Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства
Фангифлю
Торговое название
Фангифлю
Международное непатентованное название
Флуконазол
Лекарственная форма
Капсулы
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество - флуконазол 150 мг
вспомогательные вещества: лактоза, крахмал, кремния диоксидколлоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат
состав оболочки капсулы: флоксин В, солнечный закат желтый,титана диоксид (Е 171), желатин
Описание
Твердая желатиновая капсула № 2, состоящая из корпуса белогоцвета и крышечки розового цвета.
Содержимое капсулы представляет собой порошок белого илипочти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковые препаратыдля системного применения. Производные триазола.
Код АТС J02AC01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция - высокая (пища не влияет на скорость всасывания),биодоступность – 90 %. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) вплазме после приема внутрь натощак 150 мг – 0,5-1,5 ч и максимальнаяконцентрация (Cmax) в плазме составляет 90 %.
Связь с белками плазмы - 11-12 %. Концентрация в плазменаходится в прямой зависимости от дозы. Равновесная концентрация вещества (Css)в крови достигается к 4-5 дню приема (при приеме 1 раз в сутки). Введение"ударной" дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточнуюдозу, позволяет достичь концентрации, соответствующей 90 % Css, ко 2 дню.Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества вгрудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкостианалогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секретедостигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне неменее 24 ч. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковомменингите концентрация в СМЖ составляет около 85 % от таковой в плазме. Впотовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление)достигаются концентрации, превышающие сывороточные. После приема внутрь 150 мгна 7 день концентрация в роговом слое кожи – 23,4 мкг/г, а через 1 неделю послеприема второй дозы – 7,1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 месяцевприменения в дозе 150 мг 1 раз в неделю – 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г впораженных ногтях. Объем распределения приближается к общему содержанию воды ворганизме.
Период полувыведения (T1/2) - 30 ч. Является ингибиторомизофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущественно почками (80 % - внеизмененном виде, 11 % - в виде метаболитов). Клиренс флуконазолапропорционален клиренсу креатинина (КК).
Фармакокинетика флуконазола существенно зависит отфункционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость междуT1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазмеснижается на 50 %.
Фармакодинамика
Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичнымдействием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома P450.Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличиваетпроницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.
Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома P450грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнениис итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степениподавляет зависимые от цитохрома P450 окислительные процессы в микросомахпечени человека). Не обладает антиадрогенной активностью.
Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candidaspp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcusneoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporumspp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomycesdermatitides, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).
Показания к применению
- системные поражения, вызванные грибами Cryptococcus,включая менингит, сепсис, инфекции легких и кожи, как у больных с нормальнымиммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч.у больных СПИДом, при трансплантации органов); профилактика криптококковойинфекции у больных СПИДом
- генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированныйкандидоз (с поражением эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания,глаз и мочеполовых органов), в т.ч. у больных, получающих курс цитостатическойили иммунодепрессивной терапии, а также при наличии др. факторов, предрасполагающихк их развитию
- кандидоз слизистых оболочек: полости рта, глотки,пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кожно-слизистый ихронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубныхпротезов)
- генитальный кандидоз: вагинальный (острый ирецидивирующий), баланит
- профилактика грибковых инфекций у больных созлокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии; профилактикарецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом
- микозы кожи: стоп, тела, паховой области, онихомикоз,отрубевидный лишай, кожные кандидозные инфекции
- глубокие эндемические микозы (кокцидиоидоз, споротрихоз игистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом.
Способ применения и дозы
Препарат Фангифлюследует принимать внутрь.
Взрослым для профилактики рецидивов орофарингеальногокандидоза у больных СПИДом после завершения полного курса первичной терапии -по 150 мг 1 раз в неделю.
При вагинальном кандидозе - 150 мг однократно. Для снижениячастоты рецидивов используют 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4-12 месяцев.
При баланите, вызванном Candida, - 150 мг в суткиоднократно.
При поражениях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, кожипаховой области, и кандидозах - 150 мг 1 раз в неделю, длительность лечения - 2-4 недели (до 6 недель примикозах стоп).
При отрубевидном лишае - 300 мг (2 капсулы по 150 мг) 1 разв неделю в течение 2 недель, некоторым больным требуется третья доза 300 мг (2капсулы по 150 мг) в неделю, в то время как в части случаев оказываетсядостаточным однократный прием 300 мг.
