Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства ЗУЛЬБЕКС® Торговое название ЗУЛЬБЕКС® Международное непатентованное название Рабепразол Лекарственная форма Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 10 мг и 20 мг Состав Одна таблетка содержит активное вещество - рабепразол натрия 10.0 мг (эквивалентно рабепразолу 9.420 мг) или 20.0 мг (эквивалентно рабепразолу 18.850 мг), вспомогательные вещества: маннитол, магния оксид легкий, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, магния стеарат, состав оболочки: этилцеллюлоза, магния оксид легкий, гипромеллозы фталат, диацетилированные моноглицериды, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172). Описание Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленоч- ной оболочкой оранжево-розового цвета, с фаской (для дозировки 10 мг). Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневато-желтого цвета (для дозировки 20 мг). Фармакотерапевтическая группа Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального ре-флюкса. Ингибиторы протонового насоса. Код АТС А02ВС04 Фармакологические свойства Фармакокинетика ЗУЛЬБЕКС® представляет собой таблетки рабепразола натрия, покрытые ки-шечнорастворимой (устойчивой в желудке) оболочкой. Такая форма обуслов-лена неустойчивостью рабепразола в кислой среде. Поэтому всасывание ра-бепразола начинается в кишечнике. Ни пища, ни время приёма препарата не влияют на всасывание рабепразола натрия. Клинически значимых взаимодей-ствий с пищей нет. Всасывание быстрое; максимальные плазменные концентрации рабепразола до-стигаются примерно через 3,5 часа после приёма дозы 20 мг. Максимальные плазменные концентрации рабепразола (Cmax) и площадь под кривой «концен-трация-время» (AUC) имеют линейный характер в диапазоне доз от 10 мг до 40 мг. Абсолютная биодоступность перорально принятой дозы 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет примерно 52%, в большей степени за счёт пресистемного метаболизма. Время полувыведения из плазмы составляет примерно один час (от 0,7 до 1,5 часов), а общий клиренс – 283 ± 98 мл/мин. С белками плазмы рабепразол связывается примерно на 97%. Метаболизм и выведение Рабепразол натрия, как и другие представители класса ингибиторов протонной помпы, метаболизируется в печени с участием цитохрома P450 (CYP450). Рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP450 (CYP2C19 и CYP3A4). Рабепразол в ожидаемых плазменных концентрациях не подавляет и не стимулирует CYP3A4. Основными метаболитами, обнаруживаемыми в плазме, являются тиоэфир (M1) и карбоксильная кислота (M6), а сульфоновый (M2), десметил-тиоэфир (M4) и коньюгат с меркаптуриновой кислотой (M5) определяются в меньших количе-ствах. Только десметиловый метаболит (M3обладает малой антисекреторной активностью, но он не определяется в плазме. После однократного перорального приёма 20 мг неизменённый препарат в моче не обнаруживается. Примерно 90% принятой дозы выводится с мочой в форме двух метаболитов: коньюгата с меркаптуриновой кислотой (M5) и карбоксиль-ной кислоты (M6), и ещё в форме двух неизвестных метаболитов. Остальная часть введённого препарата выводится фекалиями. Пол С учётом поправок на рост и массу тела не выявлено половых различий в фар-макокинетических параметрах рабепразола в дозе 20 мг. Нарушение функции почек У пациентов со стабильной конечной стадией почечной недостаточности, тре-бующей гемодиализа (клиренс креатинина  5 мл/мин/1,73 м2) распределение рабепразола было очень сходным с распределением у здоровых добровольцев. AUC и Cmax у таких пациентов было примерно на 35% ниже соответствующих показателей у здоровых добровольцев. Среднее время полувыведения рабепра-зола составило 0,82 часов у здоровых добровольцев, 0,95 часов у пациентов на фоне гемодиализа и 3,6 часа – после гемодиализа. Клиренс препарата у пациен-тов с заболеваниями почек, требующих поддерживающего гемодиализа, был примерно в два раза больше, чем у здоровых добровольцев. Нарушение функции печени После однократного введения 20 мг рабепразола пациентам с хроническими лёгкими или умеренными заболеваниями печени в два раза увеличилась AUC, и в 2-3 раза увеличилось время полувыведения рабепразола по сравнению со здо-ровыми добровольцами. Однако после