Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства
Атрибет
Торговое название
Атрибет
Международное непатентованное название
Аторвастатин
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 20 мг, 40 мг и80 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – аторвастатина кальция тригидрата 10,85мг, 21,70 мг, 43,38 мг, 86,80 мг в пересчете на аторвастатин 10 мг, 20 мг, 40мг, 80 мг
вспомогательные вещества:
Ядро: кальция карбонат, порошок, лактозы моногидрат,целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон, полиоксиэтиленсорбитана эфиры жирных кислот (Полисорбат 60), кремния диоксид коллоидныйбезводный, тальк, магния стеарат,
Оболочка: Опадри белый 03F28342.
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглойформы, с двояковыпуклой поверхностью (для дозировок 10 мг и 20 мг). Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белогоцвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с риской на одной стороне(для дозировок 40 мг и 80 мг). На разломе видно ядро почти белого цвета итонкую пленочную оболочку белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемические препараты. Гипохолестеринемические игипотриглицеридемичсекие препараты. HMG CoA редуктазы ингибиторы. Аторвастатин.
Код АТХ C10AA05
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание.
После приема внутрь аторвастатин быстро всасывается в кровь.Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 1-2часов. Прием пищи несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата(на 25% и 9% соответственно), однако,снижение холестерина сходно с таковым при приеме аторвастатина без пищи.Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, системнаябиодоступность, определяющая ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы– 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом вслизистой желудочно-кишечного тракта и при «первом прохождении» через печень.
Распределение.
Средний объем распределения аторвастатина составляетпримерно 381 л.Связь с белками плазмы крови – 98%.
Метаболизм.
Аторвастатин метаболизируется преимущественно в печени сучастием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 цитохрома Р450 с образованиемфармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированныхпроизводных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированныеметаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Ингибирующийэффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно 70% определяетсяактивностью циркулирующих метаболитов.
Выведение.
Аторвастатин выводится преимущественно с желчью послепеченочного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженнойкишечно-печеночной рециркуляции).
Период полувыведения – 14 часов. Ингибирующая активность в отношенииГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 часов благодаря наличию активныхметаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче. Невыводится в ходе гемодиализа.
Особые группы пациентов
Пожилые: концентрации аторвастатина в плазме крови у людей ввозрасте 65 лет и старше выше (Cmax примернона 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста;различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемическойтерапии у пожилых людей в сравнении с общей популяцией не обнаружено.
Дети: исследования фармакокинетики препарата у детей непроводились.
Пол: концентрация аторвастатина в плазме крови у женщинотличается (Cmax примерно на 20% выше, аAUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различийвлияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.
Почечная недостаточность: заболевание почек не влияет наконцентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показателилипидного обмена, в связи с этим изменением дозы у больных с нарушением функциипочек не требуется.
Гемодиализ: маловероятно, что гемодиализ приведет ксущественному увеличению клиренса аторвастатина, так как препарат взначительной степени связан с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность: концентрация аторвастатиназначительно повышается (Cmax примерно на16 раз, AUC примерно в 11 раз) у больныхс алкогольным циррозом печени (Чайлд-Пью В).
Фармакодинамика
Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы– фермента, определяющего предельную скорость биосинтеза холестерина,ответственного за превращение 3-гидрокси-2-метил-глютарил-коэнзима А вмевалонат, предшественник стеролов, включая холестерин. В печени триглицериды ихолестерин включается в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП),поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Из ЛПОНПобразуются липопротеины низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируютсяпреимущественно посредством взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.
Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов вплазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина впечени, а также за счет увеличения количества «печеночных» рецепторов ЛПНП наповерхности клеток, увеличивающего ЛПНП.
Препарат снижает продукцию ЛПНП и количество частицЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное истойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятнымиизменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП.
Дозозависимо снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготнойнаследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими липидемическими средствами.
Исследования соотношения доза/эффект показали, чтоаторвастатин снижает уровень общего холестерина (на 30-46%), холестерина ЛПНП(на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%),одновременно вызывая, в той или иной степени, возрастание уровней холестеринав ЛПВП и аполипопротеина А. Этирезультаты оказались аналогичными у пациентов с гетерозиготной семейнойгиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешаннойгиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
В связи со снижением уровня общего холестерина, холестеринаЛПНП и аполипопротеина уменьшается риск сердечно-сосудистых заболеваний и,соответственно, уменьшается риск смерти. Исследования влияния аторвастатина насердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пока еще не завершены.
При использованиипрепарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности илидостижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией неотмечалось.