При онихомикозе - 150 мг 1 раз в неделю; лечениепродолжается до смены инфицированного ногтя. Для повторного роста ногтей напальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно.
У больных пожилоговозраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычногорежима дозирования препарата. Больным с почечной недостаточностью (КК менее 50мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже:
при КК более 50 мл/мин назначают обычную суточную дозу,
при КК 11-50 мл/мин – 50 % рекомендуемой дозы или обычнуюдозу 1 раз в 2 дня;
больным, находящимся на гемодиализе, - 1 дозу после каждогодиализа.
У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препаратаследует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) всоответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.
Побочные эффекты
- тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменениевкуса, диспепсия, сухость во рту, рвота, редко - нарушение функции печени(желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности аланин-аминотрансферазы(АЛТ), аспартат-аминотрансферазы (АСТ), билирубина и щелочной фосфотазы (ЩФ),гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. с летальным исходом
- головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, редко– судороги, параестезия
- лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз
- кожная сыпь, редко - мультиформная экссудативная эритема(в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдромЛайелла), анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица,крапивница, зуд кожи, дерматит)
- увеличение продолжительности интервала Q-T,мерцание/трепетание желудочков
- нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия,гипертриглицеридемия, гипокалиемия
- вертиго
- повышенное потоотделение
- миалгия
- усталость, недомогание, слабость, повышение температурытела
- тремор.
Противопоказания
- гиперчувствительность к флуконазолу и другим азольнымпротивогрибковым лекарственным средствам (ЛС) в анамнезе
- одновременный прием терфенадина (на фоне постоянногоприема флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более)
- одновременный прием астемизола, эритромицина, пимозид ихинидина, цизапридина
- одновременный прием
- беременность и период лактации
- детский и подростковый возраст до 18 лет
С осторожностью
- печеночная недостаточность,
- появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентовс поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковымиинфекциями
- одновременный прием терфенадина и флуконазола в дозе менее400 мг в сутки
- потенциально проаритмогенные состояния у пациентов смножественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушенияэлектролитного баланса, одновременный прием ЛС, вызывающих аритмии).
Лекарственное взаимодействие
Фангифлю является мощным ингибитором изофермента цитохромаР450 (CYP) и умеренным ингибиторм фермента CYP3А4. Кроме взаимодействий,указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций другихсоединений, метаболизирующихся ферментом CYP2С9 и CYP3А4 при одновременном применении сФангифлю. Поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этихкомбинаций, а за больными необходим тщательный контроль. Фермент ингибирующеедействие Фангифлю сохраняется 4-5 дней после прекращения лечения Фангифлюомиз-за продолжительного периода полувыведения.
Одновременный прием с Альфентанилом пиводит к снижениюклиренса и объема распределения, а также удлинению периода полувыведенияальфентанила.
Повышает эффективность кумариновых антикоагулянтов(увеличение протромбинового времени; варфарина - в среднем на 12 %),концентрацию зидовудина (увеличение побочных эффектов зидовудина), циклоспорина(при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки), рифабутина (приодновременном применении описаны случаи увеита) и фенитоина в клиническизначимой степени (при сочетанном применении необходим контроль концентрациифенитоина в плазме).
Удлиняет T1/2 теофиллина и увеличивает риск развитияинтоксикации (необходима коррекция его дозы).
Повышает концентрацию мидазолама - повышение рискапсихомоторных эффектов (более выражено при применении флуконазола внутрь, чемв/в); такролимуса - риск нефротоксичности.
При одновременном приеме с производными сульфонилмочевины(хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) следует периодическиконтролировать концентрацию глюкозы в крови и, если необходимо, производитькоррекцию дозы гипогликемических лекарственных средств (т.к. флуконазолудлиняет T1/2).
Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола вплазме на 40 %, рифампицин уменьшает T1/2 на 20 % иплощадь под кривой концентрация-время (AUC) - на 25 %. У больных, получающихсопутствующую терапию рифампицином, необходимо увеличение дозы Фангифлю.
Терфенадин и цизаприд повышают риск возникновения аритмий,включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de pointes).
Триазолам (однократная доза) повышает AUC на 50%, Сmax на 20-32% и T1/2 на 25-30%, из-заингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться коррекция дозытриазолама.
Фангифлю ингибирует метаболизм карбамазепина и повышаетконцентрацию последнего в сыворотке на 30%. Может потребоваться коррекция дозыкарбамазепина в зависимости от измерений концентрации/эффекта.
