▼Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
Ксарелто
Торговое название
Ксарелто
Международное непатентованное название
Ривароксабан
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг, 20 мг
Состав
Одна таблетка содержит:
активное вещество - ривароксабан микронизированный 15 мг и 20 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,
состав оболочки: железа оксид красный (Е 172), гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (Е 171).
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета (для дозировки 15 мг), коричнево-красного цвета (для дозировки 20 мг) круглой формы, с двояковыпуклыми поверхностями, с гравировкой «15» (для дозировки 15 мг), с гравировкой «20» (для дозировки 20 мг) и треугольником на одной стороне и фирменным байеровским крестом – на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Антикоагулянты. Прямые ингибиторы Ха фактора. Ривароксабан.
Код АТХ B01AF01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.
После приема внутрь всасывание ривароксабана почти полное, абсолютная биодоступность после приема таблеток 2,5 мг и 10 мг высокая и составляет 80-100%, независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на ПКК (площадь под кривой «концентрация – время») или Смакс (максимальная концентрация) ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг.
Вследствие снижения степени всасывания биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки 20 мг. При приеме Ксарелто® 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение средней ПКК на 39% в сравнении с ПКК при приеме натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при приеме внутрь. Ксарелто® 15 и 20 мг следует принимать с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме дозы до 15 мг натощак один раз в сутки. После приема пищи фармакокинетика Ксарелто® 10 мг, 15 мг и 20 мг пропорциональна дозе. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от участка его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении ПКК и Cмакс на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Экспозиция снижается еще сильнее при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника либо в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана в отделы желудочно-кишечного тракта дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и как следствие – снижению экспозиции ривароксабана.
Биодоступность (ПКК и Cмакс) была сопоставимой для измельченной таблетки ривароксабана 20 мг, смешанной с яблочным пюре, и принятой перорально или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд с последующим приемом жидкой пищи, и для принятой перорально цельной таблетки. Учитывая предсказуемый, пропорциональный дозе фармакокинетический профиль ривароксабана, значения биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятнее всего, применимы к более низким дозам ривароксабана.
Распределение
В организме человека связывание ривароксабана с белками плазмы, главным образом, с основным связывающим компонентом – сывороточным альбумином, составляет приблизительно 92-95%. Объем распределения – средний, в равновесном состоянии (Vss) он составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
Около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится в неизмененном виде посредством прямой почечной экскреции, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляется изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и не зависимыми от системы цитохрома Р450 механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и амидные мостики, подвергающиеся гидролизу.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом белков-переносчиков Р-gp (гликопротеина Р) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме; значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме отсутствуют. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения ривароксабана в дозе 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение зависит от скорости всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых лиц и от 11 до 13 часов у пожилых лиц.
Отдельные популяции
Пол
У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.
Пожилой возраст
У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, средняя ПКК приблизительно в 1,5 раза выше, чем у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего (кажущегося) и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.
Различные весовые категории
Слишком малый или слишком большой вес (<50 кг или >120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее чем на 25%). Коррекции дозы не требуется.
Межэтнические различия
Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.
Печеночная недостаточность
У больных с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением ПКК ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых лиц.
Для больных циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя ПКК ривароксабана значительно увеличивалась в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; свободная ПКК повысилась в 2,6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.
Данные у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.
У больных с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Ха фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев; удлинение протромбинового времени было одинаковым и составляло 2,1 раза.
Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана и протромбиновым временем.
Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность
У больных с почечной недостаточностью наблюдалось повышение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, согласно показателям клиренса креатинина.
У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (ПКК), соответственно.
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Ха фактора крови усиливалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при соответствующем удлинении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.
Вследствие значительного связывания с белками плазмы выведения ривароксабана с помощью диализа не ожидается.
Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел «Особые указания»).