Показания к применению
- пациентам с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготнойсемейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной)гиперлипидемией (типы IIa и IIb Фредриксону) в сочетании с диетой для сниженияповышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В итриглицеридов и повышения уровня холестерина ЛПВП;
- больным с повышенными сывороточными уровнями триглицеридов(тип IV по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III поФредриксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта;
- больным с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией дляснижения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП, когда диетотерапия идругие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточноэффективными.
Способ применения и дозы
Перед началом лечения аторвастатином следует попытатьсядобиться контроля гиперхолестеринемии спомощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у больных ожирением,а также лечения основного заболевания. При назначении препарата больномунеобходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которую ондолжен соблюдать во время лечения. Начальная доза составляет 10 мг один раз всутки. Дозы должны быть регулированы индивидуально в зависимости от уровняЛПНП, цели терапии и реакции пациента налечение. Препарат можно принимать в любое время дня один раз в сутки независимо от приема пищи. Вначале и/или во время повышения дозы Атрибета необходимо каждый 2-4 неделиконтролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образомкорригировать дозу. Осуществлять коррекцию дозы следует с интервалами не менее4 недель. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная)гиперлипидемия. У большинства пациентов необходимый контроль уровней липидовобеспечивается приемом 10 мг Атрибета один раз в день. Существенныйтерапевтический эффект наблюдается обычно уже через 4 недели. При длительномлечении этот эффект сохраняется.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Лечениепациентов следует начинать с назначения 10 мг Атрибета в день. Осуществляяиндивидуальную коррекцию дозы каждые 4 недели, следует довести ее до 40мг/день. После этого можно увеличиватьдозу до максимального уровня, равного 80 мг/день, или применять комбинированноеназначение 40 мг Атрибета и секвестранта желчных кислот.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Назначают в дозе80 мг 1 раз в сутки.
У пациентов с почечной недостаточностью. Заболевания почекне влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижениялипидов при его применении; в связи с этим, какой-либо коррекции дозы упациентов с заболеваниями почек не требуется.
У пациентов с печеночной недостаточностью. См.«
Противопоказания
».
Педиатрическое применение. Опыт применения препарата у детейограничен и недостаточен.
Применение у пожилых людей. Различий в безопасности,эффективности или же достижении целей гиполипидемической терапии у пожилыхлюдей в сравнении с общей популяцией не обнаружено.
Пропущенная доза. Нельзя принимать двойную дозу с цельювозместить пропущенную дозу лекарственного средства. В таком случае нужнопродолжить то же самое дозирование лекарства и следующую дозу применить вназначенное время.
Побочные действия
Очень часто (≥ 1%)
- бессонница
- головная боль, астенический синдром, миалгия
- назофарингит
- боль в глотке, гортани, носовое кровотечение
- аномальные показатели функции печени
- кошмарные сны
- расплывчатое зрение
- повышение температуры тела
- появление лейкоцитов в моче
- тошнота, отрыжка
- диарея, запор, абдоминальная боль
- диспепсия, метеоризм
Часто (1%)
- недомогание, головокружение, амнезия, парестезия, изменениевкуса, периферическая невропатия, гипестезия, извращение вкуса, утомление, шум в ушах
- рвота, анорексия
- гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха
- боль в спине, шее, боль в груди, судороги мышц
- миозит, миопатия, артралгия, рабдомилиоз, разрыв сухожилия
- крапивница, кожный зуд, сыпь, анафилаксия, буллезная сыпь,полиморфная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), синдромЛайелла, ангионевротический отек, алопеция
- тромбоцитопения
- гипо- или гипергликемия, повышение активности сывороточнойКФК, периферические отеки, увеличение массы тела
- импотенция
- вторичная почечная недостаточность
Противопоказания
- повышенная чувствительность к компонентам препарата
- активные заболевания печени или повышение активностипеченочных ферментов неясного генеза (более чем в 3 раза выше ВГН)
- беременность и период лактации; женщины репродуктивноговозраста, не пользующиеся адекватными мерами контрцепции
- детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность ибезопасность не установлены)
- пациенты с наследственной непереносимостью лактозы.дефицитом фермента LAPP-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы
С осторожностью
- пациентам, злоупотребляющим алкоголем
- при заболеваниях печени в анамнезе
- тяжелых нарушениях электролитного баланса
- эндокринных и метаболических нарушениях
- артериальной гипотензии
- тяжелой острой инфекции (сепсис)
- неконтролируемой эпилепсии
- обширных хирургических вмешательствах
- травмах, заболеваниях скелетных мышц
Лекарственные взаимодействия
Риск миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазыувеличивается при их использовании в сочетании с циклоспорином, фибратами,макролидными антибиотиками (включая эритромицин), азольными противогрибковымисредствами или никотиновой кислотой. В некоторых редких случаях данныесочетания вызывают рабдомиолиз, сопровождающийся почечной недостаточностью всвязи с миоглобинурией.
