Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
ЭСТРОЖЕЛЬ®
Торговое название
Эстрожель®
Международное непатентованное название
Эстрадиол
Лекарственная форма
Гель трансдермальный 0,60 мг/г
Состав
1 г геля содержит
активное вещество- эстрадиола гемигидрата (в пересчёте на эстрадиол) 0.60 мг
вспомогательные вещества: карбомер (карбопол® 980 NF), троламин (триэтаноламин), этанол 96 %, вода очищенная.
Описание
Прозрачный бесцветный гель с запахом спирта.
Фармакотерапевтическая группа
Половые гормоны и модуляторы половой системы. Эстрогены. Природные и полусинтетические эстрогены. Эстрадиол.
Код ATX G03CA03
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение.
Эстрожель представляет собой гель эстрадиола на спиртовой основе. При нанесении геля на кожу спирт быстро испаряется, позволяя эстрадиолу проникнуть в кровеносную систему. При этом большая часть эстрадиола попадает в системный кровоток сразу, а некоторое его количество задерживается в подкожной клетчатке и высвобождается в системный кровоток постепенно.
Системная абсорбция эстрадиола при трансдермальном применении препарата составляет около 10% от используемой дозы. Период полувыведения эстрадиола из плазмы (T ½) около 1 часа. Плазменный клиренс метаболитов варьирует в диапазоне 650 - 900 л /день/м².
В первые часы после использования Эстрожеля® уровни эстрадиола достигают значений, прямо пропорциональных дозе и площади нанесения.
Концентрации эстрадиола в сыворотке определялась экспериментально через 24 часа при ежедневном применении 2,5 г или 5 г геля на участке кожи 750 см² и составили в среднем 75 пг/мл и 98 пг/мл соответственно. Индивидуальные различия между пациентами находились в диапазоне от 42 пг/мл до 122 пг/мл для 2,5 г геля и от 67 пг/мл до 160 пг/мл для 5 г геля. В среднем уровни эстрадиола оставались стабильными и сопоставимыми в течение 72 часов при ежедневном применении геля, в том числе при использовании в течение шести последовательных циклов.
Уровни эстрадиола в крови остаются стабильными даже после нескольких месяцев применения препарата (индивидуальные различия составляют около 11%).
Трансдермальный путь введения эстрадиола исключает эффект первичного прохождения через печень: физиологическое соотношение уровней циркулирующего эстрадиола E2 и эстрона E1 находится в диапазоне 0,78 – 0,97 (близком к единице) и сопоставимо с таковым, наблюдаемым до менопаузы.
Метаболизм.
Эстрадиол метаболизируется главным образом в печени до эстриола, эстрона и их конъюгированных метаболитов (глюкуронидов, сульфатов). Эти метаболиты подвергаются кишечно-печёночной рециркуляции.
После прекращении терапии уровни эстрадиола в сыворотке и концентрации конъюгированного эстрадиола в моче возвращаются к исходным значениям примерно через 76 часов.
Фармакодинамика
Системная абсорбция 17β-эстрадиола через кожу восполняет дефицит эстрогенов у женщин с естественной менопаузой и после овариоэктомии, уменьшая выраженность климактерических расстройств, таких как "приливы", повышенное ночное потоотделение, атрофические изменения мочеполовых путей (атрофический вульвовагинит, диспареуния, недержание мочи), психоэмоциональные нарушения.
Препарат оказывает эстрогенный эффект на основные органы-мишени (яичники, эндометрий, молочные железы, гипотоламус, гипофиз, эпителий влагалища, мочеиспускательный канал, печень) подобно действию эндогенных эстрогенов в фолликулярной фазе менструального цикла.
Клиническая эффективность препарата Эстрожель® при лечении менопаузальных симптомов сравнима с таковой при приеме эстрогенов внутрь.
Эстрадиол способствует снижению концентрации общего холестерина без изменения соотношения холестерин/ЛПВП, оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.
Эстрадиол предупреждает потерю костной массы, связанную с естественной менопаузой или овариэктомией. Дефицит эстрогенов в период постменопаузы ассоциируется со снижением минеральной плотности костной массы (МПКМ). Эффект эстрогенов на МПКМ является дозозависимым и продолжается, по-видимому, до тех пор, пока проводится заместительная гормональная терапия (ЗГТ). После отмены ЗГТ МПКМ начинает снижаться с такой же скоростью, как и до начала ее проведения. Данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования "Инициатива во имя здоровья женщин" (WHI) и мета-анализ клинических исследований показали, что ЗГТ только эстрогенами или эстрогенами в сочетании с гестагенами у здоровых женщин в период постменопаузы снижает риск переломов бедра, позвоночника и других остеопоротических переломов. Имеются также ограниченные данные о том, что ЗГТ может предотвратить переломы костей у женщин с низкой МПКТ и/или установленным остеопорозом.