Фармакокинетические данные у пациентов
У пациентов, получающих Ксарелто® в дозе 20 мг один раз в сутки для лечения острого тромбоза глубоких вен, средняя геометрическая концентрация (интервал прогнозирования 90%) через 2-4 часа и около 24 часов после приема (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составил 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л, соответственно.
Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь
Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими параметрами (ингибирование Ха фактора, протромбиновое время (ПВ), АЧТВ, HepTest®) исследовалась после приема препарата в широком диапазоне доз (5 - 30 мг 2 раза в сутки). Взаимосвязь концентрации ривароксабана в плазме крови и активности Xa фактора наилучшим образом описана на модели Емакс. Данные по ПВ были в целом описаны лучше на линейной модели отрезков. В зависимости от реагента для определения ПВ уклоны кривых значительно различались. При использовании реагента Neoplastin PT исходное ПВ составляло около 13 секунд, а уклон кривой – около 3-4 секунд на 100 мкг/л. Результаты анализа фармакокинетики и фармакодинамики в клинических исследованиях II и III фазы соответствовали данным у здоровых добровольцев.
Детский возраст
Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены.
Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме.
Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
Исследования у человека показали наличие дозозависимого подавления активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и тесно коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется реагент Neoplastin®. При использовании других реагентов результаты могут отличаться.
Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидизировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов, принимающих Ксарелто® для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 перцентилей протромбинового времени (Неопластин®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки и от 15 до 30 секунд для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки, соответственно. При пороговом уровне 8-16 часов после приема таблетки, для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки 5/95 перцентилей варьируют от 14 до 24 секунд и через 18-30 часов после приема таблетки для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки – от 13 до 20 секунд, соответственно.
У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 перцентили протромбинового времени (Неопластин®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) 20 мг один раз в сутки варьируют от 14 до 40 секунд, таблетки 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 10 до 50 секунд. При минимальной концентрации (16-36 ч после приема таблетки) 5/95 перцентили для дозы 20 мг один раз в сутки варьировали от 12 до 26 секунд, для дозы 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 12 до 26 секунд.
Также Ксарелто® дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто®. В период лечения Ксарелто® в проведении рутинного мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости. Однако при наличии клинических показаний возможно определение уровня ривароксабана в крови с помощью откалиброванных количественных методов оценки ингибирования Ха фактора.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Программа клинических исследований Ксарелто® была разработана с целью продемонстрировать эффективность Ксарелто® при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП). В базовом, двойном-слепом исследовании ROCKET AF (14 264 пациента) пациенты получали Ксарелто® 20 мг один раз в сутки (15 мг один раз в сутки при клиренсе креатинина 30-49 мл/мин) или варфарин с целевым МНО 2.5 (терапевтический диапазон 2.0-3.0). Средняя продолжительность лечения составила 19 месяцев, общая продолжительность лечения – 41 месяц. 34,9% пациентов принимали ацетилсалициловую кислоту и 11,4% - антиаритмические препараты III класса, включая амиодарон. Лечение Ксарелто® приводило к снижению относительного риска инсультов и системной эмболии по сравнению с варфарином на 21%. Так же снизился совокупный показатель, включавший инсульт, системную эмболию вне ЦНС и сосудистую смерть, а также совокупный показатель, включавший инсульт, системную эмболию вне ЦНС, инфаркт миокарда и сосудистую смерть в обеих группах.
Массивные и клинически значимые не массивные кровотечения наблюдались в 14,9% случаев в год, что статистически значимо не отличалось от терапии препаратом сравнения. На фоне лечения Ксарелто® наблюдалось статистически значимое снижение относительного риска смертельных кровотечений на 50%, внутричерепных кровоизлияний на 33%, кровотечений в жизненно-важные органы на 31% по сравнению с варфарином.