Ингибиторы изофермента цитохрома P450 CYP 3A4.
Метаболизм аторвастатина осуществляется при участии изофермента цитохрома P450 CYP3A4. При использовании аторвастатина в сочетании с ингибиторами изоферментацитохрома P450 CYP 3A4 (например, циклоспорином, макролидными антибиотиками,например, эритромицином и кларитромицином, нефазодоном, азольнымипротивогрибковыми препаратами, например, итраконазолом, и ингибиторамиВИЧ-протеазы) могут возникать лекарственные взаимодействия. При комбинированномиспользовании препаратов могут отмечаться повышенные концентрации аторвастатинав плазме.
Одновременное применение с лекарственными средствами,снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в том числециметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск сниженияэндогенных стероидных гормонов.
Ингибиторы Р-гликопротеина.
Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами дляР-гликопротеина. Ингибиторы Р-гликопротеина (например, циклоспорин) могутувеличивать биодоступность аторвастатина.
Эритромицин, кларитромицин.
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина(500 мг 4 раза/сут.) или кларитромицина (500 мг 2 раза/сут.), которыеингибируют цитохром P450 3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатинав плазме крови.
При одновременном применении аторвастатина (10 мг раз/сут.)и азитромицина (500 мг 1 раз/сут.) концентрация аторвастатина в плазме крови неменялась.
Итраконазол.
При комбинированном применении аторвастатина в дозе 40 мг иитраконазола в дозе 200 мг один раз в день было выявлено увеличение AUC до уровня, превысившего норму в три раза.
Ингибиторы протеазы.
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторамипротеаз, известными как ингибиторы цитохрома P450 3A4, сопровождалосьувеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Грейпфрутовый сок.
Грейпфрутовый сок содержит не менее одного ингредиента,являющегося ингибитором CYP3A4, и может вызывать увеличение концентрации вплазме тех препаратов, которые метаболизируются CYP3A4. Суточное потребление240 мл грейпфрутового сока увеличивало AUC аторвастатина на 37% и уменьшало AUC активного ортогидрокси-метаболита на 20,4%.Потребление большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5дней) увеличивало AUC аторвастатина в2,5 раза, а AUC активных ингибиторовГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина + его метаболитов) – в 1,3 раза. В связи сэтим, потребление в большом количестве грейпфрутового сока в период леченияаторвастатином не рекомендуется.
Индукторы цитохрома Р450.
Воздействие лекарственных средств, индуцирующих изоферментцитохрома P450 CYP 3A4 (например, рифампицина и феназона), на аторвастатиннеизвестно. Взаимодействия с аторвастатином и другими субстратами этогоизофермента неизвестны; однако, возможность этих взаимодействий следуетучитывать при использовании препаратов с низким терапевтическим индексом – вчастности, антиаритмических средств III класса, например, амиодарона.
Гемфиброзил/Фибраты.
Риск миопатии, вызываемой аторвастатином, может возрастатьпри сопутствующем применении фибратов. Исследования in vitro свидетельствую отом, что гемфиброзил может также взаимодействовать с аторвстатином посредствомингибирования его глюкуронирования, что может вызывать повышение концентрацииаторвастатина в плазме.
Дигоксин.
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мгравновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако, приприменении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут.концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Больных, получающихдигоксин в сочетании с аторвастатином, следует наблюдать.
Пероральные контрацептивы.
Прием авторвастатина в сочетании с пероральнымконтрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, вызывало повышениеконцентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме, наблюдалосьзначительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и20% соответственно. Эти повышения концентраций следует учитывать при выборе дозпероральных контрацептивов.
Колестипол.
При введении колестипола в сочетании с аторвастатином былоотмечено снижение концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 25%.Однако, при комбинированном применении аторвастатина и колестипола воздействиена липиды было более выраженным, чем при использовании каждого из этихпрепаратов в отдельности.
Антациды.
При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии,содержащий магния и алюминия гидроксид, концентрация аторвастатина в плазмеснижалась примерно на 35%; однако, степень снижения уровня ЛПНП при этом неменялась.
Варфарин.
При приеме аторвастатина в сочетании с варфарином отмечалосьнебольшое уменьшение протромбинового времени в первые дни приема аторвастатина;однако, в ближайшие 15 дней показатель протромбинового времени возвращался кнорме. Тем не менее, в случае совместного применения аторвастатина и варфарина,пациентов следует тщательно наблюдать.
Феназон.
При одновременном применении аторвастатин не влияет нафармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими средствами,метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома не ожидается.