Показания к применению:
- заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов; лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или хирургической менопаузой;
- профилактика остеопороза в постменопаузе женщин с высоким риском переломов при непереносимости или наличии противопоказаний к другим препаратам для профилактики остеопороза.
Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.
Способ применения и дозы
Эстрожель® применяют наружно в непрерывном или циклическом режиме. Доза препарата подбирается индивидуально.
Минимальная эффективная доза для лечения менопаузальных симптомов составляет 1,25 г геля (0,75 мг эстрадиола) 1 раз в день в течение 21-28 дней в месяц. Для начала и продолжения терапии минимальная эффективная доза должна применяться в течение непродолжительного времени.
При использовании геля в форме флакона при одном нажатии на помпу-дозатор высвобождается 1,25 г геля (0,75 мг эстрадиола).
Средняя суточная доза составляет 2,5 г геля в день, что соответствует 2 нажатиям на помпу-дозатор (1,5 мг эстрадиола).
Применение геля: перед использованием необходимо снять колпачок с флакона и сильно нажать на помпу-дозатор, подставив другую руку для сбора геля. Доза, которая высвобождается при первом нажатии, может быть неточной, поэтому рекомендуется ее выбросить. Флакон рассчитан на 64 нажатия. После 64 нажатий количество геля, которое высвобождается при одном нажатии, может быть меньше, чем нужно, поэтому не рекомендуется использовать флакон после 64 нажатий на помпу-дозатор.
Применение препарата Эстрожель® без добавления гестагена возможно только у женщин с удаленной маткой.
У женщин с сохраненной (интактной) маткой лечение эстрогенами без прикрытия гестагеном не рекомендуется из-за возможного риска гиперплазии и дисплазии эндометрия.
- Лечение женщин в перименопаузе должно проводиться как минимум в течение трех недель подряд с последующим перерывом в течение одной недели в сочетании с пероральным прогестероном, который назначают на 12-14 дней (при 28 дневном цикле). Лечение возможно проводить также с 1 по 25 день месяца в сочетании с пероральным прогестероном. Во время недельного перерыва могут возникнуть кровотечения, обусловленные снижением уровня гормонов. Рекомендуется применять только те гестагены, использование которых разрешено в сочетании с эстрогенами.
- у женщин в постменопаузе лечение эстрогенами в сочетании с гестагенами проводится в непрерывном режиме.
- длительная монотерапия эстрогенами в непрерывном режиме показана женщинам после гистерэктомии. При отсутствии эндометриоза в анамнезе добавление гестагена женщинам с удаленной маткой не рекомендуется.
В зависимости от клинической симптоматики после 2-3 циклов лечения проводится коррекция дозировки:
- при появлении симптомов гиперэстрогении, таких как чувство напряжения в молочных железах, чувство вздутия в области живота и таза, тревога, нервозность, агрессивность, необходимо снижение дозы.
- при симптомах гипоэстрогении, таких как сохраняющиеся приливы, сухость слизистой оболочки влагалища, головная боль, нарушения сна, астения, склонность к депрессии, доза должна быть увеличена.
Если пациентка забыла нанести гель вовремя, следует сделать это как можно скорее, однако не позднее 12 часов с момента последнего использования. Если прошло более 12 часов, следует дождаться очередного приема. При нерегулярном применении препарата (пропущенные дозы) могут возникнуть прорывные кровотечения и мажущие кровянистые выделения.
Гель наносится пациенткой самостоятельно, утром или вечером, желательно в одно и тоже время - тонким слоем на чистую, сухую, неповрежденную кожу живота, поясничной области, плеч или предплечий до полного всасывания.
Не следует массировать место нанесения геля. Избегать попадание геля на область молочных желез, а также слизистую вульвы или влагалища.
Нанесение считается правильным и эффективным, если гель всасывается полностью в течение 2-3 минут.
Если липкая консистенция сохраняется более 5 минут после нанесения, значит гелем покрыта слишком маленькая поверхность кожи. В следующий раз нанесите гель на более обширный участок кожи.
Следует вымыть руки сразу же после нанесения геля.
