ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата
Торговое название - Орунгал®
Международное непатентованное название (МНН) -
итраконазол
Лекарственная форма - капсулы
Состав
Активное вещество: итраконазол - 100 мг;
Вспомогательные вещества: сахароза - 192,0 мг, гипромеллоза - 150,0 мг, макрогол 20000 - 18,0 мг.
Оболочка капсул: желатин - 93,2 мг, краситель титана диоксид (Е171) - 2,8 мг, краситель индигокармин (Е132) - достаточное количество, краситель азорубин (Е122) - достаточное количество.
Описание
Твердые желатиновые капсулы №0, состоящие из прозрачного корпуса розового цвета и непрозрачной крышечки голубого цвета. Содержимое капсул - пеллеты кремового цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковое средство
Код АТХ J02AC02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Орунгал® - синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, содержащее итраконазол, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола - основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обуславливает противогрибковый эффект препарата.
Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:
- дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
-дрожжеподобными грибами (Сandida spp., в том числе C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими.
Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.
Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.
Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14a-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.
Фармакокинетика
Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Cmax) итраконазола и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») при многократном приеме в 4 - 7 раз выше, чем при однократном приеме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме (Cssmax) составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день. Конечный период полувыведения обычно составляет 16 - 28 часов при однократном приеме и 34 - 42 часа при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течении 7 - 14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени.
Абсорбция
Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь.Максимальные концентрации неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 часов после перорального приема. Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приема составляет около 55%. При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды.
Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме препарата Орунгал®, капсулы одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приеме препарата Орунгал®, капсулы, в дозе 200 мг однократно натощак совместно с недиетической колой после предварительного приема антагониста H2-гистаминовых рецепторов ранитидина всасывание итраконазола было сопоставимым с всасыванием препарата Орунгал®, капсулы при приеме только данного препарата.
Экспозиция итраконазола ниже при приеме итраконазола в виде капсул по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той же дозы в виде раствора для приема внутрь.
Распределение
Итраконазол на 99,8% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6%). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0,2% итраконазола. Кажущийся объем распределения > 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах, в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.
Метаболизм
Как было показано в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола.Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.
Экскреция
Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной недели после приема раствора для приема внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1% от дозы препарата, введенной внутривенно. На основании результатов изучения фармакокинетики 14С-меченого препарата после перорального приема выведение неизмененного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.
Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола их этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение от 2 до 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение шести месяцев после окончания 3х-месячного курса лечения.
Особые категории пациентов:
Нарушение функции печени
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мг итраконазола средняя максимальная концентрация итраконазола в плазме (Cmax) была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых пациентов. Средний период полувыведения при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37+17 часов по сравнению с 16+5 часов для здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола (площадь под кривой «концентрация-время» - AUC) была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Нарушение функции почек
Данные о пероральном применении итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х 1,73 м2, системное воздействие итраконазола (AUC) было несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола (Tmax, Cmax и AUC0-8ч).
После однократного внутривенного введения препарата конечный период полувыведения итраконазола у пациентов с незначительным (определяется в исследовании как клиренс креатинина 50-79 мл/мин), средним (клиренс креатинина 20-49 мл/мин) или выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин) сходный с таковым у здоровых людей (диапазон средних значений 42-49 часов по сравнению с 48 часами у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев, соответственно). Общая экспозиция итраконазола, на основании оценки показателя AUC, была снижена у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30% и 40%, соответственно, по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена.
Данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек не доступны. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.
Дети
Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, раствором для приема внутрь и раствором для внутривенного введения. Индивидуальные дозы препарата в форме капсул и раствора для приема внутрь варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/день при приеме один или два раза в день. При приеме препарата в одной и той же суточной дозе два раза в день по сравнению с приемом один раз в день максимальная и минимальная плазменная концентрация была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов при приеме итраконазола один раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса; в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями объема распределения препарата, Cmax и конечного периода полувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объем распределения зависят от массы тела пациентов.
Показания
- поражение кожи и слизистых оболочек:
- вульвовагинальный кандидоз;
- отрубевидный лишай.
- дерматомикозы;
- кандидоз слизистой оболочки полости рта;
- грибковый кератит;
- онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами;
- системные микозы:
- системный аспергиллез и кандидоз,
- криптококкоз (включая криптококковый менингит): у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы Орунгал® должен назначаться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны.
- гистоплазмоз,
- бластомикоз,
- споротрихоз,
- паракокцидиоидомикоз,
- прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы;
Противопоказания
- Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам;
- Одновременный прием препаратов субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), таких как:
- левацетилметадон, метадон;
- дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;
- галофантрин;
- астемизол, мизоластин, терфенадин;
- алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан;
- иринотекан;
- лурасидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам;
- бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;
- ивабрадин, ранолазин;
- эплеренон;
- цизаприд;
- ловастатин, симвастатин, аторвастатин;
- колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек.
- Хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций. См. раздел «Особые указания»).
- Непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
- Детский возраст до 3 лет.
- Беременность и грудное вскармливание.
С осторожностью
- при циррозе печени;
- тяжелых нарушениях функции печени и почек;
- гиперчувствительности к другим азолам;
- у пожилых пациентов;
- у детей (см. также раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Орунгал® не должен применяться при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.
В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол проникает через плаценту у крыс.
Данных об использовании препарата Орунгал® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако, является ли применение препарата Орунгал® причиной возникновения данных нарушений, достоверно не установлено.
Эпидемиологические данные в отношении воздействия препарата Орунгал® в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.
Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
Грудное вскармливание
Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период грудного вскармливания, женщинам, применяющим Орунгал®, следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Для оптимальной абсорбции препарата необходимо принимать Орунгал® в капсулах сразу после еды.
Капсулы следует глотать целиком.
Дәрілерді жеткізу
Дәріханалар
Дәрілер
Мед. орталықтар
Дәрігерлер
Мед. қызметтер
Онлайн кеңес беру 