ежедневного приёма дозы в 20 мг в тече-ние 7 дней AUC увеличилась только в 1,5 раза, а Cmax – только в 1,2 раза. Время полувыведения рабепразола у пациентов с заболеваниями печени составило 12,3 часа по сравнению с 2,1 часа у здоровых добровольцев при клинически сопоста-вимом фармакодинамическом ответе (контроль pH желудка). Пожилые У пожилых несколько уменьшено выведение рабепразола. После приёма в тече-ние 7 дней рабепразола натрия в суточной дозе 20 мг AUC увеличилась при-мерно в два раза, а Cmax возросла на 60% , t½ было увеличено на 30% по сравне-нию со здоровыми молодыми добровольцами. Однако признаков накопления рабепразола не выявлено. Полиморфизм CYP2C19 После приёма в течение 7 дней пероральной дозы рабепразола 20 мг у людей с замедленным CYP2C19 -метаболизмом AUC и t½ были примерно в 1,9 и 1,6 раз выше соответствующих параметров у лиц с активным метаболизмом, в то время как Cmax увеличилась только на 40%. Фармакодинамика ЗУЛЬБЕКС® принадлежит к классу антисекреторных препаратов, замещённых бензимидазолов, которые подавляют желудочную секрецию путём ингибирова-ния фермента H+/K+-АТФ-азы (протонной помпы). Эффект препарата зависит от дозы и приводит к подавлению базальной и стимулированной секреции соляной кислоты в желудке, независимо от стимулирующих факторов. Будучи слабым основанием, ЗУЛЬБЕКС® быстро всасывается во всех дозировках и накаплива-ется в кислой среде париетальных клеток желудка. ЗУЛЬБЕКС® конвертируется в сульфенамидную форму путём протонизации и потом взаимодействует с до-ступными молекулами цистеина протонной помпы. После перорального приёма ЗУЛЬБЕКС® в дозировке 20 мг антисекреторный эффект начинает развиваться в течение 1 часа, достигая максимума через 2-4 ча-са. Подавление базальной и стимулированной пищей секреции соляной кислоты в желудке через 23 часа после приёма первой дозы рабепразола натрия состав-ляет 69% и 82%, соответственно, и длится до 48 часов. Ингибирующий эффект рабепразола натрия в отношении секреции соляной кислоты при приёме повтор-ных доз несколько увеличивается, достигая равновесного состояния через 3 дня. После отмены препарата секреторная активность желудка восстанавливается че-рез 2-3 дня. Влияние на сывороточный гастрин При длительном приеме (до 43 месяцев) ЗУЛЬБЕКС® в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки уровни гастрина в сыворотке увеличиваются в первые 2 - 8 недель приёма, отражая подавляющее действие на секрецию кислоты, а затем остаются стабильными при продолжении терапии. Показатели концентраций га-стрина возвращались к исходным значениям обычно в течение 1-2 недель после отмены терапии. Биопсийные образцы из антральной части и дна желудка, принимавших ра-бепразол на протяжении до 8 недель и 36 месяцев терапии, не выявили измене-ний в ECL-клеточном и гистологическом строении, степени гастрита, частоте развития атрофического гастрита, интестинальной метаплазии или распростра-нённости инфицирования H. pylori. Прочие эффекты Системные эффекты рабепразола натрия в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем на сегодняшний день не выявлены. Перораль-ный прием ЗУЛЬБЕКС® в дозе 20 мг в течение 2 недель, не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен или циркулирующие уров-ни паратгормона, кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, холецисто-кинина, секретина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лю-тенизирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона или соматотропного гор-мона. ЗУЛЬБЕКС® не вступает в клинически значимые взаимодействия с амоксицил-лином и не оказывает негативного влияния на плазменные концентрации амоксициллина или кларитромицина при одновременном применении этих пре-паратов для эрадикации H. pylori из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Показания к применению - язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обостре-ния - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ): эрозивный рефлюкс эзофа-гит, симптоматическое лечение ГЭРБ (т.