Побочные действия
Возможные побочные реакции при проведении заместительной гормональной терапии, нежелательные реакции перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100):
Часто
- нервозность, депрессия
- головная боль
- боли в области живота, кишечная колика, вздутие живота, тошнота, рвота
- мышечные судороги, боли в конечностях
- дисменорея, меноррагии, кровотечения (мажущие кровяные выделения), нарушения менструального цикла, лейкорея
Нечасто
- мигрень, головокружение, сонливость
- тромбоз поверхностных или глубоких вен, тромбофлебит
- отклонение от нормы функциональных проб печени, аденомы печени, холелитиаз
- кожная сыпь, зуд, хлоазма
- артралгия
- доброкачественные опухоли молочных желез, полипы эндометрия, увеличение размеров миомы матки, эндометриоз, мастодиния, обострение эстроген-зависимых опухолей
- периферические отеки, задержка натрия, ощущение вздутия, изменения массы тела
Противопоказания
- повышенная чувствительность к эстрадиолу или любому компоненту препарата;
- рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе);
- эстрогенозависимые злокачественные опухоли (диагностированные, по- дозреваемые или в анамнезе), например, рак эндометрия;
- кровотечения из половых путей неясной этиологии;
- нелеченная гиперплазия эндометрия;
- идиопатическая венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия)
- диагностированные нарушения свертывающей системы крови (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина)
- острые или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические заболевания (например, стенокардия, инфаркт миокарда)
- острые заболевания печени или болезни печени в анамнезе, если результаты функциональных проб печени не вернулись к норме;
-порфирия
-беременность и период лактации.
Лекарственные взаимодействия
В стандартных дозах препарат Эстрожель® не вызывает чрезмерной стимуляции печеночных ферментов: не оказывает неблагоприятного воздействия на липидный баланс, факторы свертывания (активность фибриногена, антитромбина III), циркулирующие уровни ренина и глобулина, связывающего половые стероиды, в связи с чем не оказывает гипертриглицеридемического, диабетогенного или гипертензивного действия.
Метаболизм эстрогенов может повышаться при одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени, в частности ферментов цитохрома Р450, к которым относятся противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, мепробамат, фенилбутазон) и некоторые антимикробные средства (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
Ритонавир и нелфинавир, также являющиеся мощными ингибиторами, при совместном применении со стероидными гормонами, напротив, проявляют индуцирующий эффект.
Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут индуцировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.
Трансдермальный путь введения эстрогенов позволяет избежать эффекта первичного прохождения через печень, благодаря чему трансдермальные эстрогены подвергаются меньшему воздействию индукторов микросомальных ферментов печени, чем пероральные.
В клинической практике повышенный метаболизм эстрогенов может привести к снижению эффекта и изменению характера маточных кровотечений.
Особые указания
ЗГТ следует назначать только для лечения симптомов постменопаузы, которые отрицательно влияют на качество жизни. Во всех случаях не реже одного раза в год необходимо проводить тщательную оценку соотношения риска и пользы проводимой терапии и продолжать ЗГТ до тех пор, пока польза превышает риски.
Данные относительно рисков, связанных с проведением ЗГТ с целью лечения преждевременной менопаузы, ограничены. Однако, учитывая низкий уровень абсолютного риска ЗГТ у молодых женщин, соотношение пользы и риска для этих женщин может быть более благоприятным, чем у женщин более старшего возраста.
Медицинское обследование и наблюдение:
Перед началом или повторным назначением ЗГТ необходимо собрать и принять во внимание полный личный и семейный анамнез пациентки, провести медицинское обследование (в том числе обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления противопоказаний и соблюдения мер предосторожности при применении препарата. Во время лечения рекомендуется проводить периодическое обследование; частота и методы, входящие в него, определяются индивидуально для каждой пациентки.
Женщин следует информировать о том, о каких изменениях в млочных железах они должны сообщать своему доктору или медсестре.
Исследования, включая маммографию, должны проводиться в соответствии с применяемыми в настоящее время методами скрининга и быть адаптированы к индивидуальным клиническим потребностям каждой пациентки.
Состояния, требующие наблюдения
При наличии любого из следующих состояний в настоящее время, в прошлом и/или при обострении таковых во время беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача. Необходимо учитывать вероятность рецидива или обострения данных состояний во время лечения препаратом Эстрожель при следующих состояниях: лейомиома матки, эндометриоз, наличие факторов риска эстрогенозависимых опухолей (рак молочной железы у родственников первой линии родства), гипертония, заболевания печени (в т.ч. аденома печени), сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии, заболевания желчного пузыря (в т.ч. холелитиаз), мигрень или сильная головная боль, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, бронхиальная астма, отосклероз.