В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF было проведено проспективное, несравнительное, пост-регистрационное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XANTUS) с централизованной оценкой результатов, включая тромбоэмболические события и массивные кровотечения. 6785 пациента с неклапанной ФП приняли участие в исследовании профилактики инсульта и системной эмболии вне ЦНС в клинической практике. Средние баллы по шкалам оценки рисков инсульта (CHADS2) и кровотечений (HAS-BLED) составили 2.0 в исследовании XANTUS, а в исследовании ROCKET AF 3.5 и 2.8, соответственно. Частота массивных кровотечений составила 2.1 на 100 пациентов в год. Частота фатальных кровотечений составила 0.2 на 100 пациентов в год, внутричерепных кровотечений 0.4 на 100 пациентов в год. Частота инсульта и системной эмболии составила 0.8 на 100 пациентов в год. Данные результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности по данному показанию.
Профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий: Кардиоверсия
Проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое поисковое исследование с ослепленной оценкой результатов (X-VERT) проведено у 1504 пациентов (не получавших ранее пероральных антикоагулянтов и уже пролеченных ими) с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированной кардиоверсией, для сравнения ривароксабана с антагонистами витамина К (АВК) в подобранной дозе (рандомизация 2:1), для профилактики кардиоваскулярных событий. Применялись стратегии кардиоверсии по результатам трансэзофагеальной ЭхоКГ (ТЭЭ) (1-5 дней начального лечения) или традиционной кардиоверсии (не менее 3 недель начального лечения). Основной показатель эффективности (инсульт, транзиторная ишемическая атака, системная эмболия вне ЦНС, инфаркт миокарда и кардиоваскулярная смерть) отмечен у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1%) пациентов в группе АВК (n=492; ОР 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция всех рандомизированных пациентов). Основной показатель безопасности (массивное кровотечение) отмечен у 6 (0,6%) пациентов в группе ривароксабана (n=988) и у 4 (0,8%) пациентов в группе АВК (n=499) (ОР 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67; популяция оценки безопасности). Данное поисковое исследование продемонстрировало сравнимую эффективность и безопасность ривароксабана и АВК при лечении пациентов в условиях кардиоверсии.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторных ТГВ и ТЭЛА.
Клиническая программа исследований Ксарелто® EINSTEIN была разработана с целью продемонстрировать эффективность Ксарелто® при начальном и продолженном лечении острого ТГВ и ТЭЛА, а также профилактике повторных ТГВ и ТЭЛА.
Лечение в исследованиях программы EINSTEIN продолжалось до 21 месяца. Сумма частоты симптомного рецидива венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии) и массивных кровотечений (совокупная клиническая польза) была статистически значимо ниже в группе лечения ривароксабаном, чем в группе сравнения (низкомолекулярный гепарин + АВК); кроме того, в группе ривароксабана частота массивных кровотечений была в 2 раза ниже, чем в группе терапии сравнения. При продолженном лечении ривароксабан был эффективнее плацебо по основному показателю эффективности, а именно, частота рецидивов ВТЭ на ривароксабане составила 1.3%, на плацебо – 7.1%. Частота массивных кровотечений была сравнимой в группе ривароксабана и плацебо.
В дополнение к исследованиям III фазы EINSTEIN было проведено проспективное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой результатов, включая венозную тромбоэмболию, массивные кровотечения и смерть. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана в сравнении со стандартной антикоагулянтной терапией в клинической практике. На ривароксабане частота массивных кровотечений, рецидивов венозной тромбоэмболии и смертности от всех причин составила 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Были различия исходных характеристик пациентов, включая возраст, наличие онкологических заболеваний и почечной недостаточности. Для корректировки различий исходных характеристик пациентов применялся заранее запланированный стратифицированный анализ по показателю предрасположенности, но, остаточные факторы наложения могут влиять на результаты. Скорректированное отношение рисков массивных кровотечений, рецидивов венозной тромбоэмболии и смертности от всех причин при сравнении ривароксабана и стандартной терапии составило 0,77 (95% ДИ 0,40 - 1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54 - 1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24 - 1,07), соответственно. Данные результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности по данному показанию.
Показания к применению
- профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, ранее перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака
- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а так же профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.