е. НЭРБ – неэрозивная рефлюксная болезнь) - синдром Золлингера-Элисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией - эрадикация Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью желудка или хроническим гастритом в комбинации с антибактериальными препаратами Способ применения и дозы Таблетки ЗУЛЬБЕКС® необходимо поглатывать целиком; их нельзя разжёвы-вать или разламывать. Взрослые, пожилые Язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки в стадии обострения: реко-мендуемая доза ЗУЛЬБЕКС® составляет 20 мг один раз в сутки, утром. У большинства пациентов активная язва 12-перстной кишки заживает в течение четырёх недель. Однако некоторым пациентам может потребоваться ещё 4 не-дели для полного заживления язвы. Активная доброкачественная язва желудка у большинства пациентов заживает в течение шести недель. Однако у небольшого количества пациентов для полного заживления может потребоваться ещё шесть недель. Эрозивно-язвенная или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ): ре-комендуемая доза ЗУЛЬБЕКС® для приёма внутрь при этом состоянии состав-ляет 20 мг один раз в сутки, на протяжении от четырёх до восьми недель. Длительная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (поддержива-ющая терапия ГЭРБ): При длительной терапии может применяться поддержи-вающая доза ЗУЛЬБЕКС® в дозе 20 мг или 10 мг один раз в сутки, в зависимо-сти от ответа пациента на лечение. Симптоматическая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни от умеренной до тяжёлой степени (симптоматическая ГЭРБ): 10 мг один раз в сутки у пациентов без эзофагита. Если за 4 недели не удаётся добиться контроля симптомов, необходимо провести дополнительное обследование пациента. По-сле улучшения состояния дальнейший контроль симптомов можно осуществ-лять приёмом 10 мг один раз в сутки по требованию. Синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией: рекомендуемая стартовая доза для взрослых составляет 60 мг один раз в сутки. Дозу можно увеличивать до 120 мг/в сутки в зависимости от индивидуальных потребностей пациента. Можно назначать су-точную дозу до 100 мг с однократным режимом приёма. Доза 120 мг может по-требовать кратного приёма, по 60 мг два раза в сутки. Терапия проводится до тех пор, пока существуют соответствующие клинические показания. Эрадикация H. pylori: Пациенты, инфицированные H. pylori , должны пройти эрадикационную терапию. Рекомендуются следующие комбинации препаратов курсом в 7 дней. ЗУЛЬБЕКС® в дозировке 20 мг два раза в сутки + кларитромицин 500 мг два раза в сутки и амоксициллин 1 г два раза в сутки. Если схемы эрадикации требуют приёма препаратов один раз в сутки, таблетки ЗУЛЬБЕКС® необходимо принимать утром, перед завтраком; и хотя ни время суток, ни пища не влияют на активность рабепразола натрия, такой режим при-ёма препарата способствует лучшей приверженности лечению. Нарушения функции печени или почек У пациентов с заболеваниями печени или почек коррекции дозы не требуется. Побочные действия Часто (³1/100 до <1/10): - бессонница - головная боль, головокружение - кашель, фарингит, ринит - диарея, рвота, тошнота, боль в животе, запоры, метеоризм - неспецифическая боль, боль в спине - астения, гриппоподобное заболевание Нечасто (³1/1,000 до <1/100): - нервозность - сонливость - бронхит, синусит - диспепсия, сухость во рту, отрыжка - сыпь, эритема - миалгия, судороги в ногах, артралгия - инфекции мочевого тракта - боль в груди, озноб, повышение температуры - повышение активности ферментов печени Редко: (³1/10000 до <1/1000): - нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз - реакции повышенной чувствительности (отёк лица, гипотензия, одышка), эритема, буллёзные реакции, обычно исчезающие после отмены препарата - анорексия - депрессия - расстройства зрения - гастрит, стоматит, изменение вкуса - гепатит, желтуха, печёночная энцефалопатия у больных циррозом печени - зуд, потливость - интерстициальный нефрит - повышение веса Очень редко (<1/10000): - мультиформная эритема, токсико-эпидермальный некроз (ТЭН), синдром Стивена-Джонсона Частота не известна (не может быть установлена по имеющимся данным): - гипонатриемия - спутанность сознания - периферические отёки - гинекомастия Противопоказания - повышенная чувствительность к рабепразолу или вспомогательным веществам препарата - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены) Лекарственные взаимодействия Рабепразол натрия вызывает стойкое и длительное подавление секреции