При одновременном применении с гестагенами следует учитывать потенциальные противопоказания последних: беременность для прогестагенов с андрогенным действием, рак молочной железы, яичников или эндометрия.
С осторожностью применять при наличии рисков сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний коронарных артерий и /или цереброваскулярных заболеваний, которые повышаются в случае гипертонии и /или курении.
Выявление изменений при пальпации молочных желез требует дополнительного гинекологического обследования в любой момент проводимого лечения. Пациентке также следует обратиться к врачу в случае нерегулярных маточных кровотечений (кроме кровотечений отмены при циклическом режиме ЗГТ), головной боли и расстройств зрения, болезненного отека нижних конечностей или абдоминальной боли.
Основания для немедленной отмены терапии
Терапию следует отменить при выявлении противопоказаний и в следующих случаях:
- желтуха или ухудшение функции печени;
- значительное повышение кровяного давления;
- новые приступы головной боли по типу мигрени;
- беременность.
Гиперплазия и рак эндометрия
У женщин с интактной маткой риск гиперплазии и рака эндометрия повышается при применении эстрогенов в течение длительного времени. По имеющимся данным, риск развития рака эндометрия у женщин, получающих только эстрогены, возрастает в 2- 12 раз по сравнению с женщинами, не получающими эстрогены, в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогенов. После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться в течение как минимум 10 лет. Добавление гестагена в последние 12 дней месяца (при 28-дневном цикле) или непрерывная комбинированная эстроген-гестагенная терапия у женщин с неудаленной маткой снижает риск развития гиперплазии и рака эндометрия, ассоциированный с ЗГТ только эстрогенами.
В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения и мажущие кровянистые выделения. Если прорывные кровотечения или мажущие кровянистые выделения появляются после некоторого периода лечения или продолжаются после отмены терапии, необходимо провести исследование с целью выявления причин их возникновения, включая биопсию эндометрия для исключения злокачественного образования эндометрия.
ЗГТ с применением только эстрогенов может приводить к предраковой или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза.
В этой связи, у женщин, перенесших гистерэктомию в связи с эндометриозом, следует предусмотреть добавление гестагена к заместительной терапии эстрогеном, особенно при наличии у них резидуальных очагов эндометриоза.
Рак молочной железы
Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты, и, возможно, также препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген. Этот риск зависит от продолжительности ЗГТ.
Комбинированная эстроген – гестагенная ЗГТ.
Результаты рандомизированного плацебо – контролируемого исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) и эпидемиологических исследований указывают на повышение риска развития рака молочной железы у женщин, получавших комбинированные эстроген –гестагенные препараты для ЗГТ, который возникает приблизительно после 3 лет лечения.
Монотерапия эстрогенами
В исследовании WHI не было обнаружено повышения риска развития молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и получавших ЗГТ только эстрогеном. В наблюдательных исследованиях сообщается преимущественно о небольшом риске диагностирования рака молочной железы, который существенно ниже, чем у женщин, получающих комбинированную эстроген- гестагенную терапию.
Дополнительный риск возникает после нескольких лет лечения и возвращается к исходному уровню нормализуется до исходного уровня, как правило, в течение 5 лет после прекращения лечения.
ЗГТ, в частности комбинированная эстроген-гестагенная терапия, приводит к повышению плотности маммографических изображений, что может препятствовать радиологической диагностике рака молочных желез.
Рак яичников
Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные при проведении крупного мета-анализа, указывают на незначительное повышение риска у женщин, получающих ЗГТ только эстрогеном или, как в случае комбинированной эстроген-гестагенной терапии, риска становится очевидным в течение 5 лет использования и уменьшается со временем после отмены лечения.
Другие исследования, включая исследование WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ может представлять аналогичный или меньший риск.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)
ЗГТ ассоциируется с 1,3- 3 кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии, в частности тромбоза глубоких вен и легочной тромбоэмболии. Вероятность развития ВТЭ наиболее высока в первый год ЗГТ, чем в последующие годы.
Пациенты с известными тромбофилическими нарушениями подвержены повышенному риску развития ВТЭ, и ЗГТ может усугубить этот риск. В этой связи, для данных пациентов ЗГТ противопоказана.