Способ применения и дозы
Для приема внутрь.
Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить её, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего следует сразу принять пищу.
Измельченную таблетку Ксарелто можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксарелто следует подтвердить правильное положение желудочного зонда. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой, а затем ввести энтеральное питание.
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно.
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) рекомендованная доза препарата составляет 15 мг один раз в сутки, ежедневно.
Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения.
Действия при пропуске приема дозы
Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.
Максимальная суточная доза
Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 20 мг в сутки.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА
Рекомендованная доза Ксарелто® для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ксарелто® 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.
Продолжительность лечения должна подбираться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения. Кратковременная терапия (минимум 3 месяца) должна быть обоснована транзиторными (преходящими) факторами риска (недавно проведенная операция, травма, иммобилизация). Более длительная терапия должна быть обоснована наличием постоянных факторов риска или идиопатического ТГВ или ТЭЛА.
Действия при пропуске приема дозы
Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата.
Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто® в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки соответствии с рекомендованным режимом.
Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг 1 раз в сутки (начиная с 22 дня), пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.
Максимальная суточная доза
Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 30 мг в сутки в течение первых 21 дня лечения.
Начиная с 22 дня рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 20 мг.
Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений, включая пациентов с циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
Больным с другими заболеваниями печени изменения дозировки не требуются (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
При назначении Ксарелто® пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих пациентов. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® 15 мг следует применять с осторожностью.
Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Лечение ТГВ и ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА
Пациенты должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.
При назначении Ксарелто® пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), коррекции дозы не требуется.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью.
Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. разделы «Противопоказания», «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤ 3,0 следует начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Лекарственные взаимодействия»).
Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® при лечении ТГВ и ТЭЛА, профилактике повторного ТГВ и ТЭЛА
Прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤ 2,5 следует начать лечение Ксарелто®. При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Лекарственные взаимодействия»).
Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО.
При переходе с Ксарелто® на АВК, следует одновременно принимать АВК и Ксарелто® до тех пор, пока МНО не повысится до ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК; затем доза АВК корригируется по МНО. Во время одновременного приема Ксарелто® и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы Ксарелто®, непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарелто®. Достоверные показатели МНО могут быть получены минимум через 24 часа после прекращения приема Ксарелто®.
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®
Необходимо отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ксарелто® за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального антикоагулянта (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального антикоагулянта (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
Необходимо отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент следующего планового приема Ксарелто®.
Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной эмболии
Лечение Ксарелто® может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение Ксарелто® следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.
Детский возраст
Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Поэтому Ксарелто® не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте младше 18 лет.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы у этих категорий больных.
Пол, масса тела или этническая принадлежность
Не требуется коррекции дозы на основании данных критериев.
Побочные действия
Оценка безопасности Ксарелто® проведена в 11 исследованиях III фазы у 32625 пациентов, подвергшихся воздействию ривароксабана (принявших хотя бы одну дозу):
- 6097 взрослых пациентов, перенесших плановое эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов, принимали Ксарелто® в дозе 10 мг один раз в сутки с максимальной длительностью приема 39 дней для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ);
- 3997 соматических пациентов принимали Ксарелто® в дозе 10 мг один раз в сутки с максимальной длительностью приема 39 дней для профилактики ВТЭ;
- 4556 пациентов принимали Ксарелто® 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель для лечения ТГВ и ТЭЛА с последующим приемом 20 мг один раз в сутки с максимальной длительностью приема 21 месяц для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА;
- 7750 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий принимали Ксарелто® в дозе 20 мг один раз в сутки с максимальной длительностью приема 41 месяц для профилактики инсульта и системной эмболии;
- 10225 пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), принимали Ксарелто® в дозах 2,5 мг или 5 мг два раза в сутки в дополнение к приему ацетилсалициловой кислоты или комбинации ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелем или тиклопидином, с максимальной длительностью приема 31 месяц для профилактики атеротромботических событий.
