и при изменениях дозы. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости отслеживания любых клинических ухудшений, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о том, что в случае появления этих симптомов необходимо сразу обратиться за медицинской помощью.
Комбинирование с ингибиторами CYP1A2
Следует соблюдать осторожность при назначении Вальдоксана® вместе с умеренными ингибиторами CYP1A2 (например, с пропранололом, грепафлоксацином, эноксацином), которые могут приводить к увеличению экспозиции агомелатина.
Непереносимость лактозы
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять при врожденной галактоземии, глюкозо-галактозном мальабсорбционном синдроме, а также при дефиците лактазы Лаппа.
Беременность и период лактации
Данные о применении агомелатина беременными женщинами (менее 300 исходов беременности) отсутствуют или ограничены. В целях предосторожности предпочтительно избегать приема Вальдоксана в период беременности.
Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли агомелатин и/или его метаболиты в молоко у человека. Имеющиеся фармакодинамические и токсикологические данные, показывают, что агомелатин и/или его метаболиты выделяются в молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных и младенцев. Принимая решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии Вальдоксаном, следует учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.
Фертильность
Исследования репродуктивности у крыс и кроликов не показали воздействия агомелатина на фертильность.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и потенциально опасными механизмами
Исследований действия препарата на способность вождения автотранспорта и управления механизмами не проводилось.
Пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов работ, требующих повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: опыт передозировки агомелатина ограничен, были замечены боль в области эпигастрия, сонливость, утомляемость, тревожное возбуждение, беспокойство, напряженность, головокружение, цианоз или недомогание.
У пациента, принявшего 2450 мг агомелатина, восстановление произошло спонтанно, без сердечно-сосудистых и других нарушений со стороны жизненно важных систем и органов.
Лечение: специфических антидотов для агомелатина не известно. Действия при передозировке должны заключаться в лечении клинических симптомов и проведении обычного мониторинга. Рекомендуется медицинское наблюдение в стационаре.
Форма выпуска и упаковка
По 10 или 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 2 или 10 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Les Laboratoires Servier Industrie (Ле Лаборатуар Сервье Индастри), Франция
или
Servier (Ireland) Industries Ltd (Сервье (Ирландия) Индастриз Лтд), Ирландия
Владелец регистрационного удостоверения
Les Laboratoires Servier (Ле Лаборатуар Сервье), Франция
Дәрілерді жеткізу
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