Общепризнанные факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный или семейный анамнез, применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные оперативные вмешательства, длительную иммобилизацию, ожирение (ИМТ> 30 кг/м2), беременность/ послеродовый период, системную красную волчанку (СКВ), злокачественные новообразования. Единого мнения относительно возможного влияния варикозной болезни вен на риск ВТЭ не существует.
Для всех пациентов в послеоперационный период необходимо предусмотреть профилактические меры с целью предотвращения ВТЭ. Если после планового хирургического вмешательства предполагается длительная иммобилизация, за 4- 6 недель до оперативного вмешательства рекомендуется временно прекратить ЗГТ. Лечение не возобновляется до момента полного восстановления подвижности у пациента.
Для женщин, не имеющих ВТЭ в анамнезе, но имеющих родственников первой линии родства, перенесших тромбозы в молодом возрасте, после тщательного консультирования относительно возможных ограничений может быть предложен скрининг (при скрининге выявляется лишь некоторые тромбофилические расстройства).
Если у пациента выявлено тромбофилическое расстройство, проявлявшееся тромбозами у членов семьи, или серьезный дефект (например, дефицит антитромбина, протеина S или протеина C, либо их сочетание), проведение ЗГТ противопоказано.
Пациентам, принимающим длительное время антикоагулянты, требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска ЗГТ.
Если в начале лечения развивается ВТЭ, терапию следует прекратить.
Пациентам необходимо указать на необходимость немедленно связаться с врачом при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (болезненный отек ноги, внезапная боль в груди, затрудненное дыхание).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В ходе рандомизированных контролируемых исследований не было получено данных, что ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами или только эстрогенами оказывает профилактическое действие в отношении инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее.
Комбинированная эстроген-гестагенная терапия
При использовании эстроген-гестагенной комбинированной терапии отмечается незначительное повышение относительного риска ИБС.
Поскольку абсолютный риск развития ИБС в значительной степени зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением комбинированной эстроген-гестагенной терапии у здоровых женщин в возрасте, близком к наступлению менопаузе, крайне мало, однако с возрастом увеличивается.
Монотерапия эстрогенами
В рандомизированных контролируемых исследованиях не было получено данных о повышении риска ИБС у женщин, перенесших гистерэктомию и применявших ЗГТ, содержащую только эстрогены.
Ишемический инсульт
ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами и только эстрогенами связана с повышением риска развития ишемического инсульта почти в 1,5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом и в зависимости от времени наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск развития инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом.
Другие состояния
- Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме, поэтому, пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением.
- женщинам с гипертриглицеридемией при проведении ЗГТ необходимо тщательное наблюдение, так как у пациенток этой группы описаны редкие случаи резкого повышения уровня триглицеридов в плазме крови на фоне применения эстрогенов, приводящие к развитию панкреатита.
- эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы. Концентрации свободных Т4 и Т3 изменяются.
В сыворотке крови могут повышаться концентрации других белков, например, кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что, соответственно, приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидных гормонов. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно повышение уровня других белков плазмы крови (ангиотензиногена (субстрата ренина), α-1-антитрипсина, церулоплазмина).
- ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существуют некоторые свидетельства о возможном повышении риска деменции у женщин, которые начинают использовать комбинированную ЗГТ или терапию только эстрогенами после 65 лет.
Период беременности и лактации
Эстрожель® не назначается во время беременности. При наступлении беременности и, если таковая предполагается, лечение следует немедленно прекратить. Угроза выкидыша и подавление лактации не являются показаниями к назначению эстрогенов.
Результаты большинства эпидемиологических исследований подтверждают отсутствие тератогенного или фетотоксического эффекта у женщин, непреднамеренно подвергшихся воздействию терапевтических доз эстрогенов.
Эстрожель® не назначается в период грудного вскармливания.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами
Эстрожель не влияет на способность управлять транспортным средством и работы с потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Симптомы: боль в молочных железах, кровотечение, раздражительность.
Симптомы, как правило, исчезают при уменьшении объема наносимого геля.
Форма выпуска и упаковка
По 80 г препарата во флаконе из полипропилена с помпой-дозатором и полипропиленовой крышкой. Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °C
Хранить в недоступном для детей месте!
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель/упаковщик
Безен Мэньюфекчуринг Белджиум СА, Бельгия
Наименование и страна держателя регистрационного удостоверения
Безен Хелскеа СА, Бельгия
...
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