Циметидин.
Исследование комбинированного введения циметидина иаторвастатина не выявило значимого взаимодействия между данными препаратами.
Амплодипин.
При сочетанном введении 80 мг аторвастатина и 10 мгамлодипина изменений фармакокинетических параметров аторвастатина в равновесном состоянии выявлено не было.
Прочие.
Не отмечено клинически значимого нежелательноговзаимодействия аторвастатина и антигипертензивных средств. Исследования взаимодействия со всемиспецифическими препаратами не проводились.
Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния наконцентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется, главнымобразом, цитохромом P450 3A4; в связи с этим представляется маловероятным, чтоаторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметрыдругих субстратов цитохрома P450 3A4.
Особые указания
Перед началом терапии Атрибетом пациенту необходимоназначить стандартную гипохолестестериновую диету, которую он должен соблюдатьво время всего периода лечения.
Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровнялипидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей,отражающих функцию печени. Функцию печени следует контролировать перед началомтерапии, через 6 недель, 12 недель после начала приема аторвастатина и послекаждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 мес. Повышениеактивности печеночных ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течениетерапии аторвастатином. Пациенты, у которых отмечается повышение уровняферментов, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов внорму. В случае стойкого повышения значений АЛТ или АСТ до уровня, превышающегоболее чем в 3 раза ВГН, рекомендуется снизить дозу Атрибета или прекратитьлечение.
Атрибет следует применять с осторожностью у больных,злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени в анамнезе.Активное заболевание печени или стойкое повышение активности аминотрансферазнеясного генеза служат противопоказаниями к назначению Атрибета.
Лечение аторвастатином, как и другими ингибиторамиГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию. Диагноз миопатии (боль и слабость вмышцах в сочетании с повышением КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН)следует обсуждать у пациентов с распространенными миалгиями или слабостью мышци/или выраженным повышением активности КФК. Пациентов необходимо предупредить отом, что им следует немедленно сообщить врачу о появлении необъяснимых болейили слабости в мышцах, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.Терапию аторвастатином следуетпрекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличииподтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другимипрепаратами этого класса повышался при одновременном применении циклоспорина,фибратов, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковыхсредств. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованныйизоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных средств. Аторвастатинбиотрансформируется под действием CYP3A4.
Назначая аторвастатин в комбинации с фибратами,эритромицином, иммуносупрессивным средствами, азольными противогрибковымисредствами или никотиновой кислотой в гиполипидемических дозах, следуеттщательно оценить риск и ожидаемую пользу лечения и регулярно наблюдать больныхс целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первыхмесяцев лечения и в периоды повышения дозы любого препарата. В подобныхситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотятакой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.
При применении аторвастатина, как и других средств этогокласса, описаны случаи рабдомиолиза с острой печеночной недостаточностью,обусловленной миоглобинурией.
Терапию аторвастатином следует временно прекратить илиполностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличиифактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например,тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезная операция, травма,тяжелые обменные, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемыесудороги).
Перед началом терапии Атрибетом необходимо попытатьсядобиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышенияфизической активности, снижения массы тела у больных с ожирением и лечениядругих состояний.
Геморрагический инсульт
Анализ исследования 4731 пациентов без ишемической болезнисердца (ИБС), у которых был инсульт или транзиторная ишемическая атака впредшествующие 6 месяцев, и которые начали принимать аторвастатин 80 мг, выявилвысокий процент геморрагических инсультов в группе, принимавшей 80 мгаторвастатина в сравнении с плацебо (55 на аторвастатине против 33 на плацебо).У пациентов с геморрагическим инсультом наблюдался повышенный риск развитияповторного инсульта (7 на аторвастатине против 2 на плацебо). Однако упациентов, принимавших аторвастатин 80 мг, наблюдалось меньшее количествоинсультов любых типов (265 против 311) и меньшее число ИБС.
Беременность и периодлактации
Атрибет противопоказан к применению при беременности и впериод грудного вскармливания.
Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком.Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимостиприменения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращениигрудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должныиспользовать адекватные средства контрацепции. Атрибет можно назначать женщинамрепродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у нихочень низкая, и пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.
Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
О неблагоприятном влиянии аторвастатина на способность управлять автомобилем и работу смеханизмами не сообщалось.
Передозировка
Специфического антидота нет. В случае передозировки должнаосуществляться необходимая симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходимконтроль функций печени и уровня КФК в сыворотке крови. Гемодиализнеэффективен.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку изпленки полиамид/алюминий/поливинилхлорид.
По 3 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскомуприменению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
из аптек
По рецепту
Дәрілерді жеткізу
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