Блокаторф кальциевых каналов: Некоторые антогонистыкальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин)метаболизируется ферментом CYP3А4. Фангифлю может повышать системноевоздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторингпобочные действия препаратов.
Целекоксиб: во время сопутствующей терапии Фангифлюом (200мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), Сmaxи AUC целекоксиба увеличились на 68% и 134%, соответственно.
Фентанил: Фангифлю задержиает элиминацию фентанила.Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности.
Галофантрин: Фангифлю может повышать концентрациюгалофантрина в плазме из-за ингибирующего эффекта на CYP3А4.
Ингибиторы гидрооксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы(ГМГ-КоА-редуктазы): увеличение риск развития миопатии и острого некроза скелетныхмышц (рабдомиолиз), когда Фангифлю назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируютсячерез CYP3А4, такие как аторваститин и симвастатин, или через CYP2С9, такие как флувастатин. Если необходимасопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомовмиопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровнякреатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазыследует прекратить, если наблюдается повышение уровня креатинкиназы, илидиагностирована или подозреваетсяразвитие миопатии/ рабдомиолиза.
Лозартан: Фангифлюингибирует метаболизм лозартана и его активного метаболита (Е 31 74), которыйотвечает за антагонизма рецепторов ангиотензина II. У пациентов необходимо контролировать артериальное давление.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП):
Сmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%,соответственно, при одновременном назначении с Фангифлюом по сравнению смонотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологическиактивного изомера [S-(+)-ибупрофен] были увеличены на 15% и 82%,соответственно, когда Фангифлю назначался одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению смонотерапией последнего.
Фангифлю может усилить системное воздействие других НПВП,которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам,мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие итоксичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Пероральные контрацептивы: не было отмечено существенноговлияния дозы Фангифлю 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточнойдозе 200мг, AUC (площади под кривой концентрация-время) этинилэстрадиола и левоноргестрела былиувеличены на 40% и 24%, соответственно. Таким образом, многократное применение Фангифлюв таких дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированныхпероральных противозачаточных препаратов.
Саквинавир: Фангифлю увеличивает AUC саквинавира примерно на50%, Cmax примерно на 55% и уменьшаетклиренс саквинавира примерно на 50% за счет ингибирования печеночногометаболизма саквинавира посредством CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина.Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус: Фангифлю увеличивает плазменную концентрациюсиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимусапосредством CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может использоваться прикоррекции дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта / концентрации.
Витамин А: Эту комбинацию можно использовать, но пациентовследует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременноеприменение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 день, затем200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального Фангифлю (400 мг в1-й день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличениюконцентрации и AUC вориконазола всреднем на 57% (90% C1: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%), соответственно. Одновременное назначениевориконазола и Фангифлю в любой дозе не рекомендуется.
Исследования взаимодействия пероральных форм Фангифлю приего одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также послетотального облучения тела для пересадки костного мозга показали, что этифакторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание Фангифлю.
Особые указания
Лечение необходимо продолжать до появленияклинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводитк рецидивам.
Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева илидр. лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующаякоррекция фунгицидной терапии.
В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функциюпочек и печени. При возникновении нарушений функции почек и печени следуетпрекратить прием препарата.
Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо,симптомы исчезают после прекращения терапии.
На фоне приема препарата у больных отмечались редкие случаиразвития эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона итоксический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом и злокачественныминовообразованиями более склонны к развитию тяжелых кожных реакций приприменении многих препаратов. При появлении у пациента во время леченияповерхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применениемфлуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов синвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать иотменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.
Необходим контроль протромбинового индекса при одновременномприменении с антикоагулянтами кумаринового ряда.
Рекомендуется осуществлять контроль концентрациициклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. у больных спересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг в сутки приводит кмедленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.
Передозировка
Симптомы: усиление побочных действий (галлюцинации,параноидальное поведение и т.д.).
Лечение: симптоматическое - промывание желудка,форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазмеприблизительно на 50 %.
Форма выпуска и упаковка
По 1 капсуле в контурной ячейковой упаковке из фольгиалюминиевой и пленки поливинилхлоридной.
По 1 контурной упаковке вместе с инструкцией по медицинскомуприменению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше25 °С.
Хранить в недоступном месте для детей!
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