Наиболее частыми побочными явлениями у пациентов, принимающих Ксарелто®, были кровотечения (см. раздел «Особые указания» и «Описание отдельных побочных реакций» ниже). Самыми частыми (≥4%) кровотечениями были носовое (5,9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4,2%).
В целом, о нежелательных явлениях сообщалось приблизительно для 67% пациентов, принявших как минимум одну дозу ривароксабана. Примерно у 22% пациентов отмечались нежелательные явления, которые считались связанными с лечением по оценке исследователей.
Среди пациентов, принимавших 10 мг Ксарелто после эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов, а также среди госпитализированных соматических пациентов, кровотечения возникали приблизительно в 6,8% и 12,6%, соответственно, а анемия имела место приблизительно в 5,9% и 2,1%, соответственно.
Среди пациентов, принимавших 15 мг Ксарелто два раза в сутки, затем 20 мг один раз в сутки для лечения ТГВ или ТЭЛА, либо 20 мг один раз в сутки для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА, кровотечения возникали приблизительно у 27,8% пациентов, а анемия имела место приблизительно у 2,2% пациентов.
Среди пациентов, у которых проводилась профилактика инсульта и системной эмболии, частота кровотечений всех типов и тяжести составила 28 на 100 пациентов в год, анемии – 2,5 на 100 пациентов в год.
Среди пациентов, у которых проводилась профилактика сердечно-сосудистой смерти и инфаркта миокарда после острого коронарного синдрома (ОКС), частота кровотечений всех типов или тяжести составила 22 на 100 пациентов в год, анемии – 1,4 на 100 пациентов в год.
Перечень побочных реакций
Обобщенные данные о частоте побочных реакций, зарегистрированных при использовании Ксарелто®, приведены ниже по классам систем органов (MedDRA) и частоте.
Побочные реакции определяются по частоте как:
очень частые (≥ 1/10)
частые (от ≥1/100 до < 1/10)
нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100)
редкие (от ≥ 1/10000 до <1/1000)
очень редкие ( <1/10000)
с неизвестной частотой (частота не может быть установлена по имеющимся данным)
Часто (от ≥1/100 до <1/10)
- анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)
- головокружение, головная боль
- кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
- артериальная гипотензия, гематома
- носовое кровотечение, кровохарканье
- десневое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта и абдоминальной области, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*
- зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимозы, кожные и подкожные кровоизлияния
- боли в конечностях*
- кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и меноррагия**), почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)*
- лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая утомляемость и астению)
- повышение уровня трансаминаз
- кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раны*
Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)
- тромбоцитемия (в том числе повышенное число тромбоцитов)*
- тромбоцитопения (наблюдалась так же в ходе постмаркетингового опыта во временнóй взаимосвязи с применением Ксарелто®)
- аллергическая реакция, аллергический дерматит
- внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок
- тахикардия
- сухость во рту
- нарушение функции печени
- крапивница
- гемартроз
- плохое самочувствие, в том числе недомогание
- повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы*, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)*, липазы*, амилазы*, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ*) в крови
- ангионевротический отек и аллергический отек (наблюдались так же в ходе постмаркетингового опыта во временнóй взаимосвязи с применением Ксарелто®).Редко (от ≥1/10000 до <1/1000)
- желтуха
- холестаз, гепатит, включая гепатоцеллюлярное повреждение (наблюдались так же в ходе постмаркетингового опыта во временнóй взаимосвязи с применением Ксарелто®).
- кровоизлияние в мышцы
- локальный отек*
- повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинтрасферазы или без него)
- сосудистая псевдоаневризма (наблюдалась как «нечастые» при профилактике атеротромботических событий у пациентов после острого коронарного синдрома (после чрезкожного вмешательства на коронарных сосудах))
С неизвестной частотой:
- компартмент-синдром вследствие кровотечения
- почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии
* наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов
** наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет
Описание некоторых побочных реакций
Учитывая фармакологический механизм действия Ксарелто®, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тка
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