кисло-ты в желудке. Может возникнуть взаимодействие с препаратами, всасывание ко-торых зависит от уровня pH. Одновременное применение рабепразола натрия с кетоконазолом или итраконазолом может привести к значимому снижению их противогрибковых концентраций в плазме. Поэтому отдельным пациентам мо-жет потребоваться наблюдение с возможной необходимостью изменения доз при одновременном назначении Зульбекса® и этих препаратов. В клинических исследованиях антациды применялись одновременно с рабепра-золом. И в специальном исследовании по лекарственному взаимодействию не было выявлено взаимодействий между рабепразолом и жидкими антацидами. Одновременный приём здоровыми добровольцами атазанавира 300 мг/ритонавира 10 мг и омепразола (40 мг один раз в сутки) или атазанавира 400 мг и ланзопразола (60 мг один раз в сутки) сопровождался существенным уменьшением действия атазанавира. Всасывание атазанавира зависит от уровня pH. Хотя специальных исследований не проводилось, но аналогичные результа-ты возможны и для других ингибиторов протонной помпы. Поэтому ингибито-ры протонной помпы, включая рабепразол, не следует применять одновременно с атазановиром. Особые указания Уменьшение выраженности симптомов на фоне терапии рабепразолом не ис-ключает наличия злокачественных новообразований в желудке или пищеводе, поэтому перед началом терапии Зульбексом® необходимо провести обследова-ние с целью исключения онкологических процессов. Пациенты, получающие длительную терапию препаратом, (особенно более од-ного года) должны проходить регулярное обследование. Нельзя исключить риск перекрёстных реакций с другими ингибиторами протон-ной помпы или с замещёнными бензоимидазолами. Пациентов необходимо предупредить о том, что таблетки Зулбекс® необходимо поглатывать целиком; их нельзя разжёвывать или разламывать. Зульбекс® не рекомендуется назначать детям, т.к. опыт применения препарата в этой группе пациентов отсутствует. Имеются сообщения из постмаркетингового применения рабепразола о развитии дискразий крови в (случаи тромбоцитопении и нейтропении). В большинстве случаев, когда не удалось выяснить альтернативные причины этих состояний, они не давали осложнений и проходили после отмены рабепразола. В клинических исследованиях и в ходе постмаркетингового применения отме-чено изменение активности ферментов печени. В большинстве случаев, когда не удалось выяснить альтернативные причины этих состояний, они не давали осложнений и проходили после отмены рабепразола. В исследовании у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени не было отмечено существенных проблем, связанных с безопасностью применения препарата, в сравнении с контрольной группой здоровых пациентов, соответствующих по полу и возрасту. Из-за отсутствия клинических данных о применении рабепразола у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции пече-ни, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении Зульбекса® таким пациентам. Одновременный приём атазанавира и Зульбекса® не рекомендован Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами О влиянии не сообщалось, но учитывая возможные побочные действия – головная боль, головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих концентрации внимания. Передозировка Симптомы: неизвестны. Максимально установленное принятое количество препарата не превышало 60 мг два раза в сутки или 160 мг один раз в сутки. Эффекты были минимально выражены, соответствовали известному профилю нежелательных реакций, которые проходили самостоятельно без какого-либо дополнительного медицинского вмешательства. Лечение: при необходимости - симптоматическое лечение и общие поддержи-вающие мероприятия. Специфического антидота нет. Рабепразол натрия активно связывается с белками, поэтому не может быть удалён путём диализа. Форма выпуска и упаковка По 14 или 15 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки трехслойной (ориентированный полиамид/алюминий/поливинилхлорид) и фольги алюминиевой. По 1 или 2 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте! Срок хранения 2 года Не использовать по истечении срока хранения. Условия отпуска из аптек По рецепту Производитель КРКА, д.д. Ново место, Словения Шмарьешка 6, 8501 Ново место, Словения